CN111281862A - 短链醌类化合物在制备偏头痛治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，公开了一种短链醌类化合物在制备偏头痛治疗药物中的应用，所述短链醌类化合物包括短链萘醌类化合物、短链苯醌类化合物、短链菲醌类化合物和短链蒽醌类化合物；所述短链为碳链长度为0‑12的侧链。本发明首次将短链醌类化合物（SCQ）应用于偏头痛的治疗，不仅治疗效果显著，而且毒副反应低，并且对患者生活质量的改善优于目前偏头痛治疗的最高推荐级别药物。这无论是对于偏头痛这一全球发病率最高的失能性疾病的治疗，还是对于SCQ作为药物的应用和推广都具有重要的意义。本发明为广大偏头痛患者提供更加安全、优效的治疗，为解决偏头痛的治疗困局带来希望。

Description

短链醌类化合物在制备偏头痛治疗药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种治疗偏头痛的药物。
背景技术
偏头痛为人类排第三位的常见疾病，也是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，多伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动可加重头痛。偏头痛是目前全球发病率最高的失能性疾病：在欧洲和美国，超过80％的职场病假是由偏头痛直接导致的，我国偏头痛的患病率为9.3％，全球患病率超过10％。偏头痛造成了人类巨大的社会和经济负担。
偏头痛的发病机制十分复杂，以三叉神经血管激活和皮层扩散性抑制是偏头痛发病机制的主流假说，但仍无法阐明偏头痛的具体发病机制。遗传、饮食、精神和内分泌等因素共同参与了偏头痛的复杂发作过程。同时，偏头痛的治疗也面临着十分严峻的挑战，很多偏头痛患者因缺乏有效的药物治疗而长期处于失能状态，而且，现有治疗药物的副作用也制约了患者长期治疗的依从性。
目前偏头痛的药物治疗策略有急性期治疗和预防性治疗两种。急性期治疗的药物包括：非特异性止痛药如非甾体类抗炎药、以及特异性止痛药物如麦角类制剂和曲普坦类药物。虽然，这些急性期治疗的止痛药物通常可起到短暂止痛的效果，但也仅仅暂时减轻头痛程度，无法防止头痛的再发。由于偏头痛是一种慢性复发性疾病，多数患者每月会有反复的多次发作，但这些止痛药物对患者的中长期头痛无法进行有效预防和改善。值得警惕的是，长期大量服用这些止痛药，不仅会造成止痛药物的成瘾，还会将偏头痛演变成另一种危害更大的头痛类型-药物过度使用性头痛。因此，急性期的止痛药只能“治标”不能“治本”，过度使用还会造成头痛病情的进一步加重。
预防性治疗的目的是减少头痛的发作次数并长期预防头痛的复发。因偏头痛的复发通常伴随患者的一生，预防性治疗对患者生活质量的改善和治疗意义更为重要。目前，偏头痛的治疗指南建议，频繁发作的患者、头痛持续状态的患者、急性期治疗无效的患者和可能导致永久性神经功能缺损的患者均需要进一步预防性治疗。目前国内外使用的偏头痛预防药物包括：①β肾上腺素能受体阻滞剂，如普萘洛尔、美托洛尔；不良反应有失眠、噩梦、阳痿、抑郁、低血糖；禁忌有哮喘、心衰、房室传导阻滞、心动过缓、使用胰岛素或降糖药者。②钙离子拮抗剂，如氟桂利嗪；不良反应有嗜睡、体重增加、抑郁、锥体外系症状；禁忌有抑郁、锥体外系症状。③抗癫痫药，如丙戊酸、托吡酯；不良反应有恶心、体重增加(丙戊酸)、体重减轻(托吡酯)、震颤、脱发、肝功能异常、共济失调、嗜睡、认知和语言障碍、感觉异常；禁忌有肝病、磺胺过敏。④抗抑郁药，如阿米替林；不良反应有口干、嗜睡、体重增加；禁忌有抗抑郁药，青光眼、前列腺增生。这些显著的副作用和禁忌直接导致了患者治疗依从性的下降。
由此可见，预防性治疗是偏头痛治疗的核心，同时也是改善患者长期生活质量的关键。目前的预防性药物均有显著的副作用和使用人群限制，亟待寻求一种新型的、安全的、有效的药物，作为广大偏头痛患者普遍适用的(预防性)治疗方案。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种短链醌类化合物在制备偏头痛治疗药物中的应用。本发明提供了将短链醌类化合物(Short chain quinone，SCQ)作为偏头痛的预防性治疗药物的方案。本发明首次公开了SCQ在偏头痛治疗中的应用，与现有药物相比，SCQ具备有效、安全(副作用小)的优点。
