CN111317734A - Wnt信号通路抑制剂和应用 - Google Patents

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黄帅
瓦庆德
唐欲博
王斌
林卓远
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Abstract

本发明公开了Wnt信号通路抑制剂和应用。本发明提供了一种新的Wnt/β‑catenin信号通路抑制剂，所述Wnt/β‑catenin信号通路抑制剂为白鲜碱，其能够抑制β‑catenin的表达和靶向促进snail表达，进而通过抑制Wnt/β‑catenin信号通路抑制前列腺癌细胞发展。

Description

Wnt信号通路抑制剂和应用
技术领域
本发明属于医药领域，更具体地涉及Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的应用。
背景技术
Wnt信号通路是一种蛋白质网络，其典型途径为Wnt/β-catenin途径，此途径能使β-catenin在细胞质中积累并最终转移到细胞核中。没有wnt蛋白的情况下，降解复合物会降解β-catenin，使得β-catenin不会在细胞质积累。一旦wnt与受体卷曲蛋白(Frizzled)和LRP5/6结合，进而蓬乱蛋白(Disheveled)通过磷酸化被激活，降解复合物解散，使得β-catenin在细胞质内积累并定位于细胞核，然后β-catenin与TCF/LEF转录因子互作，激活靶基因转录。
Wnt信号通路在多种疾病中已证明临床重要性，比如乳腺癌，成胶质细胞瘤，II型糖尿病等，对Wnt信号通路抑制剂的开发将有利于定向治疗wnt信号通路异常的疾病。此外，Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。开发Wnt信号通路抑制剂对于研究Wtn信号通路在生理过程的作用机制具有科研价值。
目前市面上已有的作用于Wnt/β-catenin信号通路抑制剂有β-Catenin/TcfInhibitor,FH535、Wnt agonist、Wnt Synergist,QS11、XAV 939、StemoleculeTMWntInhibitor IWP-2、IQ-1等，其中XAV 93通过刺激β-catenin降解和稳定axin活性拮抗wnt信号，抑制μ-catenin依赖性的结肠癌细胞系DLD-1的增殖，也是Tankyrase(TNKS)抑制剂。
为此，提供一种新的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，为靶向治疗wnt信号通路异常的疾病及Wtn信号通路科学研究提供新的策略。
发明内容
本发明在于提供一种新的Wnt信号通路抑制剂。
白鲜碱用于制备Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的用途。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制β-catenin的表达。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能靶向促进snail表达。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂作用于预防或治疗Wnt/β-catenin信号通路异常的疾病。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂作用于抑制前列腺癌细胞发展。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞增殖。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能促进前列腺癌细胞凋亡。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞迁移。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞侵袭。
优选的，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制上皮间质转化。
白鲜碱(CAS:484-29-7，DICTAMNINE，本发明简称Dic)一种具有多种生物活性的生物碱类天然产物，可以从多种植物中分离得到(主要来源于白鲜皮)，也可以人工合成获得。其具有抗菌和皮肤湿疹、皮肤瘙痒等治疗作用。目前并未有任何报道白鲜碱可作为有效的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂。
Wnt/β-catenin信号通路抑制剂在多种疾病中已证明临床重要性，比如乳腺癌，成胶质细胞瘤，II型糖尿病等，对Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的开发将有利于定向治疗wnt信号通路异常的疾病。本研究发现白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能够抑制前列腺癌细胞的上皮间质转化、增殖、迁移、侵袭，并且促进凋亡。
本发明的核心方案在于，白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的用途。本申请发现白鲜碱能够抑制被Wnt/β-catenin信号通路激活剂Li Cl促进Snail和β-catenin的表达，并且促进被Li Cl抑制的E-cadherin的表达。由此可见，白鲜碱是有效的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，能够通过抑制β-catenin启动靶基因Snail的转录，进而促进E-cadherin的表达。
