CN111372617A

CN111372617A - 组织粘合密封剂装置

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Publication number: CN111372617A
Application number: CN201880072608.1A
Authority: CN
Inventors: 马丁·弗兰克·佟瑞恩; 贾斯汀·范德文; 德克·埃里克·米勒; 唐·西奥·赫特兹; 哈门·亨德里库斯·德弗里斯; 罗姆克·斯蒂凡·鲁道夫·莱贝斯
Original assignee: Polyganics BV
Current assignee: Polyganics BV
Priority date: 2017-09-29
Filing date: 2018-10-01
Publication date: 2020-07-03
Anticipated expiration: 2038-10-01
Also published as: EP3687588B1; WO2019066657A2; NL2019652B1; WO2019066657A3; US11160900B2; CN111372617B; EP3687588A2; KR20200079248A; JP2020537585A; ES2925237T3; US20200261615A1

Abstract

本发明涉及用于密封组织的可生物降解的组织粘合装置，所述装置包括组织粘合层，所述组织粘合层包含组织反应性聚合物和根据式

Description

组织粘合密封剂装置

本发明涉及用于医学应用的可生物吸收的粘合材料的领域。具体地，本发明涉及组织粘合聚合物掺混物以及包含此类掺混物的装置，所述装置用于密封组织，特别是人体或动物体内的组织，例如在腹侧腔(包括腹腔、胸腔和骨盆腔)中的组织，如肝、肺、胰腺、脾、膀胱、肾和/或肠组织。

组织粘合材料用于多种医学应用中。这些材料例如用于覆盖或密封伤口以防止或减少体液渗漏。组织粘合材料的特定应用是密封人体或动物体内的组织。例如，在创伤或手术之后，打开或受损的组织需要密封以防止其它并发症和/或刺激愈合过程。为此目的，已经提供了非可生物吸收的解决方案，但这些解决方案具有需要在手术后移出装置的缺点。

WO 2011/079336中描述了可生物吸收的装置的实例。在此描述了以商品名Hemopatch^TM出售的止血海绵，其基于与组织粘合聚合物(例如用被N-羟基琥珀酰亚胺官能化的戊二酸酯间隔基官能化的4-臂聚乙二醇)掺混的生物聚合物(例如胶原蛋白、明胶、纤维蛋白或多糖)的掺混物。在此描述并且作为Hemopatch^TM出售的装置的缺点是其在几分钟之后已经与组织分离，因此仅可用于其预期用途；控制出血。

用作组织密封剂的另一种常用的产品以商品名Tachosil^TM(Takeda)出售，其基于人和动物来源的纤维蛋白。基于纤维蛋白的胶难以制造，并且使用人和/或动物血液作为纤维蛋白来源，具有传递疾病和诱发不合希望且致命的免疫反应的潜在风险。此外，基于纤维蛋白的密封剂(例如Tachosil^TM)对减少诸如渗漏、出血和脓肿形成的术后切除表面相关的并发症是无效的。因此，不推荐常规使用纤维蛋白密封剂。纤维蛋白密封剂不能抵抗体液，例如胆汁。产品与组织的分离发生在数分钟内。因此，产物限于其预期用途；控制出血。

另一种常用的组织密封剂装置由Covidien以商品名Veriset^TM出售。这种装置由三层组成：第一层的氧化纤维素(可能促进止血)、第二中间层的三赖氨酸和第三层的4臂PEGNHS聚合物。这种装置的缺点是它不能抵抗胆汁和其它体液，并且在应用后24小时内降解。因此，这种装置不适合用于较长时间地密封组织。

在WO 2012/052527中，公开了一种可生物吸收的贴剂，其包括粘合屏障组分层和合成的粘合聚合物组分层。这种构造的缺点是在合成的粘合聚合物组分层中使用多糖和/或在该层中缺少另一种支持聚合物，因此这通常导致较差的粘合性质。

希望组织粘合材料抵抗胆汁和其它(酸性)体液，使得组织粘合材料可以用于防止或限制手术内和手术后的出血和体液渗漏。例如，在肝胆和胰腺手术之后，出血和其它流体的损失仍然是需要改善的密封剂材料的主要问题。

此外，希望组织粘合材料的特征在于多种性质。组织粘合可生物吸收的材料应该是生物相容的，这意味着它是无毒的，并且引起最小的炎性和/或免疫反应。还优选组织粘合性不具有刺激作用和/或抑制组织的愈合过程。尤其可以通过材料的可生物吸收性质来实现这种生物相容性。可生物吸收性在此意指材料可以通过身体分解，并且从身体中清除，而不需要机械去除。材料的分解通常通过水解和/或酶促裂解成可以被代谢或排泄(例如经由肾或肝)的较小的化合物而发生。然而，通常还优选，由于体液，例如如以上所述的胆汁，材料的分解不会太快地发生。肝组织愈合的时间段通常为7天至14天。

和

不足以抵抗胆汁以阻止胆汁渗漏。因此，希望在7天之后，优选在14天之后发生材料的分解。还优选对诸如空气、肠液、胃液等其它体液的抵抗，使得例如吻合口和食管穿孔渗漏也可以被治疗。

还需要装置对组织具有足够的粘合强度。此外，优选装置在手术期间由外科医生容易地应用。

本发明涉及解决至少一种已知装置的上述优选和缺点的装置。

因此，本发明涉及用于密封组织的可生物降解的组织粘合装置。所述装置包括组织粘合层，所述组织粘合层包含组织反应性聚合物和根据式(A-B-C-B)_n的可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的掺混物，其中A表示多元醇，B表示二异氰酸酯部分，C表示二醇组分并且n表示重复单元数，并且其中B-C-B链段是可生物吸收的。

有利地，载体聚氨基甲酸酯使得可以容易地改变装置的结构(即，例如可以形成泡沫、凝胶或片)。此外，可以通过化学组成的变化来改变载体聚氨基甲酸酯的可生物吸收性。

载体聚氨基甲酸酯存在于掺混物中以为包含聚合物掺混物的装置提供结构支撑。载体聚氨基甲酸酯是如PCT/NL2017/050201中所述的生物医学聚氨基甲酸酯，其作为援引整体并入本文。

本发明人发现，当与基于单聚合物的粘合层(例如如WO2011/079336中所述的Hemopatch^TM的基于单聚合物的涂层)相比时，使用组织反应性聚合物和可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的掺混物还令人惊讶地导致改善的粘合性质，特别是几天的更长时间(例如7天或14天，或甚至更长)。相对于基于单聚合物的涂层，使用本方法的另一个优点在于不是所有这些涂层都可以充分地粘附到支撑层上。通过提供根据本发明的组织反应性聚合物和可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的掺混物，可以解决该问题。肝组织愈合的时间段通常为7天至14天。

和

不足以抵抗胆汁以阻止胆汁渗漏。因此，希望在7天之后，优选在14之天后发生材料的分解。还优选对诸如空气、肠液、胃液等其它体液的抵抗，使得例如吻合口和食管穿孔渗漏也可以被治疗。

