CN111372686B - 经由可移动电磁铁组件进行三维混合和粒子输送 - Google Patents
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Abstract
一种流体处理系统，其可包含样品容器和至少一个可移动磁性组件，所述样品容器具有用于容纳流体和多个磁性粒子的样品室，所述可移动磁性组件被配置为可移动地插入所述样品室或从所述样品室中取出。所述可移动磁性组件可包含多个电磁铁，当所述组件至少部分插入所述样品室时，所述电磁铁在所述样品室的至少一部分内产生磁场。所述流体处理系统还可以包含信号发生器和控制器，所述信号发生器向所述磁性组件的所述电磁铁施加电信号(例如，交流电信号)，所述控制器耦合到所述信号发生器，其被配置为控制施加到所述电磁铁的所述电信号的相位，以在所述样品室的所述部分内产生磁场梯度，从而有效地磁性影响所述多个磁性粒子。
Description
相关申请案
本申请要求2017年11月21日提交的美国临时申请第62/589,098号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本教导总体上涉及处理流体，并且更具体地，涉及使用被配置为操纵设置在流体中的磁性粒子的电磁结构处理流体的方法和系统。
背景技术
样品的制备是化学和生物分析研究的关键阶段。为了实现精确和可靠的分析，必须从复杂的原始样品中处理目标化合物，并将其输送至分析设备。例如，蛋白质组学研究通常聚焦于单一蛋白质或一组蛋白质。因此，对生物样品进行处理以从样品中的其它细胞材料中分离出目标蛋白质。通常需要附加的处理，诸如蛋白质分离(如免疫沉淀)、基质清除、消化、脱盐。通常在化学和生物样品中发现非目标物质，诸如盐、缓冲剂、洗涤剂、蛋白质、酶和其它化合物。这些非目标物质会例如通过导致由分析设备检测到的目标信号量的减少而干扰分析。因此，复杂的原始样品通常经受一种或多种分离和/或提取技术，以从非目标物质中分离感兴趣的化合物。
液相色谱(LC)是一种典型的基于溶液的技术，用于分离存在于不同物质的复杂混合物中的感兴趣的分析物。液相色谱通常涉及在固体不溶性基质上运行液体样品。液体样品可以包含在某些条件(例如，pH、盐浓度或溶剂组成条件)下对基质具有亲和力的感兴趣的分析物。在液相色谱过程中，混合物中的化学成分可以通过液体流动相的被携带着通过固定相。液相色谱中的分离是由于分析物与流动相和固定相两者的相互作用的不同而发生的。高效液相色谱(HPLC)是液相色谱的一种形式，其中分析物在高压下被强制通过液体流动相中的固定相。使用高压强制分析物减少了分离组分保留在固定相上的时间，并因此减少了组分在柱内扩散的时间。与常规的液相色谱技术相比，高效液相色谱通常产生可由分析设备用来获得更好的分辨率和灵敏度的处理过的样品。然而，液相色谱是一种复杂的技术，用于处理样品的成本高昂，并且是一种串行过程，使得需要多个平行的柱来同时处理多个样品。此外，液相色谱可以不可逆地吸附和/或共洗脱某些潜在的目标物质。尽管高效液相色谱比液相色谱更快(通常需要大约10至30分钟来处理样品)，但高效液相色谱的复杂性和成本比常规液相色谱大得多，这是由于例如执行该过程需要泵和其它专用设备。
磁性粒子或磁珠是另一种技术，可用于化学和生物测定和诊断的样品制备。美国专利第4,582,622号和美国专利第4,628,037号中描述了说明性的磁性粒子。美国专利第4,554,088号和美国专利第8,361,316号中描述了采用磁性粒子进行样品分离和提取的设备和方法的实例。此些磁性粒子也已用于微流体系统，诸如由马丁A.M.Gijs(MartinA.M.Gijs)撰写并发表在《微流体纳米流体(Microfluid Nanofluid)》(2004；I:22-40)上的标题为《芯片上磁珠处理：分析应用的新机遇(Magnetic bead handling on-chip:newopportunities for analytical applications)》的文章中公开的那些。
磁性粒子技术是一项鲁棒的技术，其提供高性能(例如设备灵敏度和准确度)，并且还提供了测定方案的简单自动化。对于许多应用，磁性粒子的表面涂覆有合适的配体或受体，诸如抗体、凝集素、寡核苷酸或其它生物活性分子，其可以选择性地结合混合物中的目标物质和其它物质。磁性粒子分离和处理技术的一个关键要素是有效混合，以提高目标物质和粒子表面之间的反应速率。悬浮的磁性粒子可通过磁力致动，导致样品溶液的搅拌，从而增强或产生混合过程。由Suzuki等人撰写并发表在《微机电系统杂志(Journal ofMicroelectromechanical Systems)》(2004；I:13:779-790)上的标题为《用于基于磁珠的微细胞分选仪的混沌混合器(A chaotic mixer for magnetic bead-based micro cellsorter)》的文章，和由王等人撰写并发表在《微流体纳米流体》(2008；I:4:375-389)上的标题为《快速磁性粒子驱动的微混合器(A rapid magnetic particle driven micromixer)》的文章中公开了磁性例子混合系统的实例。
