CN111315813A - 基于交联的糖胺聚糖的可吸收可植入装置及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了由交联糖胺聚糖组成的水凝胶的制备方法，该方法包括：a)使至少一种通过将低分子量和高分子量糖胺聚糖的水溶液在80‑160℃加热而获得的杂化协作复合物与作为交联剂的二环氧化物以0.1至1当量、优选0.2至0.4当量的与所述复合物的比例进行反应，所述复合物在溶液中的重量浓度范围为1％至15％、优选2％至10％；b)通过透析、超滤和透滤进行纯化。

Description

基于交联的糖胺聚糖的可吸收可植入装置及其制备方法
本发明涉及由糖胺聚糖的交联杂化协作复合物(crosslinked hybridcooperative complexes)组成的水凝胶的制备方法。本发明还涉及通过所述方法获得的可植入装置，其特征在于对透明质酸酶的高抗性和最佳的流变学性质，其随时间推移保持稳定。本发明的装置可以配制成单相和/或双相的组合，任选地与局部麻醉剂组合。
现有技术
由于其流变学性质、生物相容性和可生物降解性，糖胺聚糖、尤其是透明质酸及其盐被用于各种生物医学领域，例如眼科，在矫形外科中以恢复滑液的功能，以及在皮肤美容和美学和再生医学中用于制备皮内填充物。
透明质酸的生理和理化性质与其分子量相关。具有足够高的分子量的聚合物链像存在于滑液中的那些一样具有高粘度，这构成了其吸震能力和润滑性能的基础。不希望的分子量减小，例如由于在特定酶(透明质酸酶)的酶降解的情况下聚合物链断裂而引起的分子量减小，导致了透明质酸的特性损失。
为此原因，已经开发了一组通过使透明质酸链交联获得的半合成衍生物。交联的衍生物更能抵抗酶降解。透明质酸交联方法在WO 2010/015900、EP 2 236 529、EP 1 303542和US 7,741,476中有记载。
在W02012032151中描述了通过在80-160℃下加热低分子量和高分子量糖胺聚糖的水溶液获得的杂化协作复合物。所述以低粘度和恒定流变学性质为特征的复合物已被用作眼科组合物的活性成分(WO 2017016873)。
发明描述
现在已经发现了用于糖胺聚糖的杂化协作复合物的交联方法，其允许产生特征如下的可植入水凝胶：在静息时具有高粘度(确保极好地限制于应用部位，没有不希望的向组织中扩散)和在注射期间具有低粘度，因此带来易挤出性和较好的治疗顺应性。
通过本发明的方法获得的水凝胶的特征是高的200Pa至500Pa范围的弹性模量G′值和75％至95％范围的弹性值，并且具有优异的机械性能、优异的填充性能(bulkingproperties)、良好的寿命以及改善的对酶促降解、特别是对透明质酸酶的作用的抗性。
令人惊讶地，的确，当所述杂化复合物(而不是透明质酸或线性糖胺聚糖)交联时，最终水凝胶的弹性模量G′显著高于文献中所述的其中使用未进行热预处理的HA或HA混合物的标准反应所获得的弹性模量G′。
本发明的方法包括使WO 2012032151中所述的杂化复合物与少量的二环氧化物交联，然后通过透析、超滤和透滤进行纯化。
杂化复合物如下获得：将选自低分子量透明质酸、软骨素和硫酸软骨素的第一组分与由高分子量透明质酸组成的第二组分的混合物在T 80℃至160℃、优选80℃至120℃范围的温度下加热10分钟至30分钟的反应时间，然后在5-15分钟内迅速冷却至20/25℃。
具有低分子量的第一组分的重量浓度范围为0.1％至50％，具有高分子量的第二组分的重量浓度范围为0.01％至10％。
糖胺聚糖的、特别是透明质酸的杂化复合物的使用可以增加交联后三维交联结构的稳定性，确保较好的、更持久的流变学性质。
特别地，本发明的方法包括：
a)使至少一种通过将低分子量和高分子量糖胺聚糖的水溶液在80-160℃、优选80℃至120℃加热而获得的杂化协作复合物与作为交联剂的二环氧化物、优选1，4-丁二醇二缩水甘油醚以0.1至1当量、优选0.2至0.4当量的与所述复合物的比例进行反应，所述复合物在溶液中的重量浓度范围为1％至15％、优选2％和10％；
b)通过透析、超滤和透滤进行纯化。
反应在10℃至50℃、优选15℃至30℃范围的温度下进行2小时至48小时、优选12小时至24小时的反应时间。
优选的糖胺聚糖是高分子量和低分子量透明质酸。
“低分子量透明质酸”指通过尺寸排阻色谱法(SEC)和/或SEC-TDA测定的分子量Mw为50·103Da至900·103Da范围的透明质酸，而“高分子量透明质酸”指同样通过SEC和/或SEC-TDA测定的分子量Mw为1·106Da至3·106Da范围的透明质酸。或者，低分子量糖胺聚糖可以是分子量Mw为5,000至150,000Da范围的软骨素或硫酸软骨素。
特别优选的是通过US9347079或EP2870255中公开的方法获得的和可以在市场上以
Figure BDA0002483454930000031
商标购得的超纯透明质酸。