令人惊讶地，掺混物的另一个优点是改善使用组织反应性聚合物的效率，因为当与(光滑)涂层(如例如Hemopatch^TM的情况)相比时，泡沫的总表面通常更大(由于内表面)。通过按压根据本发明的装置，至少部分的额外的(内)表面区域可以与组织接触并且反应(通过在潮湿环境中形成矩阵状结构)，而当使用光滑、致密的涂层时，没有这种情况或这种情况少得多。为此，泡沫结构是特别优选的。

希望提供具有改善的溶解性和可生物降解性特性，同时保持有利的机械性质(例如WO99/64491的聚氨基甲酸酯已知的高抗撕裂性)的载体聚氨基甲酸酯(PU)。

发现这可以通过具有通式(A-B-C-B)_n的聚氨基甲酸酯来实现，其中A表示多元醇，B表示二异氰酸酯部分，C表示二醇组分并且n表示重复单元数，并且其中B-C-B是可生物吸收的。

如本文所述的本发明的聚氨基甲酸酯由于其化学结构而固有地可生物降解。然而，在优选实施方案中，由于对聚氨基甲酸酯结构的特定选择，可以提高可生物降解性。

为了清楚和简明，本文所述的聚合物和链段的组成可以由构成聚合物和聚合物链段的构建嵌段或单体或聚合物和聚合物链段所基于的构建嵌段或单体来定义和命名。然而，如果聚合物或聚合物链段可以通过使用不同的构建嵌段或单体来获得，同时得到相同的组成(结构)，则此类聚合物或聚合物链段也包括在本文使用的具体定义或命名中。

不希望受理论束缚，据信，如现有技术中所述的常规聚氨基甲酸酯的差的可生物降解性可以归因于这些常规聚氨基甲酸酯所基于的具有均一长度的硬5嵌段链段的有限的溶解性(例如，BDI-BDO-BDI-BDO-BDI，其中BDI表示1,4-丁烷二异氰酸酯，并且BDO表示1,4-丁二醇)。发现，通过改善氨基甲酸酯(B-C-B)链段的溶解性实现了改善PU的可生物降解性，改善氨基甲酸酯(B-C-B)链段的溶解性进而可以通过降低氨基甲酸酯链段的结晶度来实现。

已发现，其中B-C-B中的至少一个、优选两个二异氰酸酯部分(B)具有不同于二醇组分(C)的长度的氨基甲酸酯链段产生是可生物吸收的氨基甲酸酯链段。

二异氰酸酯部分和二醇组分的长度意指所述部分或组分存在于聚氨基甲酸酯的主链中的部分的长度。二异氰酸酯部分(B)的长度也可以表示为氨基甲酸酯链段所基于的二异氰酸酯化合物的两个异氰酸酯基团之间的长度。类似地，二醇组分(C)的长度也可以表示为氨基甲酸酯链段所基于的二醇化合物的两个羟基基团之间的长度。表示二异氰酸酯部分和二醇组分的长度的实用方式是通过氨基甲酸酯部分之间的氨基甲酸酯链段的主链中存在的每个部分和/或组分的原子数。例如，基于1,6-己烷二异氰酸酯(HDI)和1,4-丁二醇的氨基甲酸酯链段(即，B-C-B为HDI-BDO-HDI)由此包含两个具有6个原子长度的二异氰酸酯部分和具有4个原子长度的二醇组分。

与包含具有相同长度的二异氰酸酯部分和二醇组分的氨基甲酸酯链段的聚氨基甲酸酯相比，其中二异氰酸酯部分(B)具有不同于二醇组分(C)的长度的硬链段具有降低的结晶度；可能是由于氨基甲酸酯链段中的氨基甲酸酯部分因为氢键键合对齐较差。据信，受限的氢键键合导致了降低的结晶度。

WO99/64491中描述了基于氨基甲酸酯的氨基甲酸酯链段的均一性是材料的机械性质的重要因素。然而，发现，通过含有具有多样的长度的氨基甲酸酯链段也可以获得类似的机械性质，并且这种多样性实际上改善了生物医学聚氨基甲酸酯的可生物降解性。

在本发明的具体实施方案中，生物医学聚氨基甲酸酯的B-C-B链段(本文也称为氨基甲酸酯链段)具有多样的嵌段长度。

如本文使用的术语“链段”和“嵌段”是指任何长度的聚合结构。在聚合物技术的领域中，长的聚合结构通常被称为嵌段，而短的聚合结构通常被称为链段。这两种常规含义被理解为包含在如本文使用的术语“链段”以及术语“嵌段”中。

可以理解，如聚合物化学领域中常见，本发明的聚氨基甲酸酯实际上可以具有某种聚合重量分布。当本文提及生物医学聚氨基甲酸酯时，也意指基于不同化合物的聚氨基甲酸酯的混合物。这种混合物可以是不同类型的多元醇(软)链段和/或不同类型的氨基甲酸酯链段的所得物。例如，氨基甲酸酯链段可以是基于不同的二醇(C)和/或二异氰酸酯(B)的混合物。类似地，单个的聚氨基甲酸酯聚合物分子可以包含B-C-B链段的混合物。实际上，包含具有多样的嵌段长度的氨基甲酸酯链段的聚氨基甲酸酯通常通过具有不同二醇的混合物来获得(参见下文)。此外，根据式(A-B-C-B)的聚氨基甲酸酯中的二异氰酸酯B可以相同，或者可以不同。因此，聚氨基甲酸酯内的某个单个的B-C-B链段可以包含两个相同的或两个不同的二异氰酸酯B。类似地，聚氨基甲酸酯也可以包含不同多元醇的混合物，或者包含单一类型的多元醇。

与包含具有均一长度的氨基甲酸酯链段的聚氨基甲酸酯相比，多样的嵌段长度产生其中氨基甲酸酯链段具有降低的结晶度的系统，因为氨基甲酸酯链段中的氨基甲酸酯部分由于氢键键合对齐较差。据信，受限的氢键键合导致了降低的结晶度。

通过仅含有少量(例如，5mol％)的具有不同长度的氨基甲酸酯链段已经可以观察到降低的结晶度，以及因此改善的可生物降解性。优选少于95mol％、更优选少于80mol％、甚至更优选少于70mol％、最优选少于60mol％的B-C-B链段具有相同长度。

表示氨基甲酸酯链段的嵌段长度的特别容易的方式是通过排除每个氨基甲酸酯键(即，-O-C(O)-NH-)中包含的三个原子的链段的主链中包含的直链(理论的)原子数，这可以例如通过聚氨基甲酸酯的制备来确定。优选地，氨基甲酸酯链段在主链中平均包含多于12个、优选多于14个、更优选多于16个的直链原子。

基于本发明的聚氨基甲酸酯的材料(例如，片)的机械性质优选地具有1Mpa至50MPa的模量。通过溶剂浇铸制备的3.5wt％泡沫通常具有2.5kPa至10kPa的压缩。

也可以通过将每(A-B-C-B)单元的能够形成氢键的氨基甲酸酯键数限制在四或更少来提高氨基甲酸酯链段的可生物降解性。如此，优选地，B-C-B基于两个二异氰酸酯单元。再次，不希望受理论束缚，据信限制氢键键合导致了降低的结晶度。由于B表示二异氰酸酯嵌段，因此优选地C不基于二异氰酸酯嵌段。因此，此类聚氨基甲酸酯不包含5嵌段氨基甲酸酯链段，而是包含3嵌段氨基甲酸酯链段。