在一些实施方案中，Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制β-catenin的表达。在一些实施方案中，Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制上皮间质转化，过往研究表明EMT在前列腺癌的转移和治疗抵抗中也起到重要的作用，常规激素疗法后残留的前列腺癌细胞呈显著EMT表型。因此，Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能有效抑制EMT，对于前列腺癌治疗有重要意义。在一些实施方案中，Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能靶向促进snail表达。过往研究表明Snail可以直接结合在E-cadherin基因上游的启动子区域，通过降低E-cadherin表达促进EMT的发生。
在一些实施方案中，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂作用于预防或治疗Wnt/β-catenin信号通路异常的疾病。在一些实施方案中，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂作用于抑制前列腺癌细胞发展。在一些实施方案中，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞增殖。在一些实施方案中，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能促进前列腺癌细胞凋亡。在一些实施方案中，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞迁移。在一些实施方案中，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞侵袭。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种新的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂为白鲜碱，其能够抑制β-catenin的表达和靶向促进snail表达，进而通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制前列腺癌细胞发展。
附图说明
图1：Dic对PC-3细胞多种蛋白表达的影响；
图2：LiCl对PC-3细胞多种蛋白表达的影响；
图3：LiCl和/或Dic处理PC-3细胞后多种蛋白表达的影响；
图4：Dic对PC-3细胞形态的影响；
图5：不同浓度Dic处理PC-3细胞后增殖情况；
图6：不同浓度Dic处理PC-3细胞后迁移情况；
图7：不同浓度Dic处理PC-3细胞后侵袭情况；
以上图示中，**表示与对照相比，有显著差异。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
需要说明的是，实验例所用的实验方法或实验条件，如无特殊说明均按常规方法或厂家说明书进行，实验例所用材料、试剂，如无特殊说明均可从商业途径获得。
细胞培养
人前列腺癌细胞PC-3于37℃、5％CO2培养箱中，用RPMI-1640完全培养基(含10％胎牛血清、1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素)培养，隔日换液。
MTS检测细胞增殖
将PC-3细胞用0.25％胰蛋白酶消化后，以细胞浓度3×104个/mL均匀接种于96孔培养板，每孔100μL，细胞贴壁后加入浓度为0、50、100、200、400、800μmol/L的白鲜碱，并设立DMSO对照组，每组设5个复孔，于48h后检测Dic作用PC-3细胞的半抑制浓度(IC50)。接着用IC50的Dic处理PC-3细胞，分别培养0、1、2、3d，通过每孔加入MTS试剂10μL，37℃恒温箱孵育3h，多功能酶标仪检测各孔的吸光值A(490nm)，以观察随着时间的变化，Dic对细胞增殖的影响。
Transwell检测侵袭实验
取对数生长期的PC-3细胞，将200μL含2×104个细胞的培养液(含0.2％血清)加入到Matrigel包被的Transwell上室，分别加入0、100和200μM白鲜碱，下室加入含10％小牛血清的RPMI-1640培养液500μL，培养24h。随后取出小室，用冰上预冷的PBS洗涤3次去除残余培养基，用湿棉签擦去小室上层未穿过的细胞，4％多聚甲醛固定20min之后，室温晾干。进一步使用结晶紫染色20min。随后用冰上预冷的PBS洗涤3次，置于倒置显微镜下观察穿过膜的细胞数。
Transwell检测迁移实验
实验前无需采用Matrigel包被的Transwell上室，其余步骤同Transwell检测侵袭实验。
Western blot
取对数生长期的细胞，分别加入0、100和200μM的白鲜碱作用细胞24h。加入细胞裂解液，用细胞刮器刮取细胞，4℃超声裂解细胞，4℃、12 000×g离心5min，提取细胞总蛋白，收集上清液测蛋白浓度。根据说明书提取细胞核蛋白，测蛋白浓度。取30μg蛋白进行SDS-PAGE，将凝胶上蛋白移至醋酸纤维素膜，于50g/L脱脂奶粉中4℃封闭过夜，加兔抗E-cadherin、vimentin、Snail、β-catenin、histone，4℃过夜。次日，TBST洗膜，分别加HRP标记的山羊抗兔抗体(1∶3 000)室温避光孵育2h。TBST洗膜，加底物发光显影。使用QuantityOne软件扫描并做灰度分析。
Li Cl和白鲜碱联合处理细胞
采用Wnt通路激活剂Li Cl(5μmol/L)处理细胞3h，和/或再加入200μmol/L白鲜碱作用细胞24h，然后利用Western blot法测Snail和E-cadherin、β-catenin的蛋白表达。
细胞凋亡实验