先前使用磁性粒子混合流体的技术，诸如美国专利第6,231,760号、美国专利第6,884,357号和美国专利第8,361,316号中公开的技术，已经涉及相对于固定容器移动磁体或者使用机械装置相对于固定磁体移动容器，以诱导容器内磁场梯度的相对位移。使用此些方法的磁场梯度的位移可以通过诱导磁性粒子随着磁体位置的变化连续移动而在容器内引起一些混合。然而，容器内磁场梯度的形成会吸引并限制靠近容器壁的区域中的粒子，这降低了混合效率和有效性。在国际专利申请公开号第WO 1991/09308号中描述的另一种技术涉及使用两个电磁铁，这两个电磁铁围绕具有布置在其中的磁性粒子的腔室彼此面对。以足够的频率依次激励和去激励两个电磁铁(即二进制开/关控制)的操作使磁性粒子悬浮在设置在腔室中的流体中。根据这种方法致动两个电磁铁所产生的粒子运动被限制在腔室内的小区域内，并且产生相对较弱的混合力。此外，一部分磁性粒子可能不受磁场影响。未受影响的粒子聚集在腔室表面附近，并且不会有助于混合或亲和结合。
美国专利第8,585,279号公开了一种微流体芯片设备(Spinomix SA的“磁相位”设备)，其采用射频(RF)驱动的电磁铁结合集成的泵和流体通道来致动封闭样品容器内的磁性粒子。以被配置为改变样品容器内的磁场梯度的顺序致动电磁铁，以实现磁性粒子在样品流体内的移动。然而，由于微流体设备的配置仅允许同时处理有限数量的样品，因此使用磁相位设备的样品混合本质上是串行的。由于特定的配置，磁相位设备经历了相对较大的样品体积损失和磁性粒子损失。此外，磁相位微流体设备的封闭通道和样品容器为从该设备装载和收集样品体积的自动化引入了障碍，并且限制了能够被处理的样品体积。使用磁相位设备处理的样品必须暴露于大的接触表面区域，因为它们需要穿过该设备的各种通道和流体路径。因此，例如，由于非特定结合，经由磁相位设备处理的样品易受高残留和低回收率的影响。
磁性粒子也已用于样品板应用，诸如由安德森(Anderson)等人撰写并发表在《蛋白质组研究杂志(Journal of Proteome Research)》(2004；I:3:235-244)上的标题为《使用抗肽抗体稳定同位素标准和捕获(SISCAPA)的肽和蛋白质的质谱定量(Massspectrometric quantitation of peptides and proteins using Stable IsotopeStandards and Capture by Anti-Peptide Antibodies(SISCAPA))》的文章中描述的SISCAPA技术。示范性的磁性样品板系统包含由美国加利福尼亚州布雷亚(Brea)的贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)提供的Agencourt SPRIPlate 96R-Ring超级磁力板和由美国马萨诸塞州贝弗利(Beverly)的阿尔帕克
提供的马格南FLX(Magnum FLX)。在这些应用中，样品板包含多个固定场磁体，这些磁体布置成使得磁体在样品井之间突出或允许样品井定位在环形磁体内。可以搅拌样品井中的磁性粒子以促进混合，并且然后可以通过永磁体的影响而捕获磁性粒子。其它类型的自动混合设备通常试图通过机械搅拌(即摇动样品板)实现混合。在处理样品之后，磁体可用于将珠子限制在样品井的侧面，以允许移除样品流体。然而，常规磁性样品板应用中使用的固定磁场磁体不能实现鲁棒的混合。例如，磁性粒子通常倾向于聚集和汇聚在样品井的离散区域。此外，板本身必须在分析步骤之间移动，这需要高度自动化。
使用磁性粒子的常规样品混合系统(包含上面提到的那些)有许多缺点。例如，此些系统可以被限制为在单一维度上(主要是在x-y平面上)混合样品。因此，此些样品混合系统仅限于处理相对较浅和体积较小的样品容器。因此，需要提高使用磁性粒子的样品混合和分离的整体速度和效率，包含样品流体的超快速均匀混合和具有较大样品体积的大量样品流体的可接近的并行处理。
发明内容