对于其中B-C-B基于两个二异氰酸酯单元并且具有均一的嵌段长度的实施方案，B-C-B链段的生物降解性通常好于基于多于两个(例如，三个)二异氰酸酯单元的均一嵌段(例如，B-C-B-C-B嵌段)。如此，在这种具体实施方案中，B-C-B链段可以具有均一的嵌段长度，然而这不总是必需的，并且B-C-B链段也可以具有多样的长度和/或其中二异氰酸酯部分(B)具有不同于二醇组分(C)的长度的链段，如本文以上所述。

如本文以上所解释，已发现氨基甲酸酯链段的长度影响聚氨基甲酸酯的机械性质。已发现，在聚氨基甲酸酯包含基于两个二异氰酸酯单元的氨基甲酸酯链段的情况下，如果B-C-B链段在主链中包含多于12个、优选多于14个、更优选多于16个的直链碳原子，则获得良好的机械性质。

在优选实施方案中，本发明的B-C-B链段是非晶的。可以使用各种方法来评估B-C-B链段的可生物吸收性和/或结晶度。

在通过诸如差示扫描量热法(DSC)的热分析法测定本发明的聚氨基甲酸酯的热性质的情况下，氨基甲酸酯链段不具有熔融峰。这与WO99/64491中描述的聚氨基甲酸酯中的(硬、均一且结晶的)氨基甲酸酯链段形成强烈对比。在本发明的优选实施方案中，B-C-B链段因此基本上不具有由DSC测定的熔融峰。

评估B-C-B链段的生物吸收性的替代方法是通过进行体外降解研究，其中根据ISO10993将聚氨基甲酸酯的样品暴露于降解介质(通常是pH为7.4的

缓冲溶液)并且保持在37℃的孵育箱中。以某个间隔，分析样品的剩余质量。在本发明的优选实施方案中，在37℃下暴露于pH为7.4的缓冲液16小时之后，剩余少于10wt.％的聚氨基甲酸酯。

在本发明的优选实施方案中，B至少部分地基于直链或支链C₄至C₁₁烷基二异氰酸酯，优选地选自1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、1,5-戊烷二异氰酸酯(PDI)、1,6-己基二异氰酸酯(HDI)、1,7-庚基二异氰酸酯(HpDI)、1,8-辛基二异氰酸酯(ODI)、1,9-壬基二异氰酸酯(NDI)、1,10-癸基二异氰酸酯(DDI)、亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)、2,6-二异氰酸酯基己酸盐及其酯(L-赖氨酸二异氰酸酯，LDI)、5-异氰酸酯-1-(异氰基甲基)-1,3,3-三甲基环己烷(异佛尔酮二异氰酸酯，IPDI)及其组合。

在本发明的优选实施方案中，C至少部分地基于直链或支链C₄至C₁₁烷基二醇，优选地选自乙二醇、二乙二醇、1,4-丁二醇(BDO)、1,5-戊二醇(PDO)、1,6-己二醇(HDO)、1,7-庚二醇(HpDO)、1,8-辛二醇(ODO)、1,9-壬二醇(NDO)、1,10-癸二醇(DDO)、N-甲基二乙醇胺(N-MDEA)、2,2-双(羟甲基)丙酸、酒石酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚丙交酯及其组合。

在其中氨基甲酸酯链段具有多样的长度的实施方案中，C也可以是二醇(X)和二异氰酸酯(Y)的XYX反应产物的二醇，其中二醇(X)是选自乙二醇、二乙二醇、1,4-丁二醇(BDO)、1,5-戊二醇(PDO)、1,6-己二醇(HDO)、1,7-庚二醇(HpDO)、1,8-辛二醇(ODO)、1,9-壬二醇(NDO)、1,10-癸二醇(DDO)、N-甲基二乙醇胺(N-MDEA)、2,2-双(羟甲基)丙酸、酒石酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚丙交酯及其组合的二醇，并且二异氰酸酯(Y)是选自1,4-丁烷二异氰酸酯(BDI)、1,5-戊烷二异氰酸酯(PDI)、1,6-己基二异氰酸酯(HDI)、1,7-庚基二异氰酸酯(HpDI)、1,8-辛基二异氰酸酯(ODI)、1,9-壬基二异氰酸酯(NDI)、1,10-癸基二异氰酸酯(DDI)、亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)、2,6-二异氰酸酯基己酸盐及其酯(L-赖氨酸二异氰酸酯，LDI)、5-异氰酸酯-1-(异氰基甲基)-1,3,3-三甲基环己烷(异佛尔酮二异氰酸酯，IPDI)及其组合的二异氰酸酯。

还可以通过使C包含少量(例如，0.01mol％至10mol％)三醇来改善聚氨基甲酸酯的机械性质。合适的三醇的实例包括甘油、三乙醇胺等。少量三醇的存在可以导致聚氨基甲酸酯的(部分)交联。

可以用包含羧酸、腈、异腈或者经保护的S、N、P或O(例如用丙酸侧基)的C₁-C₁₀烃来取代二醇C的至少一部分。这些基团能够使聚氨基甲酸酯用例如活化酯、酰氯、酸酐、醛、对硝基苯基碳酸酯、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基砜、马来酰亚胺、邻吡啶基二硫化物或硫醇进一步官能化。合适的取代的二醇的实例是5-羟基-3-(羟甲基)戊酸、2,2-双(羟甲基)丙酸、酒石酸等。

嵌段的主链中的直链原子数意指位于嵌段的主链中的原子的最小数目。例如，当主链包含诸如IPDI的环部分时，计(即)为氨基甲酸酯键之间的原子的最小数。因此，例如在IPDI-ODO-IPDI嵌段的情况中，嵌段的主链中的直链原子数为16(4+8+4)。

多元醇可以包括二醇、三醇、四醇等，或其混合物。例如，多元醇可以包括本文对于(A-B-C-B)_n中的二醇组分C描述的任何二醇。多元醇A可以包括相同或不同的二醇分子，如同二醇组分C。在优选实施方案中，多元醇具有500g/mol至10000g/mol的平均分子量。

优选地，多元醇包括预聚物。合适的预聚物的实例包括诸如聚乙二醇(PEG)的聚(亚烷基氧化物)、诸如聚己内酯(PCL)或聚(乳酸)(PLA)的聚酯，或其混合物。优选地，预聚物包括聚酯。

WO99/64491中公开了根据本发明可以使用的预聚物。根据本发明使用的预聚物将优选地是直链的，尤其是它将包含诸如无规共聚酯的聚酯，并且包含反应性末端基团。这些末端基团可以是羟基或羧基。优选地具有二羟基封端的预聚物，但也可以使用羟基-羧基封端的或二羧基封端的预聚物。末端基团的性质由共聚单体的类型、共聚单体的量、起始物(starter)的类型(如果使用)，以及制备预聚物的反应条件来决定。

适用于包含聚酯的预聚物的单体是可以在开环聚合条件下聚合的环状单体。环状单体的实例为丙交酯(L、D、LD、内消旋)、乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、三亚甲基碳酸酯、四亚甲基碳酸酯、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、对二氧杂环己酮及其组合。在其它优选实施方案中，A为仅来源于丙交酯和ε-己内酯的聚酯，通常具有1000至4000的分子量。