本发明的方法还可以由多种杂化复合物、典型地是1至4种不同的复合物开始进行。例如，通过加热如上定义的低分子量和高分子量透明质酸获得的复合物可以与通过加热软骨素(特别优选通过US8592186中描述的方法获得的超纯软骨素)或硫酸软骨素和如上定义的高分子量透明质酸获得的复合物同时进行交联。使用多种复合物可以精细地调控水凝胶的流变学性质，因而其可以针对预期的美容或治疗用途进行优化。
低分子量糖胺聚糖和高分子量糖胺聚糖之间的重量比可以在宽范围、例如在0.1至1之间变化。优选0.5的重量比。
交联反应的优选条件包括高效混合系统，其确保了反应物中复合物的最大相互作用，这归因于100N-700N的下降和上升力。缓慢可变搅拌(在此发生反应)范围为10rpm至120rpm、优选10rpm至50rpm，反应器的几何形状以直径/高度比表示为0.5至1.5范围。
所述参数的组合保证了使用最少量的交联剂获得有效率的有效交联度，并且具有均匀的键分布。
纯化阶段在10℃至58℃、优选20℃至50℃的温度梯度下进行；超滤采用截留分子量为250KDa至750KDa的中空纤维膜、以1至10个透滤体积、以0.1L/h至10L/h的渗透速率和1至2巴的ΔP有利地进行。
透析步骤优选采用截留分子量为10KDa至50KDa的纤维素膜，使用纯化水或摩尔渗透压浓度为200mOsm/L至400mOsm/L的磷酸盐缓冲液作为透析介质。
纯化阶段进行足以除去不希望的微污染物(BDDE、金属等)的时间。
所述技术的应用保证了产品的高纯度，并因此保证了产品在体内极好的安全性，并且平均残留交联剂含量为25ppb至100ppb，大大低于市场上当前可获得的其它装置普遍采取的规格界限(≤2000ppb)。
反应产物、即交联的水凝胶还进行过滤以将其标准化为45μm至450μm的标准尺寸，这取决于其在体内的最终用途。
具有不同交联度的水凝胶可根据人使用的具体要求以1％至100％的等份试样配制在最终装置中，具有1.5％至4％的交联Ha的杂化复合物的不同最终浓度。令人惊讶地，甚至是具有最高浓度的那些也容易推挤出，因此它们非常实用，具有良好的患者顺应性。
通过本发明的方法获得的水凝胶被适宜地配制成可植入装置的形式，例如在磷酸盐缓冲液或盐水溶液中，以应用于医疗、外科、美学、矫形外科、口腔科、眼科和皮肤美容领域。
在本发明的可植入装置中，可以任选向水凝胶中加入透明质酸、软骨素或纤维素衍生物(羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等)，它们的协作显著增加了对透明质酸酶的抗性。
加入0.1％至3％浓度的局部麻醉剂如普鲁卡因、甲哌卡因、苯佐卡因、氯乙烷和优选盐酸利多卡因可用于减轻即时痛觉和使治疗区域麻木。
实施例1：单复合物反应
-复合物1的制备：
将27.42g特性粘度为2.1m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.7％)和27.12g特性粘度为3.0m3/Kg的透明质酸钠(LOD 8.5％)通过机械搅拌溶于395.45ml水中。将溶液置于90℃的温度下保持15分钟，迅速冷却至25℃的温度。
-交联反应：
将复合物1的溶液转移到装有机械搅拌的恒温容器中，加入0.25N氢氧化钠溶液50ml。搅拌约3小时后，添加11.7ml 95％BDDE溶液(0.5当量)。反应在受控温度(30±5℃)下进行，以40±5rpm搅拌12小时，以25±5rpm再搅拌12小时。
通过加入HCl溶液将交联产物中和至pH 7.4，然后透析，透滤(5体积)，并再次透析。
通过添加0.3％盐酸利多卡因配制水凝胶，然后调节至25mg/g的浓度，进行机械均化。
产品进行450μm标准化过滤。
将水凝胶装入小瓶中，在高压釜中灭菌。
弹性模量G’：350Pa。
弹性：82％。
推挤力：35N。
实施例2：二复合物反应
-复合物1的制备：
将13.71g特性粘度为2.1m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.7％)和13.56g特性粘度为3.0m3/Kg的透明质酸钠(LOD 8.5％)通过机械搅拌溶于197.72ml水中。将溶液置于90℃的温度下保持15分钟，迅速冷却至25℃的温度。
-复合物2的制备：
将13.71g特性粘度为2.1m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.7％)和13.68g特性粘度为0.2m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.5％)通过机械搅拌溶于197.6ml水中。将溶液置于90℃的温度下保持15分钟，迅速冷却至25℃的温度。
-交联反应：
将复合物1的溶液和复合物2的溶液转移到装有机械搅拌的单个恒温容器中，加入0.25N氢氧化钠溶液50ml。搅拌约3小时后，添加11.7ml 95％BDDE溶液(0.5当量)。反应在受控温度(30±5℃)下进行，以40±5rpm搅拌12小时，以25±5rpm再搅拌12小时。