在一个方面，公开了一种流体处理系统，其包括：样品容器，其包含用于容纳流体和多个磁性粒子的至少一个样品室；至少一个可移动电磁组件(本文也称为MEMA)，其被配置为可移动地插入所述样品室中或从所述样品室中取出，所述可移动电磁组件包括多个电磁铁，电磁铁被布置成当组件至少部分地插入样品室中时，在所述样品室的至少一部分内产生磁场。流体处理系统还可以包含至少一个信号发生器和控制器，信号发生器用于向电磁组件的所述电磁铁施加电信号，控制器耦合到所述信号发生器，用于控制施加到所述电磁铁的电信号的相位，以便在样品室的所述至少一部分内产生磁场梯度，以有效地磁性影响多个磁性粒子。在一些实施例中，信号发生器被配置为产生施加到电磁铁的AC(交流)信号。举例来说，AC信号可以具有在大约小于大约1Hz(例如，0.5Hz)到大约5000Hz范围内的频率。在此些实施例中，AC信号可以是具有例如在大约1伏到大约500伏范围内的振幅的电压信号。
在一些实施例中，可移动电磁组件的电磁铁可以被布置成引起磁性粒子基本上在平面(例如x-y平面)内混合。
在一些实施例中，可移动电磁组件的多个电磁铁可以包含第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁，并且控制器被配置为根据以下关系实现向所述电磁铁施加多个电信号：
Ifirst＝I0 sin(ft)
Ithird＝I0 sin(ft+π)
其中Ifirst、Ifirst、Ifirst和Ifirst分别表示施加到第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁的波形，I0表示信号振幅并且f表示信号频率。
在一些实施例中，可移动电磁组件包括壳体，多个电磁铁结合在壳体中。壳体的形状和尺寸可以适于至少部分地插入样品室中。
在一些实施例中，流体处理系统包含至少一个磁性结构，该磁性结构包括围绕样品室设置的多个电磁铁，所述至少一个磁性结构的所述电磁铁电耦合到所述信号发生器。在此些实施例中，控制器可以被配置为将具有不同相位的电信号施加到磁性结构的电磁铁，以便在所述样品室的至少一部分内产生磁场梯度，以有效地磁性影响磁性粒子。
在一些实施例中，磁性结构的电磁铁与所述可移动电磁组件的电磁铁垂直间隔开，并且所述控制器实现向磁性结构的所述电磁铁和所述可移动电磁组件的电磁铁施加电信号，以便沿着所述垂直方向产生磁场梯度。
在流体处理系统的一些实施例中，围绕至少一个样品井的可移动电磁组件和磁性结构中的每个都包含四个电磁铁，本文称为第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁。在一些此些实施例中，控制器被配置为根据以下关系实现向所述电磁铁施加多个电信号：
Ifirst,MEMA＝I0 sin(ft)
Ithird,MEMA＝I0 sin(ft+π)
Isecond,MS＝I0 sin(ft+π)
Ifourth,MS＝I0 sin(ft)
其中，
Ifirst,MEMA、Isecond,MEMA、Ithird,MEME和Ifourth,MEMA分别表示施加到磁场组件的第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁的波形，以及
Ifirst,MS、Ifirst,MS,Ifirst,MS,Ifirst,MS分别表示施加到围绕样品室的磁性结构的第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁的信号波形，I0表示信号振幅并且f表示信号频率，以及
其中，
Ifirst,MEMA和Ifirst,MS垂直相邻，
Isecond,MEMA和Isecond,MS垂直相邻，
Ithird,MEMA和Ithird,MS垂直相邻，
Ifourth,MEMA和Ifourth,MS垂直相邻。
在一些实施例中，流体处理系统还包含在控制器的控制下操作的DC信号发生器，用于向可移动电磁组件的一个或多个电磁铁施加一个或多个DC信号，以将磁性粒子捕获在其中。
在一些实施例中，控制器包含至少一个存储器模块，该存储器模块被配置为存储至少一个样品处理方案以供控制器执行。
在一些实施例中，流体处理系统可以包含提供多个流体隔离的样品室的样品容器。在一些此些实施例中，每个样品室可以包含磁性结构，该磁性结构包括围绕样品室设置的多个电磁铁，其中，磁性结构中的至少两个共享一个或多个电磁铁。
在一些实施例中，样品容器包含体积在大约一微升至大约一升范围内的一个或多个样品室。
在一个相关方面，公开了一种流体处理系统，其包含：样品容器，其包含用于容纳流体和多个磁性粒子的至少一个样品室；至少一个可移动电磁组件，其包括一个电磁铁并且被配置为可移动地插入所述样品室中或从所述样品室中取出；磁性结构，其包括围绕所述样品室设置的多个电磁铁；至少一个信号发生器，用于向所述可移动电磁组件的所述电磁铁和磁性结构的所述电磁铁施加电信号；以及控制器，其耦合到所述信号发生器，用于控制施加到所述电磁铁的电信号的相位，以便在样品室的至少一部分内产生磁场梯度，以有效地磁性影响多个磁性粒子。在一些此些实施例中，控制器被配置为实现向所述可移动电磁组件的所述电磁铁施加信号，所述信号的相位不同于施加到磁性结构的所述电磁铁的信号的相位。