本发明的具体技术方案为：
第一方面，本发明发现短链醌类化合物可用于制备偏头痛治疗药物，所述短链醌类化合物包括短链萘醌类化合物、短链苯醌类化合物、短链菲醌类化合物和短链蒽醌类化合物；所述短链为碳链长度为0-12的侧链。
进一步地，所述药物为偏头痛预防性治疗药物。
作为优选，所述短链萘醌类化合物的类型包括α(1，4)、β(1，2)及amphi(2，6)；所述短链苯醌类化合物的类型包括邻苯醌和对苯醌；
所述短链菲醌的类型包括邻菲醌、对菲醌；
所述短链蒽醌类化合物的类型包括单蒽核、双蒽核。
SCQ包括短链萘醌类、短链苯醌类、短链菲醌类和短链蒽醌类的四种类型化合物。萘醌类化合物分为α(1，4)，β(1，2)及amphi(2，6)三种类型，但天然存在的大多为α-萘醌类衍生物。短链苯醌类化合物分为短链邻苯醌和短链对苯醌两大类，邻苯醌结构不稳定，故天然存在的苯醌化合物多数为对苯醌的衍生物。天然菲醌分为邻醌及对醌两种类型，例如从中药丹参根中分得到的多种菲醌衍生物，均属于邻菲醌类和对菲醌类化合物，例如丹参醌类化合物。蒽醌类及其衍生物按母核的结构分为单蒽核及双蒽核两大类。单蒽醌类化合物在蒽醌母核上常有羟基、羟甲基、甲基、甲氧基和羧基取代。它们以游离形式或与糖结合成苷的形式存在于植物体内。蒽醌苷大多为氧苷，但有的化合物为碳苷，如芦荟苷。双蒽核类有5种亚型：二蒽酮类、二蒽醌类、去氢二蒽酮类、日照蒽酮类和中位萘骈二蒽酮类。
本发明的SCQ列举可以为：
Figure BDA0002406190420000031
本发明SCQ的关键在于：与长链醌类的大分子结构不同，本发明SCQ中短侧链的分子量更小，本发明团队在研究过程中发现，短侧链的SCQ口服后能被迅速、均一地吸收，同时也更易通过血脑屏障进入大脑，因而适合中枢神经系统疾病的用药。
目前SCQ亚类的化合物中，短链萘醌(n＜12)和C19H30O5已日益受到国外药物研究的重视，其结构如下所示。
Figure BDA0002406190420000032
Figure BDA0002406190420000033
以短链萘醌和C19H30O5为代表的SCQ能提高人体细胞对葡萄糖的利用率，促进ATP生成，具有较强抗氧化和清除自由基的作用，对人体的毒副反应低也是其显著优点。同时，与长链醌类相比，SCQ的短链结构和分子量小的特征，决定了其更易通过血脑屏障进入大脑，因而更适合中枢神经系统疾病的用药，疗效更为显著。目前，SCQ在中枢神经系统疾病的应用研究主要集中于脑出血、脑梗死引起的神经功能障碍和痴呆，而这些疾病的发病机制与偏头痛有本质区别。本领域的技术人员并无法简单根据前述SCQ的机制和效用，将其延伸和联想到偏头痛的治疗领域。因此，目前未见任何关于SCQ可治疗偏头痛的相关文献，并且也缺乏国内外将SCQ用于治疗包括偏头痛在内的任何头痛疾病的案例。
本发明团队经过研究发现：SCQ能通过降低偏头痛患者体内降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)的产生，显著减少偏头痛发作频率，从而对偏头痛的治疗效果显著。在现有研究中，仅发现SCQ具备提高葡萄糖的利用率，促进ATP生成，抗氧化和清除自由基的作用；SCQ作为临床药物的探索和应用，仍局限于脑出血、脑梗死引起的神经功能障碍和痴呆等病种，而其良好的治疗偏头痛的效果尚未被发现。本发明创造性地将SCQ应用于偏头痛的治疗，并证实其良好的临床安全性和有效性，这对于偏头痛这一全球发病率最高的失能性疾病的治疗，以及SCQ作为临床药物的应用和推广都具有重要的意义。