在预聚物是至少部分直链的情况下，它可以至少部分使用双官能的组分(例如，二醇)作为起始物来制备，但在使用三官能或高于三官能的组分的情况下，可以获得星形预聚物。

在本发明的具体实施方案中，多元醇链段包含亲水链段。在WO2004/062704中描述了包含亲水链段的预聚物链段的实例，其整体并入本文。亲水链段的存在提高了基于聚氨基甲酸酯聚合物的装置的吸收能力，并且也可以影响生物降解速率。亲水链段可以例如来源于多肽、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸羟甲酯)或聚醚。亲水链段优选地是聚醚，例如聚(乙二醇)。

在多元醇链段包含亲水链段的情况下，所述多元醇链段优选地以1wt％至80wt％、更优选5wt％至60wt％、甚至更优选20wt％至50wt％、最优选50wt％的含量包含聚乙二醇。

在最优选的实施方案中，多元醇链段是基于约25wt.％丙交酯、约25wt.％ε-己内酯和约50wt.％聚乙二醇的预聚物链段。

本发明的产品显示出在其用于生物医学应用所必需的性质之间的良好的平衡，例如良好的模量、拉伸强度和压缩模量。发现能够通过盐淅沥和冻干将这些材料加工成多孔植入物，通常得到具有150μm至300μm的大孔隙的材料。所述材料也可以在挤出机中原位产生，甚至与原位生成大孔隙相结合。

组织反应性聚合物

聚合物掺混物的组织粘合性质尤其源自包含组织反应性基团的组织反应性聚合物。因此，本文所述的组织反应性聚合物也称为组织粘合聚合物。

‘组织反应性官能团’意指可以与组织反应并且形成共价键的任何化学基团、官能团或部分。细胞(以及由细胞形成的组织)通常含有可以在各种反应中反应的外表面上的蛋白质和糖类。因此本发明是基于组织反应性聚合物与组织反应并且形成共价键的构思。例如，蛋白质的胺可以与活化酯反应以形成酰胺键，硫化物可以与另一个硫化物反应以形成二硫键，或者胺可以与官能团反应以形成氨基甲酸酯键。可以理解，其它键合类型，例如范德华相互作用、氢键键合、离子相互作用等，也可以在本发明的组织反应性聚合物的总键合能力中起作用。每种键合类型的具体出现和强度通常取决于组织的类型、组织反应性聚合物的化学组成以及基于其的装置的结构。

组织反应性官能团在水性环境中是适当稳定的，但同时对于组织具有足够的反应性。尽管组织反应性官能团可能对水解敏感，但适当稳定意指基团在足够长的时间内保持稳定用于使组织粘合聚合物与组织反应。如此，根据本发明优选的组织反应性聚合物包含组织反应性官能团，所述组织反应性官能团为活化酯、酰氯、酸酐、醛、对硝基苯基碳酸酯、环氧化物、异氰酸酯、乙烯基砜、马来酰亚胺、邻吡啶基二硫醚、硫醇或其组合。活化酯、酰氯、酸酐、醛、乙烯基砜、马来酰亚胺和异氰酸酯是通常可以与组织的胺或其它亲核体反应的亲电基团。硫醇或邻吡啶基二硫醚可以与组织形成二硫键。

适合作为组织反应性聚合物的常规组织反应性聚合物的实例包括用活化酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯)官能化的聚合物。通常认为这些聚合物可以与组织的胺基团反应以在组织与聚合物之间形成共价酰胺键，并且这种反应性提供了组织粘合性质。

常规组织粘合聚合物的具体实例是平均分子量Mn为10.000的4-臂琥珀酰亚胺基戊二酸封端的聚(环氧乙烷)(CAS号154467-38-6，也称为4-臂-PEG10k-SG)，由下式表示：

4-臂-PEG10k-SG和类似聚合物的缺点在于与组织形成的酰胺键和酯键的存在导致相对弱的组织粘合，特别是在长期内。通常，希望聚合物与组织之间的粘合强度大，特别是在长期(即几天至几周)内。因此，优选地，组织粘合聚合物在更长期内提供改善的粘合强度。

令人惊讶地发现，可以用多臂聚合物获得改善的组织粘合强度，其中至少两个或更多个臂各自包含可以与组织中存在的胺基团形成氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或脲键的反应性官能团。因此，反应性官能团在本文中也称为组织反应性基团。

能够形成氨基甲酸酯的官能团可以由式X-C(O)-LG表示，其中X是氧原子O并且LG表示离去基团。如此，在与组织(即动物或体组织)形成时，离去基团LG可以离去并且组织粘合聚合物经由O-C(O)-NH(即氨基甲酸酯)键共价结合至组织。类似地，能够形成脲的官能团可以由式X-C(O)-LG表示，其中X是氮原子N并且LG表示离去基团。如此，在与组织(即动物或体组织)形成时，离去基团LG可以离去并且组织粘合聚合物经由N-C(O)-NH(即脲)键共价结合至组织。能够形成硫代氨基甲酸酯的官能团可以由式X-C(O)-LG表示，其中X是硫原子S并且LG表示离去基团。如此，在与组织(即动物或体组织)形成时，离去基团LG可以离去并且组织粘合聚合物经由S-C(O)-NH(即硫代氨基甲酸酯)键共价结合至组织。

因此，在具体实施方案中，多臂组织粘合聚合物是根据式I的聚合物：

其中m是2或更大的整数，优选地为2至12，更优选地为4至10，甚至更优选地为6至8，最优选地m是8；

LG表示离去基团；

X选自S、NH和O；

R¹表示聚合基团；以及

Y表示核心结构；

使得R¹-X-C(O)-LG表示包含反应性官能团X-C(O)-LG的每个臂。

组织粘合聚合物可以基于各种聚合物或聚合基团。本发明不必如最常用的常规多臂聚合物一样受限于聚(乙二醇)。然而，发现如果组织粘合聚合物基于亲水聚合物，则尤其可以获得与组织的良好反应(即良好粘合)。合适的亲水聚合物的实例包括亲水聚醚、聚酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚醚聚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯脲、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(糖)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉或其组合。疏水聚合物部分的存在不必排除，只要这对组织粘合聚合物的粘合性质不是有害的即可。例如，疏水部分可以被组织粘合聚合物的亲水部分所覆盖，使得总体上聚合物保持对组织粘合。

特别优选的聚合基团包括聚醚、聚酯、聚碳酸酯，例如聚(亚烷基二醇)或聚(乳酸)、聚(己内酯)，聚二氧杂环己酮、聚(乙交酯)或聚(三亚甲基碳酸酯)。尽管诸如聚(乳酸)和聚(己内酯)的聚酯显示出有利的亲水性质，但聚合物中酯键的存在，特别是当与醚组合时，导致比聚醚和聚碳酸酯更短的粘合。因此，甚至更优选地，聚合物或聚合基团包含聚(乙二醇)(PEG)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)(例如聚(L-乳酸)(PLLA))、PCL和PLA的共聚物或聚(三亚甲基碳酸酯)(PTMC)，最优选PEG。