在一个相关方面，公开了一种用于处理流体的方法，其包含：将流体样品和多个磁性粒子输送到具有磁性结构的流体室，该磁性结构包括围绕所述流体室设置的多个电磁铁；将可移动电磁组件至少部分地插入所述流体室中，所述可移动电磁组件包括至少一个电磁铁；以及向所述磁性结构的所述电磁铁和可移动电磁组件的所述至少一个电磁铁施加射频电信号，以便在所述流体室的至少一部分内产生磁场，以有效地磁性影响磁性粒子，从而导致流体的混合。
在一些实施例中，该方法还可以包含以下步骤：在混合流体之后，终止向电磁铁施加电信号，并向可移动电磁组件的电磁铁中的至少一个施加至少一个DC信号(并且在许多实施例中，为向所有电磁铁施加至少一个DC信号)，用于将磁性粒子中的至少一部分捕获在可移动电磁组件中。被捕获的磁性粒子可以被输送到另一设备和/或容器，例如另一样品瓶。
在一些实施例中，通过关闭施加到电磁组件的至少一个电磁铁的DC信号(例如，DC电压)，可以将捕获的粒子移动到另一样品瓶，从而将粒子释放到接收样品室，例如样品瓶。在一些实施例中，接收样品室(例如样品瓶)可以例如以下面讨论的方式包含围绕此室的一个或多个电磁铁。在一些此些实施例中，将一个或多个AC和/或DC信号施加到围绕腔室的一个或多个电磁铁可以促进粒子从电磁可移动组件转移到样品室中。
附图说明
图1示意性地描绘了根据本教导的一个实施例的流体处理系统，其包含提供多个样品井和多个可移动电磁组件的容器，可移动电磁组件被配置为用于插入样品井，
图2示意性地描绘了实例样品井和被配置为用于插入样品井的实例可移动电磁组件，
图3示意性地展示了可以对应于施加到本文公开的电磁铁的信号的相位延迟的实例，
图4描绘了通过将射频电流信号施加到本文公开的一些实施例中描述的电磁铁而产生的示范性磁场，
图5展示了根据本文公开的一些实施例的样品井102的实例和电磁组件的实例，
图6是根据本文公开的一些实施例的用于混合流体的过程的流程图，
图7是可与本文公开的实施例一起使用的示范性控制器的框图，
图8A至8C示意性地描绘了根据本教导的可移动电磁组件的使用，用于将样品从一个样品瓶移动到另一样品瓶。
具体实施方式
本发明总体上涉及用于混合流体的系统和方法，其中采用磁场梯度来搅拌分散在流体中的磁性粒子，从而混合流体。更具体地，在许多实施例中，使用一个或多个可移动电磁组件和磁性结构的组合来引起流体的三维(3D)混合，一个或多个可移动电磁组件被配置为用于插入到含有流体和分散的磁性粒子的一个或多个样品井中，磁性结构与那些样品井相关联。例如，向可移动电磁组件和/或与样品井相关联的磁性结构施加射频信号可以产生磁场梯度，该磁场梯度导致磁性粒子移动、自旋、振动或以其它方式被搅拌，从而混合流体。在本文中，各种术语是根据它们在本领域中的普通含义进行使用的。如本文所使用的，当电磁铁A相对于电磁铁B的横向间隔小于电磁铁A相对于磁性结构的其它电磁铁的相应横向间隔时，与样品井相关联的磁性结构的电磁铁(电磁铁A)与插入样品井的可移动电磁组件的电磁铁(电磁铁B)垂直相邻。换句话说，虽然在某些情况下两个垂直相邻的电磁铁不表现出横向偏移，但是在其它情况下两个垂直相邻的电磁铁可以表现出横向偏移。本文使用的术语“磁性样品”是指含有磁性粒子或以另外的方式具有磁性的样品。
参考图1，根据一个实施例的流体处理系统100包含样品容器101，该样品容器提供多个样品井102a至102f和与样品井相关联的多个磁性结构104、105、106、107、108、109。在本实施例中，磁性结构104、105、106、107、108、109包含分布在样品井周围的多个电磁铁104，使得每个样品井周围设置四个电磁铁。如下面更详细讨论的那样，将具有不同相位的AC信号施加到这些电磁铁可以在样品井中产生磁场，该磁场可以导致包含在那些井中的磁性样品的混合。更具体地，在本实施例中，电磁铁104、105、106、107、108、109被分布成使得四个电磁铁围绕每个样品井的外围。在其它实施例中，样品井周围的电磁铁的数量可以不同，例如，可以使用三个、六个或八个电磁铁。举例来说，聚焦于样品井102a，四个电磁铁104a-d围绕样品井102a的外围，并且可以经由在样品井内产生磁场来有效地在x-y平面部分(即，通常垂直于样品井的纵轴的体积部分)混合包含在样品井内的磁性样品。尽管在本示范性实施例中，为了说明的目的，仅描绘了六个样品井，但应当理解，本教导可以使用任何期望数量的样品井来实现。
流体处理系统100还包含多个可移动电磁组件200，该电磁组件可以至少部分地放置在样品井中，以引起包含在样品井中的磁性样品的三维(3D)混合，如下面更详细讨论的那样。在本实施例中，电磁组件200耦合到背板201(如图1中所示)，这有助于它们插入样品井102a-102f和从中取出。