以C19H30O5为例，通过随机对照的临床药物研究(图1)发现，偏头痛患者经服用SCQ(每次30mg的C19H30O5、每日3次)，90天后患者血浆CGRP水平显著下降，较服药前有显著性差异(P＜0.05)，较安慰剂对照组有显著性下降(P＜0.05)，较普萘洛尔(目前偏头痛预防性治疗的最高推荐级别药物)组无显著性差异(图2)。治疗90天后，头痛月发作次数较服药前有显著性下降(P＜0.05)，较安慰剂对照组有显著性下降(P＜0.05)，较普萘洛尔(目前偏头痛预防性治疗的最高推荐级别药物)组无显著性差异(图3)。同时，患者的疼痛程度较服药前有显著性下降(P＜0.05)，较安慰剂对照组有显著性下降(P＜0.05)，较普萘洛尔组无显著性差异(图4)。对生活质量的影响评分较服药前有显著性下降(P＜0.05)，较安慰剂对照组有改善(P＜0.05)，较普萘洛尔组有显著性差异(P＜0.05)(图5)。服用SCQ未发现严重不良反应，不良反应发生率显著低于普萘洛尔组(P＜0.01)(图6)。另外，本发明测定了SCQ(C19H30O5)的药代动力学结果：38例偏头痛患者饭后口服30mg，Tmax为3.06小时，Cmax为296μg/ml，消除半衰期为7.82小时。尿中均为代谢物、未检出原形药物，24小时内尿中排泄率7.21％。以上结果表明，SCQ能显著降低偏头痛患者体内CGRP的产生，显著减少偏头痛发作频率，安全性更高，并且对患者生活质量的改善程度优于现有偏头痛治疗的最高推荐级别药物普萘洛尔。
第二方面，本发明提供了一种用于治疗偏头痛的药物，含有如第一方面中所述的短链醌类化合物。
作为优选，所述药物包括短链醌类化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
作为优选，所述药物为口服制剂。
作为优选，所述口服制剂的剂型为片剂、胶囊。
作为优选，所述短链醌类化合物的给药量为20-300mg：每天1-3次。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明首次将SCQ应用于偏头痛的治疗，不仅治疗效果显著，而且毒副反应低，并且对患者生活质量的改善程度优于目前偏头痛治疗的最高推荐级别药物。本发明为广大偏头痛患者提供更加安全、优效的治疗，为解决偏头痛的治疗困局带来希望。
附图说明
图1为SCQ(C19H30O5)治疗偏头痛的随机、双盲、安慰剂对照临床的研究设计图；
图2为偏头痛患者在不同处理组的静脉血CGRP水平(白色干预前，灰色干预后，*P＜0.05对比干预前后，#P＜0.05对比安慰剂对照组)；
图3为偏头痛患者在不同处理组的头痛月发作次数(白色干预前，灰色干预后，*P＜0.05对比干预前后，#P＜0.05对比安慰剂对照组)；
图4为偏头痛患者在不同处理组的疼痛程度(VAS评分)和对生活质量的影响(白色干预前，灰色干预后，*P＜0.05对比干预前后，#P＜0.05对比安慰剂对照组)；
图5为偏头痛患者在不同处理组的生活质量影响评分(HIT-6)(白色干预前，灰色干预后，*P＜0.05对比干预前后，#P＜0.05对比安慰剂对照组和普萘洛尔组)；
图6为偏头痛患者在不同处理组的不良反应发生率(#P＜0.01对比普萘洛尔组)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
第一方面，将短链醌类化合物用于制备偏头痛治疗药物，所述短链醌类化合物包括短链苯醌类化合物、短链萘醌类化合物、短链菲醌类化合物和短链蒽醌类化合物；所述短链为碳链长度为0-12的侧链。
进一步地，所述药物为偏头痛预防性治疗药物。
作为优选，所述短链萘醌类化合物的类型包括α(1，4)、β(1，2)及amphi(2，6)；所述短链苯醌类化合物的类型包括邻苯醌和对苯醌；
所述短链菲醌的类型包括邻菲醌、对菲醌；
所述短链蒽醌类化合物的类型包括单蒽核、双蒽核。
第二方面，一种用于治疗偏头痛的药物，含有如第一方面中所述的短链醌类化合物。
作为优选，所述药物包括短链醌类化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
作为优选，所述药物为口服制剂。
作为优选，所述口服制剂的剂型为片剂、胶囊。
作为优选，所述短链醌类化合物的给药量为20-300mg；每天1-3次。
实施例1
1.研究内容
依托头痛专科门诊，在研究型医院开展SCQ治疗偏头痛的临床研究。研究的设计类型为：随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。计划随机入组114例偏头痛患者，SCQ组、普萘洛尔组(普萘洛尔为目前偏头痛预防性治疗的最高推荐级别药物)和安慰剂对照组各38名患者。通过头痛日记、颅脑CT、MIDAS和HIT-6量表，观察用药的90天内偏头痛发作的月频率次数、月头痛天数、平均持续时间、疼痛程度、促发因素、止痛药物反应性、对生活质量影响情况，对比评估SCQ预防性治疗偏头痛的疗效。