反应性官能团包含离去基团LG，所述离去基团LG在与胺反应时离去。只要离去基团对组织粘合聚合物与组织的反应性不是有害的，则离去基团对粘合强度不是主要影响因素，因为它在反应之后离开聚合物和组织。然而，由于离去基团可以影响聚合物对组织的反应速率，因此聚合物对组织的粘性可以被离去基团的选择而影响。反应速率不应太低以致实际上不会发生粘合，但它也不应太高以致反应性基团将太容易与组织以外的其它组分(例如水)反应。在这方面，发现优选地，离去基团LG是包含吸电子基团的醇基，优选地是其中醇选自全氟烷基醇、对硝基苯酚、3,4,5-三氯苯酚、五氟苯酚、1-苯并三唑基醇、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺醇及其衍生物(例如N-羟基马来酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、内-N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和N-羟基磺基琥珀酰亚胺盐)的醇基，更优选地其中醇是N-羟基琥珀酰亚胺醇。

聚合物的多臂性质可以归因于具有多个可以与臂连接的反应性基团的核心(也称为引发剂)。可以基于臂所基于的聚合部分适当地选择核心或引发剂。例如，在其中聚合基团包括聚(乳酸)、乙交酯、己内酯、聚(乙二醇)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)的优选实施方案中，核心可以基于多元醇，例如甘油(GL)、季戊四醇(P)、六甘油(HG)、三季戊四醇(TP)、三羟甲基丙烷(TMP)和二季戊四醇(DP)。如此，在优选实施方案中，式I的Y基于包含m个羟基基团的多元醇，优选地其中Y基于如以下所述的结构II、III或IV的多元醇。

其中每个R²独立地是H或

每个R³独立地是H或

每个R⁴是H或

可以基于期望的羟基基团的量来选择R²、R³和R⁴。例如，六甘油(HG)可以表示为

式III的季戊四醇，其中式III的每个R²是

在具体实施方案中，核心是用于制备多臂PEG的引发剂，然后将其用作与丙交酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯或己内酯的聚合反应中的后续引发剂以形成多臂嵌段共聚物，所述多臂嵌段共聚物包含用这些单体中的一种或多种延伸的多臂PEG链段。另一种可能性是直接从核心引发与丙交酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯或己内酯的所述聚合反应，因此不存在PEG。

应注意，Y可以包含(R¹-X-C(O)-LG)作为唯一取代基，但它也可以包含其它基团(例如非组织反应性基团)，例如R¹-X-H。通常，优选所有臂均包含组织反应性基团，但可以是例如由于制备方法的限制(参见下文)，不是所有臂均被组织反应性基团取代。包含组织反应性基团的臂的程度在本文中表示为取代度。取代度可以通过¹H-NMR结合下式确定

其中：

A是与离去基团的所有质子对应的一个或多个峰的面积；

Q是离去基团中的质子数；

R是组织粘合聚合物的总臂数；

B是与聚合物臂的所有质子对应的一个或多个峰的面积；

Z是聚合基团所基于的单体中的质子数；

M_w是聚合基团所基于的单体的分子量；

M_n是没有反应性官能团的组织粘合聚合物的数均分子量。

当通过¹H-NMR测定的取代度大于60％，优选地大于80％时，获得良好的粘合强度。

还令人惊讶地发现，聚合物的组织粘合性质随着臂数以及聚合物的数均分子量(M_n)而增加。此外，通过改善包含反应性官能团的每个臂的长度，获得更好的粘合。因此，不一定是反应性官能团的总量主要决定粘合强度的情况。在某些实施方案中，粘合强度可以主要与包含反应性官能团的臂的数量以及分子量相关。由于从毒理学的观点来看，需要少量的反应性官能团，因此可以优选基于组织粘合聚合物的总重量，反应性官能团的量小于5％，更优选地小于4％，最优选地小于3％。这些量特别适用于NHS作为反应性官能团。

臂的长度可以用它们的分子量表示。因此，平均而言，每个臂的数均分子量(M_n)优选地为500Da至50kDa，更优选地为1kDa至25kDa，最优选地为2kDa至10kDa。此外，多臂组织粘合聚合物的数均分子总量优选地为5kDa至100kDa，更优选地为10kDa至80kDa，最优选地为20kDa至60kDa。例如，用数均分子量为40.000g/mol(即40kDa)的8臂(PEG)(因此，其每个臂为约5kDa)获得了非常好的结果。数均分子量可以通过已知的分析技术，例如尺寸排阻色谱法(SEC)和/或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法(MALDI-TOF-MS)测定。

本发明的聚合物特别适用于医学装置，例如医用泡沫和医用片。它还可以作为喷雾适当地应用于组织上以形成组织覆盖物或原位密封。

在本发明的优选实施方案中，组织粘合层还包含缓冲剂，优选地与载体聚氨基甲酸酯和组织粘合聚合物掺混。优选能够保持pH大于7的缓冲剂。更优选地，缓冲剂能够保持pH为8至10。令人惊讶地发现，缓冲剂的存在改善了组织粘合装置的组织粘合性质，特别是在长期(即几天和几周)内。不希望受理论束缚，本发明人相信缓冲剂局部提供了有利的(优选升高的)pH值，在该pH值下组织与组织反应性聚合物的反应速率更高。通常，缓冲剂可以基于组织粘合层的体积以至少0.1mg/cm³的量，优选地以0.5mg/cm³至15mg/cm³的量，更优选地2mg/cm³至10mg/cm³的量，甚至更优选3mg/cm³至5mg/cm³的量，例如约4％存在。该范围对于Na₂HPO₄是特别优选的。对于其它缓冲剂，量可以是不同的。

缓冲剂优选地对聚合物掺混物的降解性质是无害的。此外，缓冲剂优选地是生物相容的。因此，缓冲剂优选地选自磷酸盐(例如，Na₂HPO₄)、碳酸盐、硼酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、诸如bicine的Good’s缓冲剂(优选地适用于pH范围大于7、更优选地适用于pH范围大于8的那些Good’s缓冲剂)等。

在具体实施方案中，除了载体聚氨基甲酸酯和组织反应性聚合物之外，可以存在填料聚合物。填料聚合物通常基于不被组织反应性官能团官能化的聚乙二醇。填料聚合物的功能是为载体聚氨基甲酸酯提供刚度。

在特别优选的实施方案中，装置基本上由组织粘合氨基甲酸酯和组织粘合聚合物组成。在本发明的上下文中，基本上由以下组成意指基于装置的总重量，至少90％的装置，优选地大于95％的装置由组织粘合氨基甲酸酯和组织粘合聚合物组成。诸如药物(例如止血剂、抗炎剂等)的其它组分也可以存在于装置中，只要这些组分不会不合需要地干扰装置的粘合性质即可。

装置可以具有泡沫结构、片结构、凝胶状结构或其组合。使用其中组织粘合层具有泡沫结构的装置获得了特别好的结果，因此这是优选的。泡沫组织粘合层的孔隙率优选地为约60％至99.9％，优选地为70％至98％，更优选地为80％至98％。在制备装置期间可以获得适当的孔隙率，例如通过在溶液中提供一定浓度的聚合物并且然后通过冷冻干燥去除溶剂以获得多孔泡沫。较高浓度的聚合物导致较低的孔隙率，反之亦然。