参考图2，并且聚焦于可移动电磁组件200a中的一个，此组件可以包含壳体210，在该壳体中结合了四个电磁铁212a-212d。可以以下面讨论的方式激活电磁铁212a-212d，以在电磁铁被插入的样品井中产生磁场，用于在样品井中混合磁性样品。
在一些实施例中，壳体可以通过对由电磁铁212a-212d产生的磁场表现出低吸收性的材料形成。举例来说，在一些实施例中，壳体可以由诸如聚丙烯和聚乙烯的聚合材料形成。
继续参考图2，电磁组件200a的尺寸和形状适于至少部分地插入相应的样品井102a中。如以上所讨论的，在本实施例中，样品井102a被四个电磁铁104a-104d包围。
返回参考图1，如下面更详细讨论的那样，在控制器400的控制下操作的AC信号发生器300可以将具有不同相位的AC信号施加到电磁铁104a-104d和212a-212d，以便引起包含在样品井102a-102f中的磁性样品的混合。
返回参考图2，根据对应于施加到特定电磁铁的信号的相位延迟，将各种电磁铁标记为a-d。例如，施加到电磁铁104a和212a的AC信号可以表现相同的相位，但是相位延迟可以存在于可移动电磁组件200a中的相邻电磁铁和样品井周围的电磁铁104a-104d之间。在一些实施例中，电磁铁212a-212d可以相对于电磁铁104a-104d有角度地偏移，例如大约45度。
图3示意性地展示了可以对应于施加到本文公开的电磁铁的信号的相位延迟的实例。在图3中所示的实施例中，可移动电磁组件200a的相邻电磁铁和样品井周围的电磁铁之间的相位延迟为±90°。举例来说，施加到标记为a-d的电磁铁的射频电流可以根据以下关系：
Ia＝I0 sin(ft) 等式(1)
Ic＝I0 sin(ft+π) 等式(3)
AC信号发生器300(如图1中所示)可以将类似的AC信号施加到与其它样品井相关联的其它可移动电磁组件的电磁铁以及那些井周围的电磁铁。尽管在本实施例中，相邻电磁铁之间的相移为±90°，但应当理解，本教导不限于此，因为根据本教导的各个方面，可以使用其它相移值，诸如30°相位延迟、60°相位延迟、90°相位延迟、120°相位延迟、150°相位延迟、180°相位延迟、210°相位延迟、240°相位延迟、270°相位延迟、300°相位延迟、330°相位延迟等。
在各个方面，根据上述示范性相位延迟等式的电磁铁(例如，电磁铁104a-104d)的致动导致样品井102a中受这些电磁铁产生的磁场梯度影响的磁性粒子(未示出)在与这些电磁铁相关联的x-y平面中以逆时针运动混合(在图3中，此逆时针运动通常用箭头301示出)。进一步，根据上述示范性相位延迟等式的电磁铁212a-212d(图2)的致动导致样品井中的磁性粒子在与这些电磁铁相关联的x-y平面中混合。进一步，如下所述，施加到可移动电磁组件200a的电磁铁212a-212d的AC信号和与样品井102a相关联的电磁铁104a-104d的AC信号之间的相移可以在x-y平面和沿着z方向(即，样品井的纵轴)产生磁场梯度，以提供粒子的三维混合。AC相位差的其它模式也可以应用于电磁铁104a-104d和212a-212d，以引起其它混合模式。使用根据申请人的教导的各个方面进行搅拌的磁性粒子来混合流体引起磁性粒子在每个流体容器内三维均匀地分散。
图4描绘了时间间隔T1-T5下的示范性磁场，该磁场可以通过根据上述关系向电磁铁104a-104d和/或212a-212d施加AC电流信号来产生。不失一般性，假设示范性磁场为由可移动电磁组件200a的致动电磁铁212a-212d产生的磁场。在本示范性实施例中，磁场400a和400b的波形表示正弦波，并且产生磁性粒子401的示范性的示意性运动，该磁性粒子处于由电磁铁212a-212d产生的磁场的磁性影响下。磁场400a/400b相对于彼此具有90°的相移，磁场400a对应于电磁铁212a和212c，并且磁场400b对应于电磁铁212b和212d。在图4的说明性描述中，应理解，将电磁铁212a-212d相对于流体样品布置在不同的位置，使得当将相同的电信号施加到其上时，由每个电磁铁产生的磁场的方向通常不同。同样，对于布置在流体样品相对侧的电磁铁，当向其施加相同幅度和相反相位的AC信号时，由此些电极产生的磁场在相同的方向上。
因此，根据本教导，可以理解，通过控制施加到104a-104d和212a-212d的电磁铁的AC波形，可以实现不同的混合模式。举例来说，另一流体混合模式可以通过向电磁铁104a-104d和212a-212d施加以下不同相位延迟的示范性AC信号来获得，其中下标a、b、c、d分别表示向电磁铁104a/212a、104b/221b、104c/212c和104d/212d施加特定信号：
Ia＝I0 sin(ft) 等式(5)，
Ib＝I0 sin(ft–π/2) 等式(6)，
Ic＝I0 sin(ft–π) 等式(7)，
Id＝I0 sin(ft–3π/2) 等式(8)，
其中I为电流，f为频率，t为时间。