采用流式细胞术和细胞凋亡检测试剂盒进行细胞凋亡检测，将细胞用胰酶消化，计数后4℃，1000rpm离心10min，重悬于冷PBS中，重复3-4次，取1×106个细胞/ml重悬于binding buffer中，并加入FITC Annexin V(终浓度50μl/ml)和PI(终浓度50μl/ml)，混匀后避光室温反应15min；使用Gallios流式细胞仪进行分析。
实施例1、白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂
通过分析白鲜碱对PC-3细胞内及细胞核蛋白表达的影响，结果如图1所示，白鲜碱呈剂量促进E-cadherin的表达，并呈剂量抑制Vimentin、Snail和核内β-catenin的表达。为了进一步验证白鲜碱抑制Wnt/β-catenin信号通路，通过采用Wnt激活剂Li Cl和/或白鲜碱处理细胞，分析蛋白表达变化，LiCl单独处理细胞结果如图2所示，5μM的Li Cl促进Snail和β-catenin的表达，而抑制E-cadherin的表达，采用Li Cl和/或白鲜碱处理细胞结果如图3所示，白鲜碱能够抑制被Li Cl促进Snail和β-catenin的表达，并且促进被Li Cl抑制的E-cadherin的表达。由此可见，白鲜碱是有效的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，能够通过抑制β-catenin启动靶基因Snail的转录，进而促进E-cadherin的表达。
此外，通过分析白鲜碱对PC-3细胞形态影响。如图4所示，白鲜碱处理PC-3细胞后，PC-3细胞从棒状或长纺锤形的间充质群体变化成短纺锤形或圆形的扁平上皮细胞形态。并且图1结果显示EMT(上皮间质转化)标志物E-cadherin表达量增高，而vimentin表达量降低，可见白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能够逆转EMT。
实施例2、白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂影响前列腺癌细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭
分析白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的作用，以PC-3细胞为例，通过不同浓度的白鲜碱测试对PC-3细胞增殖的影响，结果如图5所示，将不同浓度的白鲜碱处理PC-3细胞48h后，随着白鲜碱浓度的升高，细胞增殖受到抑制的程度越来越显著，且呈剂量依赖性。通过SPSS统计软件分析，细胞增殖抑制率的IC50约为15umol/L。
进一步测试白鲜碱对PC-3细胞凋亡的影响，结果如下表所示，白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能够促进细胞凋亡。
Figure BDA0002429210810000061
注:与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
进一步测试白鲜碱对PC-3细胞的迁移能力的影响，Transwell小室实验结果(图6)显示，与对照组比较，白鲜碱可显著抑制前列腺癌PC-3细胞的迁移能力。
进一步测试白鲜碱对PC-3细胞的侵袭能力的影响，Transwell小室实验结果显示(图7)，与对照组比较，白鲜碱可显著抑制前列腺癌PC-3细胞的侵袭能力。
综上可见，白鲜碱作为Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能够影响前列腺癌细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭，进而实现抑制前列腺癌发展的作用。可见，白鲜碱是一种有效的Wnt/β-catenin信号通路抑制剂，能够对Wnt/β-catenin信号通路异常的疾病起到预防或治疗效果。
以上所述仅为本发明的示例性说明，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替代，都应涵盖在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.白鲜碱用于制备Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的用途。
2.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制β-catenin的表达。
3.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能靶向促进snail表达。
4.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂作用于预防或治疗Wnt/β-catenin信号通路异常的疾病。
5.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂作用于抑制前列腺癌细胞发展。
6.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞增殖。
7.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能促进前列腺癌细胞凋亡。
8.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞迁移。
9.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞侵袭。
10.根据权利要求1的用途，所述Wnt/β-catenin信号通路抑制剂能抑制前列腺癌细胞上皮间质转化。
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