通过加入HCl溶液将交联产物中和至pH 7.3，然后透析，透滤(5体积)，并再次透析。
通过添加0.3％盐酸利多卡因配制水凝胶，然后调节至25mg/g的浓度，进行机械均化。
产品进行450μm标准化过滤。
将水凝胶装入小瓶中，在高压釜中灭菌。
弹性模量G’：292Pa。
弹性：85％。
推挤力：25N。
实施例3：二复合物反应
-复合物1的制备：
将13.71g特性粘度为2.1m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.7％)和13.56g特性粘度为3.0m3/Kg的透明质酸钠(LOD 8.5％)通过机械搅拌溶于197.72ml水中。将溶液置于90℃的温度下保持15分钟，迅速冷却至25℃的温度。
-复合物2的制备：
将13.71g特性粘度为2.1m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.7％)和13.68g特性粘度为0.2m3/Kg的透明质酸钠(LOD 9.5％)通过机械搅拌溶于197.6ml水中。将溶液置于90℃的温度下保持15分钟，迅速冷却至25℃的温度。
-交联反应：
将复合物1的溶液和复合物2的溶液转移到装有机械搅拌的单个恒温容器中，加入0.25N氢氧化钠溶液50ml。搅拌约3小时后，添加4.7ml 95％BDDE溶液(0.2当量)。反应在受控温度(30±5℃)下进行，以40±5rpm搅拌12小时，以25±5rpm再搅拌12小时。
通过加入HCl溶液将交联产物中和至pH 7.3，然后透析，透滤(5体积)，并再次透析。
通过添加0.3％盐酸利多卡因配制水凝胶，然后调节至25mg/g的浓度，进行机械均化。
产品进行450μm标准化过滤。
将水凝胶装入小瓶中，在高压釜中灭菌。
弹性模量G’：250Pa。
弹性：79％。
推挤力：19N。

Claims (12)

1.由交联糖胺聚糖组成的水凝胶的制备方法，该方法包括：
a)使选自低分子量透明质酸、软骨素和硫酸软骨素的第一组分和由高分子量透明质酸组成的第二组分之间的至少一种杂化协作复合物的水溶液与作为交联剂的二环氧化物以对复合物而言0.1至1当量的比例进行反应，所述复合物在溶液中的重量浓度范围为1％至15％；
b)通过透析、超滤和透滤进行纯化，
其中：
所述杂化协作复合物通过将所述第一组分和第二组分的混合物的水溶液于80-160℃进行热处理达10至30分钟的时间、然后在5至15分钟的时间内冷却至20-25℃来制备；
-具有低分子量的第一组分的重量浓度范围为0.1至50％，具有高分子量的第二组分的重量浓度范围为0.01至10％；
-其中低分子量透明质酸的分子量范围为50·103Da至900·103Da，软骨素或硫酸软骨素的分子量范围为5,000至150,000Da，高分子量透明质酸的分子量范围为1·106Da至3·106Da(分子量通过SEC和/或SEC-TDA获得)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中反应在10℃至50℃范围的温度下进行2小时至48小时的反应时间。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中杂化复合物的数量为1至4。
4.根据权利要求1-3中一项或多项所述的方法，其中两种糖胺聚糖为高分子量和低分子量透明质酸。
5.根据权利要求1-3中一项或多项所述的方法，其中低分子量糖胺聚糖是软骨素或硫酸软骨素。
6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的方法，其中所述二环氧化物是1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
7.根据权利要求1-6中一项或多项所述的方法，其中纯化步骤在10℃至58℃、优选20℃至50℃的温度梯度下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中超滤采用截留分子量为250KDa至750KDa的中空纤维膜、以1至10个透滤体积、以0.1L/h至10L/h的渗透速率和1至2巴的ΔP进行。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中透析采用截留分子量为10KDa至50KDa的纤维素膜和采用纯化水或摩尔渗透压浓度为200mOsm/L至400mOsm/L的磷酸盐缓冲液作为透析介质进行。
10.包含通过权利要求1-9的方法获得的水凝胶的可植入装置。
11.根据权利要求10所述的装置，其配制在磷酸盐缓冲液或盐水溶液中。
12.根据权利要求10-11所述的装置，用于医疗、外科、美学、矫形外科、口腔科、眼科和皮肤美容领域。
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