由上述等式(5)-(8)表示的射频信号的应用可以使样品井102a中的磁性流体以大致逆时针的方式混合。
尽管在上述实施例中，施加到电磁铁104a-104d和212a-212d的是正弦射频波形，但是本教导不限于此。实际上，应理解，任何类型的波形都可以供应给能够根据申请人的教导进行操作的电磁铁。作为非限制性实例，围绕每个流体容器的电磁铁的数量、相邻电磁铁之间的相移(例如，30°、60°、90°、120°、150°、180°、210°、240°、270°、300°和330°相移)，以及波形形状可以根据本教导的变化方面而变化。电流波形的非限制性实例可以包含正方形、矩形、三角形、非对称、锯齿形或其任意组合。在一些实施例中，在根据一些实施例配置的流体处理系统的操作期间，可以修改供应给电磁铁的电流类型。例如，电磁铁的至少一部分可以接收具有90°相移的AC波形，而另一部分可以接收具有180°相移的AC波形。在此实施例中，可以在流体处理系统的操作期间修改每个部分的相移(例如，可以切换、同步相移等)。在一些实施例中，电磁铁中的至少一部分可以以并行、顺序、脉冲等方式进行操作。在各个方面，可以根据处理方案来控制供应给电磁铁的电流。在一些实施例中，可以在流体处理系统的操作期间基于各种因素(诸如反馈、操作者输入、混合效率的检测、分析结果等)动态地改变处理方案。
附加地或替代地，作为非限制性实例，DC信号可以经由DC信号发生器(诸如图1中示意性示出的DC信号发生器200)施加到电磁铁104a-104d和212a-212d，以便产生静态磁场，从而将磁性粒子吸引到流体容器的一侧(并从散装流体中出来)，并且在混合步骤之后帮助流体从容器中转移和/或防止磁性粒子的抽吸。
参考图1和3，可移动电磁组件200中的每个的电磁铁和与相应样品井相关联的磁性结构104、105、106、107、108、109的电磁铁的垂直分离可引起样品流体中的磁性粒子沿着垂直方向(即沿着z轴)以及水平平面(即在x-y平面)混合，从而提供磁性粒子的三维混合。再次聚焦于图2中描绘的可移动电磁组件200a和相应的样品井102a，电磁铁212a、212b、212c和212d分别与电磁铁104a、104b、104c和104d垂直相邻。如以上所讨论的那样，根据施加到电磁铁上的AC信号的相位，例如，根据上述等式(1)-(8)，将电磁铁标记为a-d。再次，如以上所讨论的那样，向电磁铁104a-104d施加具有不同相位的AC信号(例如相邻电磁铁之间90度的相位差)可以产生磁场，该磁场可以导致x-y平面中的样品流体中的磁性粒子的混合。同样，向电磁铁212a-212d施加具有不同相位的射频信号(例如相邻电磁铁之间90度的相位差)可以产生磁场，该磁场可引起x-y平面中磁性粒子的混合。此外，施加到电磁铁104a-104d和212a-212d的AC信号的模式可以有效地在垂直方向(即z方向)上产生磁场梯度，从而附加地导致磁性粒子的垂直混合。举例来说，将具有相移±90°的AC信号施加到垂直相邻的电磁铁(例如电磁铁104a和212a)可以产生沿z方向的磁场梯度。在一些实施例中，施加到电磁铁104a-104d和212a-212d的AC信号的模式可以通过由各种电磁铁产生的磁场梯度的组合效应来影响样品流体中的磁性粒子，以在流体样品中旋转、自旋和/或水平左右移动和/或垂直上下移动。
根据本教导的各个方面，搅拌磁性粒子引起磁性粒子在每个流体容器内水平和垂直均匀分散，从而提供最佳的暴露和增强的流体混合。通过改变施加到电磁铁104a-104d和212a-212d的AC信号的相位和/或振幅，可以提供任意数量的混合模式。举例来说，可以选择施加到可移动电磁组件200a的电磁铁104a-104d的AC信号的模式，使得由此产生的磁场可以引起磁性粒子的顺时针混合，而施加到电磁铁212a-212b的AC信号的模式可以引起磁性粒子的逆时针混合，而施加到电磁铁104a-104d和212a-212d的AC信号之间的相移可以例如以以上讨论的方式引起磁性粒子的垂直混合。
参考图1，在混合过程完成之后，可以终止向磁场组件的电磁铁(例如电磁铁212a-212d)和与样品井的磁性结构相关的电磁铁(例如电磁铁104a-104d)施加射频信号，并且可以例如通过DC电压源111向一个或多个电磁组件的一个或多个电磁铁施加一个或多个DC电压(例如在大约1伏至大约100伏的范围内)，以将磁性粒子捕获在电磁组件的表面上。举例来说，向可移动电磁组件200a的电极212a-212d施加DC电压会引起磁性粒子被捕获在壳体210的表面上。然后，可移动电磁组件200a可用于将捕获的粒子输送到另一设备，例如样品处理/清洗小瓶或取样设备，诸如开放端口(OPP)取样设备。