2.研究目标
通过观察用药的90天内偏头痛发作的月频率次数、月头痛天数、平均每次持续时间、疼痛程度、促发因素、止痛药物反应性、对生活质量影响情况，对患者体内CGRP水平的影响，评估SCQ预防性治疗偏头痛疗效。
3.研究方案
3.1研究单位和计划入组的患者数
在研究者所在研究型医院开展。计划随机入组114例患者。
3.2研究设计
第1-90天，每天记录头痛日记，头痛次数和严重程度视觉模拟评分法(visualanalogue scale，VAS)。
3.2.1第一次访视(第1天)：评估、开始给药，随机入组安慰剂对照组、SCQ(C19H30O5)90mg组、普萘洛尔80mg组。颅脑CT、MIDAS和HIT-6量表，静脉采血分析血常规、肝肾功能、血CGRP水平。
3.2.2第二次访视(第30天)：评估头痛日记、MIDAS和HIT-6量表。
3.2.3第三次访视(第60天)：评估头痛日记、MIDAS和HIT-6量表。
3.2.4第四次访视(第90天)：评估头痛日记、MIDAS和HIT-6量表，静脉采血分析血常规、肝肾功能、血CGRP水平。
3.3主要终点结局指标及其它变量
3.3.1主要终点结局指标治疗90天后，头痛月发作次数与基线相比的变化。测量时间：基线为患者入组前头痛月发作次数，和药物治疗90天后头痛月发作次数。测量方法：头痛日记测量记录头痛患者头痛的月发作次数。
3.3.2次要终点结局指标随机分组至用药的90天内偏头痛发作的月频率次数、月头痛天数、平均持续时间、疼痛程度、止痛药物反应性、对生活质量影响改善，以及对肝肾功能、CGRP水平的影响。
3.4患者选择、入组、随机分组、限制、停药和退出
3.4.1患者选择
3.4.1.1根据国际头痛分类第三版(International Classification of HeadacheDisorders 3，ICHD-3)的诊断标准，符合有先兆偏头痛和无先兆偏头痛的患者。
3.4.1.2发作次数2-6次/月，发作天数2-12天/月。
3.4.1.3入组114人。
3.4.1.4停药和退出(退出标准)：出现严重不良反应、过敏，或患者因临床症状无法耐受实验。
3.4.2入选标准：18-65岁，根据ICHD-3诊断标准，符合有先兆偏头痛和无先兆偏头痛的患者。首次偏头痛发作年龄在50岁之前。发作次数2-6次/月，发作天数2-12天/月。目前近一个月来未服用其他偏头痛预防性治疗药物，如已在服用的需要停用1月后入组。育龄期妇女须同意在研究期及之后3月内避免怀孕。能够并且愿意签署知情同意书。
3.4.3排除标准：过敏，合并其他神经系统病变(癫痫、脑血管病、痴呆等)，肝肾功能不全，严重精神疾病患者，危重患者，孕妇，哺乳期女性，在研究期间及研究结束3个月内有生育计划者。有药物滥用或酗酒史。
3.4.4入组和随机
研究者在执行情同意书。为每例患者分配一个唯一的入组编号(采用互动式语音/网络应答系统IxRS)，以”E#”开头。确定患者的合格性。从IxRS中获取每例患者的唯一随机分组编码。
3.4.5确保盲态的方法：双盲法。
3.5统计学分析
计算头痛发作频率减少50％的患者数，并确定需要治疗的人数(number-needed-to-treat，NNT)。本研究拟进行1∶1∶1随机对照研究，优效性设计，参考既往文献设定试验组有效率为45％，对照组有效率为15％，单侧α＝0.025，设定把握度为80％，即β＝0.2，利用PASS11计算每组至少需34例被试完成试验。考虑到脱落率(预计脱落率10％)，每组共计纳入被试38例，NNT合计114例。将采用最后一次随访结转方法对入组患者进行统计分析。两组之间的差异将使用Mann-Whitney U检验。p＜0.05为具有显著性差异。将使用SPSS。所有统计分析将基于意向治疗原则，采用全分析集。
3.6伦理和法规要求
本研究严格执行国际伦理和法规相关临床药物试验的要求。并通过所在医院伦理委员会论证。
3.7数据分析