根据本发明的组织粘合层通常具有约40mg/cm³至250mg/cm³的总密度。还可以通过考虑组织粘合层中的各种组分的密度来指定该总密度。优选地，组织粘合层中聚氨基甲酸酯载体的密度为20mg/cm³至110mg/cm³，组织粘合聚合物的密度优选地为10mg/cm³至200mg/cm³，并且存在的缓冲剂的密度优选地为0.1mg/cm³至25mg/cm³。

发明人惊讶地发现，组织粘合层的总密度影响装置在不同组织上的粘附力。例如，在光滑组织，例如胶原蛋白和肝包膜上，具有较高的总密度(例如总密度为约50mg/cm³至约80mg/cm³)的装置提供良好的粘附力，而在较粗糙的组织，例如切除后暴露的肝组织上，这种装置可以提供比具有更高孔隙率(例如总密度为80mg/cm³或更高，例如80mg/cm³至130mg/cm³)的类似装置更差的粘附力。不希望受理论束缚，本发明人相信，较低的总密度导致较不柔韧的装置和较差的形状与组织轮廓的适形。较高的总密度导致更大的柔韧性，并且因此导致形状与这种轮廓更好的适形和更好的粘附力。

组织粘合装置可以具有包括至少两层的多层结构。在优选实施方案中，组织粘合层与另一层，例如片层相邻。特别合适的布置是泡沫组织粘合层与相邻放置的片层结合。片层可以例如包含可生物降解的聚酯或聚氨基甲酸酯。优选地，片层包含如本文以上所述的聚氨基甲酸酯，更优选地，片层包含与组织粘合聚合物相同的载体聚氨基甲酸酯。这改善了片层与(泡沫)组织粘合层之间的相容性，使得在应用之后层不会分离。

组织反应性聚合物的浓度可以在组织粘合层中是恒定的，或者可以在与待应用于组织的装置的平面垂直的方向上逐渐增加。在其中浓度逐渐增加的实施方案中，可以限制组织反应性聚合物的所需量，这可以有益于组织粘合聚氨基甲酸酯的有效使用。

在如图1中例示的装置的优选实施方案中，装置包括泡沫组织粘合层(1)，所述泡沫组织粘合层任选地至少部分地被片层(2)覆盖。发现，片层可以提供对渗漏的额外的抵抗，并且可以提供机械强度以限制由于压力而引起的装置的破裂。优选地，片层的颜色与泡沫层不同，使得在使用时，可以更容易地区分组织粘合(泡沫)层与片层。

根据本发明的组织粘合装置和/或掺混物可以用于手术方法，特别是用于密封腹侧腔(包括腹腔、胸腔和骨盆腔)，例如肝、肺、胰腺、脾、膀胱、肾和/或肠组织的方法。装置的分解通常发生在7天之后，优选地在14天之后，即使在暴露于胆汁及其它体液(例如空气、肠液、胃液等)时也优选如此，使得例如吻合术和食管穿孔渗漏也可以被治疗。

如本文使用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”旨在还包括复数形式，除非上下文另外明确指出。术语“和/或”包括相关列出项中的一个或多个的任意组合和所有组合。应理解，术语“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”指定所述特征的存在，但不排除一个或多个其它特征的存在或增添。

出于清楚和简明描述的目的，本文描述的特征作为相同或单独实施方案的一部分，然而，应理解，本发明的范围可以包括具有所有或一些所述特征的组合的实施方案。

本发明可以通过以下非限制性实施例来说明。

实施例1-载体聚氨基甲酸酯的合成

在氮气气氛下，在140℃的温度下，使用丁二醇作为引发剂以及辛酸亚锡作为催化剂，由DL-丙交酯和ε-己内酯合成多元醇(50g，0.025mol，2000g/mol)，持续14天至17天。随后使多元醇与3.5g(0.05mol，2当量)的丁烷二异氰酸酯(BDI)。在完全转化(在1小时内)之后，使用FT-IR确定异氰酸酯浓度([NCO])。该[NCO]用于确定需要添加以获得3-嵌段聚氨基甲酸酯的扩链剂二醇组分(1,6-己二醇，HDO)的量。使用以下等式：

将1,4-二氧六环作为溶剂添加(比例1:1)，并且将反应混合物加热至90℃。反应混合物随时间变粘稠，并且在反应期间使用FT-IR监测[NCO]。在可用的NCO基团完全转化之后，将反应混合物用1,4-二氧六环稀释。

以与以上所述类似的方法制备一系列聚氨基甲酸酯。使用相同的多元醇，但使用不同的二异氰酸酯部分和/或二醇组分。在表1中提供获得的聚氨基甲酸酯。

表1

聚氨基甲酸酯	B-C-B链段<sup>1</sup>	Mw(g/mol)	Mn(g/mol)
				PU1	BDI-BDO-BDI	66200	49900
PU2	BDI-BDO-BDI-BDO-BDI	56400	35300
				PU3	HDI-HDO-HDI	n.d.	n.d.
PU4	BDI-HDO-BDI	61400	44200
				PU5	BDI-ODO-BDI	57700	37400
PU6	HDI-BDO-HDI	63100	41000
				PU7	HDI-ODO-HDI	48800	31300

¹ 在A-B-C-B聚合物中，其中A是用BDO作为引发剂的DL-丙交酯和ε-己内酯的共聚物。

实施例2-组织粘合聚合物的合成

根据以下方案和以下程序进行合成具有40kDa的分子量的琥珀酰亚胺基碳酸酯封端的8-臂PEG(8-臂-PEG40k-SC)。

在搅拌的同时将碳酸二琥珀酰亚胺基酯(0.03mmol，256.17g/mol，3当量，7.69g)添加至可商购的8-臂-PEG40k-OH(1.25μmol，1当量，50g)的二氯甲烷(100mL)和乙腈(200mL)溶液中。添加吡啶(5mL)。将反应混合物搅拌4小时，并且真空去除溶剂。在加热(45℃)的同时将残余物溶解在450mL的乙酸乙酯中。将450mL量的叔丁基甲基醚(TBME)添加至混合物中，并且然后将所得物在冷冻器中冷却。形成白色固体(43g，产率83％)，其通过结晶纯化。

六个不同批次给出91％至97％的取代度。通过增加反应时间和/或琥珀酰亚胺基碳酸酯的当量可以获得更高的取代度。

用不同的起始聚合物化合物重复该程序以获得表2中提供的相应的多臂组织粘合聚合物。表中的命名法构建如下[臂数]-[聚合基团][数均分子量][(核心)]-[反应性基团]。因此，8-臂-PEG40k(HG)-SC对应于基于六甘油核心的具有40kDa的分子量的琥珀酰亚胺基碳酸酯(SC)封端的8-臂PEG。

表2

实施例3-装置的制备

如下制备根据本发明的包括组织粘合层和片层的双层装置。

如下制备片层。

将在100mL的杜兰实验室瓶中的1mg/mL D&C绿色染料的氯仿(50mL)的染料溶液搅拌0.5小时。

通过添加所需量的氯仿(以12个装置为例；将13.12克的载体聚氨基甲酸酯PU5溶解在162.85ml的氯仿中)，并且将混合物搅拌4小时制备聚氨基甲酸酯溶液。

接着，将6.79mL的染料溶液添加至162.85ml的聚氨基甲酸酯溶液中，并且将部分混合物添加至7×7的模具中。将模具加盖并且放置16小时。接着，从模具上移出盖子，并且将片静置以再干燥6小时，然后将模具放置在真空烘箱中16小时以确保完全去除溶剂。