参考图5，在本教导的一些实施例中，可移动电磁组件500可以具有设置在壳体510中的单个电磁铁512，以例如消除交叉污染。在此实施例中，向电磁铁512施加的AC信号的相位不同于施加到相应样品井502a的电磁铁504a-504d的任何信号的相位可以引起三维磁混合。举例来说，施加到与样品井502a相关联的电磁铁504a-504d的信号可以根据上述等式(1)-(4)，而施加到可移动组件500的电磁铁512的信号可以根据以下关系：
IMEMA＝I0sin(ft+0.75π) 等式(9)
其中IMEMA表示电磁铁512中的时变电流，I0表示电流振幅，并且f为信号频率。
类似于先前的实施例，DC磁场可以用于粒子捕获和输送。单个可移动电磁组件具有简单的设计，并且在一些实施例中，其可以形成为比具有更多电磁铁的可移动电磁组件更小的尺寸。
在一些实施例中，施加到可移动电磁组件的电磁铁和/或与样品井相关联的磁性结构的电磁铁的信号可以具有在大约小于1Hz(例如，0.5Hz)到大约5000Hz范围内的频率。
参考图6，在根据本教导的实施例的用于混合流体的方法中，将多个磁性粒子分散在流体中610，并且将包含磁性粒子的流体输送到具有磁性结构的至少一个流体室，该磁性结构包括设置在流体室周围的多个电磁铁620。将具有至少一个电磁铁的可移动电磁组件至少部分地插入流体室中630。将电致动信号(例如如上面所讨论的AC信号)施加到与流体室相关联的磁性结构的电磁铁和/或可移动电磁组件的电磁铁，以便在流体室的至少一部分内产生磁场梯度，以有效地磁性影响磁性粒子，从而导致流体的混合640。可以例如以上述方式调整施加到可移动电磁组件的电磁铁和样品井的电磁铁的电信号的模式，以便在样品井的水平体积部分以及沿着样品井的垂直方向产生各种不同的混合模式。
控制器400可以用硬件、软件和/或固件来实现。例如，参考图7，控制器400可以包含处理器700、至少一个随机存取存储器(RAM)模块702、至少一个永久存储器模块703和允许这些组件彼此通信的一个或多个通信总线704。用于混合磁性粒子的方案可以存储在例如永久存储模块703中，并且可以在运行期间经由处理器700加载到随机存取存储器702中，用于选择性地激活可移动电磁组件的电磁铁和与样品井相关联的磁性结构。
如上所述，在一些实施例中，根据本教导的可移动电磁组件可用于将磁性粒子(例如磁珠)从一个样品室(例如样品瓶)转移到另一样品室。通过进一步说明并参考图8A至8C，在一个实施例中，可以关闭施加到可移动电磁组件被插入其中的样品瓶A的电磁铁的AC信号，并且可以将DC信号施加到可移动电磁组件的电磁铁中的至少一个，以将样品瓶A内的磁性粒子的至少一部分收集到可移动电磁组件的表面上(图8A)。然后，可移动电磁组件可以从样品瓶A中移除，并转移到另一样品瓶B中(图8B)。可以关闭施加到可移动电磁组件的DC信号，以允许收集在可移动电磁组件上的粒子进入样品瓶B。在样品瓶B包含磁性结构，磁性结构包括诸如上面讨论的围绕样品瓶B的那些电磁铁的多个电磁铁的一些实施例中，可以向样品瓶B周围的一个或多个电磁铁施加一个或多个信号(例如上面讨论的AC信号)，以便于磁性粒子从可移动电磁组件释放到瓶B中，例如释放到瓶B中的溶液中。本领域普通技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述实施例进行各种修改。
Claims (20)
1.一种流体处理系统，其包括：
样品容器，其包含用于容纳流体和多个磁性粒子的至少一个样品室，
至少一个可移动电磁组件，其被配置为可移动地插入所述样品室中或从所述样品室中取出，所述可移动电磁组件包括多个电磁铁，所述电磁铁被布置成当所述组件至少部分地插入所述样品室中时，在所述样品室的至少一部分内产生磁场，
至少一个信号发生器，其用于向所述电磁组件的所述电磁铁施加电信号，以及
控制器，其耦合到所述信号发生器，用于控制施加到所述电磁铁的所述电信号的相位，以便在所述样品室的所述至少一部分内产生磁场梯度，从而有效地磁性影响所述多个磁性粒子。
2.根据权利要求1所述的流体处理系统，其中所述信号发生器被配置为产生用于施加到所述电磁铁的AC信号。
3.根据权利要求2所述的流体处理系统，其中所述AC信号的频率在大约0.1Hz至大约5000Hz的范围内。
4.根据权利要求3所述的流体处理系统，其中所述AC信号是振幅在大约1伏至大约100伏范围内的电压信号。
5.根据权利要求1所述的流体处理系统，其中所述电磁铁被布置成使得所述磁性粒子基本上在一个平面内混合。
6.根据权利要求1所述的流体处理系统，其中所述多个电磁铁包括第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁，并且其中所述控制器被配置为根据以下关系实现向所述电磁铁施加多个电信号：
Ifirst＝I0sin(ft)
Ithird＝I0sin(ft+π)
其中Ifirst、Ifirst、Ifirst和Ifirst分别表示施加到所述第一电磁铁、所述第二电磁铁、所述第三电磁铁和所述第四电磁铁的波形，I0表示信号振幅并且f表示信号频率。