通过随机对照的临床药物研究(图1)发现，偏头痛患者经服用SCQ(每次30mg的C19H30O5、每日3次)，90天后患者血浆CGRP水平显著下降，较服药前有显著性差异(P＜0.05)，较安慰剂对照组有显著性下降(P＜0.05)，较普萘洛尔(目前偏头痛预防性治疗的最高推荐级别药物)组无显著性差异(图2)。
治疗90天后，头痛月发作次数较服药前有显著性下降(P＜0.05)，较安慰剂对照组有显著性下降(P＜0.05)，较普萘洛尔(目前偏头痛预防性治疗的最高推荐级别药物)组无显著性差异(图3)。
同时，患者的疼痛程度较服药前有显著性下降(P＜0.05)，较安慰剂对照组有显著性下降(P＜0.05)，较普萘洛尔组无显著性差异(图4)。
对生活质量的影响评分较服药前有显著性下降(P＜0.05)，较安慰剂对照组有改善(P＜0.05)，较普萘洛尔组有显著性差异(P＜0.05)(图5)。
服用SCQ未发现严重不良反应，不良反应发生率显著低于普萘洛尔组(P＜0.01)(图6)。
此外，本研究还测定了SCQ(C19H30O5)的药代动力学，其结果为：38例偏头痛患者饭后口服30mg，Tmax为3.06小时，Cmax为296μg/ml，消除半衰期为7.82小时。尿中均为代谢物、未检出原形药物，24小时内尿中排泄率7.21％。
以上结果表明，SCQ能显著降低偏头痛患者体内CGRP的产生，显著减少偏头痛发作频率，安全性更高，并且对患者生活质量的改善程度优于现有偏头痛治疗的最高推荐级别药物普萘洛尔。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.短链醌类化合物在制备偏头痛治疗药物中的应用，其特征在于：所述短链醌类化合物包括短链萘醌类化合物、短链苯醌类化合物、短链菲醌类化合物和短链蒽醌类化合物；所述短链为碳链长度为0-12的侧链。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为偏头痛预防性治疗药物。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：
所述短链萘醌类化合物的类型包括α（1,4）、β（1,2）及amphi（2,6）；和/或
所述短链苯醌类化合物的类型包括邻苯醌和对苯醌；和/或
所述短链菲醌的类型包括邻菲醌、对菲醌；和/或
所述短链蒽醌类化合物的类型包括单蒽核、双蒽核。
4.一种用于治疗偏头痛的药物，其特征在于：含有短链醌类化合物；所述短链醌类化合物包括短链萘醌类化合物、短链苯醌类化合物、短链菲醌类化合物和短链蒽醌类化合物；所述短链为碳链长度为0-12的侧链。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于：所述药物为偏头痛预防性治疗药物。
6.如权利要求4或5所述的药物，其特征在于：
所述短链萘醌类化合物的类型包括α（1,4）、β（1,2）及amphi（2,6）；和/或
所述短链苯醌类化合物的类型包括邻苯醌和对苯醌；和/或
所述短链菲醌的类型包括邻菲醌、对菲醌；和/或
所述短链蒽醌类化合物的类型包括单蒽核、双蒽核。
7.如权利要求4或5所述的药物，其特征在于：所述药物包括短链醌类化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.如权利要求4所述的药物，其特征在于：所述药物为口服制剂。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于：所述口服制剂的剂型为片剂或胶囊。
10.如权利要求4所述的药物，其特征在于：所述短链醌类化合物的给药量为每次20-300mg；每天1-3次。
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北京医学会罕见病分会等: "中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识", 《中华神经科杂志》 *
康爱多网上药店: "艾地苯醌片治偏头痛吗", 《HTTPS://WWW.360KAD.COM/SJXT/3973166.SHTML》 *

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