如下在片层上制备组织粘合层。

从真空烘箱中取出含有(绿色)聚氨基甲酸酯片的模具，并且在-28℃的温度下放置在冷冻器中4小时。

制备载体聚氨基甲酸酯PU5(4.84g在152mL的1,4-二氧六环中)的溶液并且搅拌直到载体聚氨基甲酸酯完全溶解在1,4-二氧六环中(约1h)。当载体聚氨基甲酸酯溶解时，添加190mg的磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)作为缓冲剂。将混合物搅拌1小时。将1.9g量的TAP1作为组织粘合聚合物添加至混合物中。

接着，将约12ml的制备的载体聚氨基甲酸酯溶液倾倒在模具内的片层的顶部。

将所得物冷冻干燥以去除溶剂并且获得双层装置。

如表3中所示，在保持组织粘合聚合物的浓度恒定在31mg/cm³的同时，用不同量的载体聚氨基甲酸酯(mg/cm³)和缓冲剂(mg/cm³)类似地制备包括组织粘合层和片层的几个其它双层装置。

表3

实施例4-装置在胶原蛋白上的拉伸强度(N)和破裂强度(mbar)

如下测定实施例3的装置在胶原蛋白(PCC)上的拉伸强度和破裂强度(mbar)。

将干胶原蛋白肠衣(#190；Nippi Co.,Japan)浸没在1mL乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)的溶液中，并且在80℃下加热20分钟。然后将肠衣用蒸馏水充分洗涤并且浸没在0.1M 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(HEPES)，pH8.0中储存直至使用。在使用之前，肠衣必须用去矿物质水冲洗以去除缓冲盐。

为了测定拉伸强度，用手术刀片切割出20mm×50mm的矩形胶原蛋白片。用手术刀片切割出装置的方形测试制品(尺寸为20mm×20mm)。将20mm×50mm的矩形胶原蛋白片正好在中间切割开并且用去矿物质水润湿。将20mm×20mm的测试制品放置在切口上并且按压10秒，然后施加1kg的压力2分钟。使用具有额外的用于抓握的砂纸的纸夹具以将包括测试制品的胶原蛋白放置在拉伸测试仪的夹具中。用10mm min^-1的恒定十字头速度测定拉伸强度并且记录载荷伸长图。生成图(载荷对伸长)，并且将屈服载荷(零斜率)确定为测试制品的粘合强度。

测量在第0天和第7天进行。对于7天的时间段，将含有测试制品的矩形胶原蛋白片放置在

缓冲溶液中并且放置在设定为37℃的温度的孵育烘箱中。7天之后，根据以上所述方法测定拉伸强度。

对于破裂压力测试，在胶原蛋白中打孔30mm圆。在使用时，使4mm的活组织检查穿孔器在圆的中心。将特氟隆(Teflon)环放置在基质上以使缺陷居中。将20mm圆形测试样品放置在缺陷上(用去矿物质水预润湿)，并且将1kg的重量放置在装置的顶部，持续2分钟。

破裂压力设备具有主要单元，所述主要单元包括连接至流量传感器和压力传感器的压力容器。流量传感器馈入可以放置样品的测试位置。通过调节流量传感器，可以控制/增强测试位置中的压力，从而使得可以评价样品在压力方面的性能。通过前述压力传感器记录该压力。

将具有测试制品的胶原蛋白放置在固定底座上。将O形环(22mm ID)放置在含有测试制品的胶原蛋白的顶部，并且通过闭合4个旋钮来固定。施加1mL/min(60g/h)的水流速。在测定期间，记录最大压力并且以mbar报告。测量在第0天和第7天进行。对于7天的时间段，将含有测试制品的圆形胶原蛋白片放置在

缓冲溶液中并且放置在设定为37℃的温度的孵育烘箱中。7天之后，根据以上所述方法测量破裂压力。

在图2和图3中例示出结果。

附图显示，在诸如胶原蛋白的非软组织上，载体聚合物浓度对长期粘附力在拉伸强度和破裂强度方面没有影响。它还显示较高分子量对长期粘附力的影响。

实施例5-在肝包膜上的粘附力(N)

实施例3的装置在具有光滑表面的肝包膜上的粘附力(N)测定如下并且如图4中例示。

将用于粘附力测试的猪肝放置在培养皿上。肝基质的厚度不同，并且使用毛巾来使基质平整。将装置的测试制品切割成20mm×20mm的片并且使用双面胶带附接至活塞上。肝的表面用盐水预润湿。使用Instron拉伸测试仪以20mm/min的斜率将测试制品按压在肝表面上，直到达到10N的力。2分钟之后，以20mm/min将测试制品从肝表面移出，并且测量所需的力。最大载荷被报告为粘附力(N)。

在图5中例示出结果，显示出泡沫层的密度(聚合物浓度)决定在肝包膜组织上的粘附力。第3号装置观察到最强的粘附力。

实施例6-在肝切除区域上的粘附力(N)

实施例1的装置在具有比肝包膜更粗糙的表面的肝切除区域上的粘附力(N)测定如实施例5中所述并且如图4中例示。

在图6中例示出结果，结果显示泡沫层的密度(聚合物浓度)决定在肝包膜组织上的粘附力。第1号装置观察到最强的粘附力。

实施例7-与常规装置的比较：肝组织粘合

如实施例5中所述测试实施例3的装置和市售装置Tachosil^TM、Hemopatch^TM和Veriset^TM在肝包膜上的粘附力(N)。

在图7中提供结果，并且结果显示根据本发明的装置的显著更好的粘附力。

实施例8-与常规装置的额外比较：体外拉伸强度测试

还将市售装置Hemopatch^TM和Veriset^TM与第1号装置在如实施例4中所述的基于胶原蛋白的基质上的体外拉伸强度测量中进行比较。在表4中示出0天时间段的结果，并且在表5中示出7天时间段的结果。

表4.在胶原蛋白组织上的拉伸强度测定结果

组织密封剂	N	平均拉伸强度(N)	标准偏差
				Hemopatch<sup>TM</sup>	10	0	0
Veriset<sup>TM</sup>	13	0.5	0.6
				第1号装置	10	3.5	0.6

在3种密封剂中，第1号装置具有最高的平均拉伸强度(3.5±0.6N)，然后是Veriset^TM(0.5±0.6N)。令人惊讶地，Hemopatch^TM没有显示出对胶原蛋白的任何粘附力。发现第1号装置的粘附力显著高于(P<0.05)其它密封剂。

表5.在缓冲溶液中7天之后，在胶原蛋白组织上的拉伸强度测定结果

组织密封剂	N	平均拉伸强度(N)	标准偏差
				Hemopatch<sup>TM</sup>	10	0	-
Veriset<sup>TM</sup>	10	0	-
				第1号装置	7	2.1	0.3

在

缓冲溶液中7天之后，在基于胶原蛋白的基质上的体外拉伸强度测量表明，当使用第1号装置时，粘附力最强。在3种密封剂中，第1号装置具有最高的平均拉伸强度(2.1±0.3N)。令人惊讶地，在这种情况下，Veriset^TM也没有显示出对胶原蛋白的粘附力。发现第1号装置的粘附力显著高于(P<0.05)其它密封剂。