7.根据权利要求1所述的流体处理系统，其中所述可移动电磁组件包括壳体，所述多个电磁铁结合在所述壳体中，所述壳体的形状和尺寸适于至少部分地插入所述样品室中。
8.根据权利要求1所述的流体处理系统，其还包括至少一个磁性结构，所述磁性结构包括围绕所述样品室设置的多个电磁铁，所述至少一个磁性结构的所述电磁铁电耦合到所述信号发生器。
9.根据权利要求8所述的流体处理系统，其中所述控制器被配置为使得具有不同相位的电信号被施加到所述磁性结构的所述电磁铁，以便在所述样品室的所述至少一部分内产生磁场梯度，以有效地磁性影响所述磁性粒子。
10.根据权利要求9所述的流体处理系统，其中所述磁性结构的所述电磁铁与所述可移动电磁组件的所述电磁铁垂直地间隔开，并且所述控制器实现向所述磁性结构的所述电磁铁和所述可移动电磁组件的所述电磁铁施加电信号模式，以便沿着所述垂直方向产生磁场梯度。
11.根据权利要求10所述的流体处理系统，其中所述可移动电磁组件的所述多个电磁铁包括第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁，并且所述磁性结构的所述电磁铁包括第一电磁铁、第二电磁铁、第三电磁铁和第四电磁铁，并且其中所述控制器被配置为根据以下关系实现向所述电磁铁施加多个电信号：
Ifirst,MEMA＝I0sin(ft)
Ithird，MEMA＝I0sin(ft+π)
Isecond,MS＝I0sin(ft+π)
Ifourth,MS＝I0sin(ft)
其中，Ifirst,MEMA、Isecond,MEMA、Ithird,MEME和Ifourth,MEMA分别表示施加到所述磁场组件的所述第一电磁铁、所述第二电磁铁、所述第三电磁铁和所述第四电磁铁的波形，Ifirst,MS、Ifirst,MS,Ifirst,MS,Ifirst,MS分别表示施加到所述样品室周围的所述磁性结构的所述第一电磁铁、所述第二电磁铁、所述第三电磁铁和所述第四电磁铁的信号波形，I0表示信号振幅并且f表示信号频率，
其中，
Ifirst,MEMA和Ifirst,MS垂直相邻，
Isecond,MEMA和Isecond,MS垂直相邻，
Ithird,MEMA和Ithird,MS垂直相邻，
Ifourth,MEMA和Ifourth,MS垂直相邻。
12.根据权利要求1所述的流体处理系统，其中所述控制器包括至少一个存储器模块，所述存储器模块被配置为存储至少一个样品处理方案以供所述控制器执行。
13.根据权利要求1所述的流体处理系统，其还包括在控制器的控制下操作的DC信号发生器，用于向一个或多个所述电磁铁施加一个或多个DC信号，以捕获所述磁性粒子。
14.根据权利要求8所述的流体处理系统，其中所述至少一个样品室包括多个流体隔离的样品室。
15.根据权利要求14所述的流体处理系统，其中所述至少一个磁性结构包括与所述多个样品室相关联的多个磁性结构，并且其中所述磁性结构中的至少两个具有至少一个公共电磁铁。
16.根据权利要求1所述的流体处理系统，其中所述至少一个样品室的体积在大约1微升至大约1升的范围内。
17.一种流体处理系统，其包括：
样品容器，其包含用于容纳流体和多个磁性粒子的至少一个样品室，
至少一个可移动的电磁组件，其包括一个电磁铁并且被配置为可移动地插入所述样品室中或从所述样品室中取出，
磁性结构，其包括围绕所述样品室设置的多个电磁铁，
至少一个信号发生器，用于向所述可移动电磁组件的所述电磁铁和所述磁性结构的所述电磁铁施加电信号，以及
控制器，其耦合到所述信号发生器，用于控制施加到所述电磁铁的所述电信号的相位，以便在所述样品室的至少一部分内产生磁场梯度，以有效地磁性影响所述多个磁性粒子。
18.根据权利要求17所述的流体处理系统，其中所述控制器被配置为实现向所述可移动电磁组件的所述电磁铁施加信号，所述信号的相位不同于施加到所述磁性结构的所述电磁铁的信号的相位。
19.一种用于处理流体的方法，其包括
将流体样品和多个磁性粒子输送到具有磁性结构的流体室，所述磁性结构包括围绕所述流体室设置的多个电磁铁，将可移动电磁组件至少部分地插入所述流体室中，所述可移动电磁组件包括至少一个电磁铁，
向所述磁性结构的所述电磁铁和所述可移动电磁组件的所述至少一个电磁铁施加AC电信号，以便在所述流体室的至少一部分内产生磁场，以有效地磁性影响所述磁性粒子，从而导致所述流体的混合。
20.根据权利要求19所述的方法，其还包括：
在混合所述流体之后，终止向所述电磁铁施加所述AC电信号，以及
向所述可移动电磁组件的所述至少一个电磁铁施加至少一个DC信号，用于将所述磁性粒子中的至少一部分捕获在所述可移动电磁组件中。
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