实施例8-与常规装置的额外比较：体外破裂压力测试

还将市售装置Hemopatch^TM和Veriset^TM与第1号装置在如实施例4中所述的基于胶原蛋白的基质上的体外破裂压力测量中进行比较。在表6中示出0天时间段的结果，并且在表7中示出7天时间段的结果。

表6.在胶原蛋白组织上的破裂压力测定结果

组织密封剂	N	平均破裂压力(mbar)	标准偏差
				Hemopatch<sup>TM</sup>	10	0	-
Veriset<sup>TM</sup>	13	88.2	77.7
				第1号装置	10	138.6	18.8

在胶原蛋白组织上的体外破裂压力测量表明，当使用第1号装置时，急性破裂压力最高。在3种密封剂中，第1号装置具有最高的破裂压力(138.6±18.8N)，然后是Veriset^TM(88.2±77.7N)。此外，Hemopatch^TM没有显示出对胶原蛋白的任何粘附力。发现第1号装置的粘附力显著高于(P<0.05)其它密封剂。

表7.在缓冲溶液中7天之后，在胶原蛋白组织上的破裂压力测定结果

组织密封剂	N	平均破裂压力(N)	标准偏差
				Hemopatch<sup>TM</sup>	10	0	0
Veriset<sup>TM</sup>	10	0	0
				第1号装置	10	110.7	25.7

实施例10-对胆汁液的抗性

为了研究各种市售装置的材料和根据本发明的装置的材料对胆汁液的抗性，进行了以下实验。在37℃的温度下，将材料在从当地屠宰场新获得的过量猪胆汁液(20mL)中孵育。每48小时更换一次胆汁液。在预定时间段(0小时、24小时、96小时和168小时)之后，从孵育培养基中移出材料，并且使用布氏漏斗在预先称重的滤纸上用去矿物质水(3×5mL)洗涤。将包括滤纸的材料冷冻并且然后冷冻干燥过夜以去除样品中的水分。测定材料的剩余质量。

图8显示了各种组织密封剂在牛胆汁液中的剩余质量与孵育时间的关系。该图清楚地显示出第1号装置(在图8中表示为“聚氨基甲酸酯”)密封剂材料是唯一抵抗胆汁液的材料。在48小时内，Veriset^TM完全溶解在胆汁液中。在24小时内，Hemopatch^TM显示出几乎80％的质量减少，然后是Tachosil，其在168小时(1周)之后，显示出几乎80％的质量减少。

实施例8至实施例10中的体外研究显示，市售产品Hemopatch^TM、Veriset^TM和Tachosil^TM在延长的时间段内不能防止流体渗漏。这些市售产品的主要缺点是它们不能抵抗胆汁液。例如，基于体外实验中这些结果，可以得出结论：Veriset^TM在肝和胶原蛋白组织上提供了急性粘附力，但如长期拉伸和破裂压力测试所示，在应用后24小时内Veriset^TM从组织中释出。因此，这些产品不适于用于在较长的时间段内密封组织，并且因此对减少由术后胆汁渗漏和再出血引起的并发症可能仅具有非常有限的影响或没有影响。

Claims

1.用于密封组织的可生物降解的组织粘合装置，所述装置包括组织粘合层，所述组织粘合层包含组织反应性聚合物和根据式

的可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的掺混物，其中A表示多元醇，B表示二异氰酸酯部分，C表示二醇组分并且n表示重复单元数，并且其中所述B-C-B链段是可生物吸收的。

2.根据前述权利要求所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述B-C-B链段具有多样的嵌段长度。

3.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述B-C-B链段基于两个二异氰酸酯单元，并且优选地包含多于12个，优选地多于14个，更优选地多于16个的碳原子。

4.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述组织反应性聚合物包含多臂组织反应性聚合物，所述多臂组织反应性聚合物包含至少两个或更多个臂，所述臂各自包含与组织中存在的胺基团可形成氨基甲酸酯或脲键的反应性官能团。

5.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述组织反应性聚合物具有式I

LG表示离去基团；

X选自S、NH和O；

R¹表示聚合基团；以及

Y表示核心结构。

6.根据前述权利要求所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述聚合基团选自聚醚、聚酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚氨基甲酸酯脲、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(糖)、聚(乙烯醇)、聚噁唑啉及其组合，优选地是聚醚和聚酯，更优选地是聚(亚烷基二醇)、聚(乳酸)、聚(己内酯)、聚二氧杂环己酮、聚(乙交酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)或其组合，最优选地是聚(乙二醇)。

7.根据权利要求5至6中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述离去基团是包含吸电子基团的醇基，优选地是其中所述醇选自全氟烷基醇、对硝基苯酚、3,4,5-三氯苯酚、五氟苯酚、1-苯并三唑基醇、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺醇及其衍生物的醇基，例如N-羟基马来酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、内-N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和N-羟基磺基琥珀酰亚胺盐，更优选地其中所述醇是N-羟基琥珀酰亚胺醇。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述核心结构Y基于包含m个羟基基团的多元醇，优选地其中Y基于结构II、III或IV的多元醇，

其中每个R²独立地是H或

每个R³独立地是H或

每个R⁴是H或

并且可基于期望的羟基基团的量来选择R²、R³和R⁴。

9.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述组织粘合层包括泡沫结构，优选地具有约20mg/cm³至150mg/cm³的总密度。

10.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述装置还包括密封层，所述密封层包括片结构，优选地其中所述密封层包含如前述权利要求中任一项所限定的可生物降解的载体聚氨基甲酸酯，更优选地其中所述片层的所述可生物降解的载体聚氨基甲酸酯与所述组织粘合层的所述可生物降解的载体聚氨基甲酸酯是相同的。

11.根据前述权利要求所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述片层包含着色剂。

12.根据前述权利要求中任一项所述的可生物降解的组织粘合装置，其中所述组织粘合层还包含缓冲剂，所述缓冲剂优选地选自磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、Good’s缓冲剂及其组合，更优选地其中所述组织粘合层中的所述缓冲剂基于所述组织粘合层的体积以至少0.1mg/cm³的量，优选地以0.1mg/cm³至15mg/cm³的量，更优选地以2mg/cm³至10mg/cm³的量，甚至更优选地以3mg/cm³至5mg/cm³的量，例如约4mg/cm³的量存在。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用于密封组织的可生物降解的组织粘合装置，其中所述组织粘合层中的所述组织反应性聚合物与所述可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的重量比为5:1至1:10，优选地为2.5:1至1:5。

14.根据前述权利要求中任一项所述的用于密封组织的可生物降解的组织粘合装置，其具有至少0.4N，优选地至少0.5N，更优选地至少1N，最优选地大于1.5N的在肝组织上的粘合强度，如通过实施例5中描述的方法测定的。

15.聚合物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的组织反应性聚合物和可生物降解的载体聚氨基甲酸酯的掺混物，所述聚合物组合物用于手术方法，特别是用于密封腹侧腔(包括腹腔、胸腔和骨盆腔)，例如肝、肺、胰腺、脾、膀胱、肾和/或肠组织的方法。