CN111269834A - 一种基于细胞软球体的3d体素打印装置和方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于细胞软球体的3D体素打印装置和方法，该装置包括水相输入部、油相输入部以及微流控微管，水相输入部向微流控微管内输入载有细胞的细胞外基质材料即生物墨水，油相输入部同步向微流控微管内输入满足设定要求的低黏度低沸点的油相，通过油相将载有细胞的细胞外基质材料分隔形成单分散的包藏有细胞的微滴，微滴在微管内的流动过程中胶化成细胞软球体，并利用油相在微流控微管的出口处迅速膨胀挥发将细胞软球体依次射击到基板上，细胞软球体之间通过未完全胶化的墨水材料粘连在一起。本发明能够在打印材料不含生物惰性材料辅助的情况下打印出高度还原人体器官或组织结构和细胞微环境的体外模型。
Description
技术领域
本发明涉及3D生物打印，特别是一种基于细胞软球体的3D体素打印装置和方法。
背景技术
生物墨水细胞软支架材料来源于哺乳动物组织提取材料，富含蛋白质纤维，可为人体细胞提供类体内的基质环境，是体外组织制备的一种理想基质材料。然而，以蛋白质纤维为基础材料的3D生物打印中，打印结构难以独立成型，难以实现在只包含细胞和相应的细胞外基质材料，不含生物惰性材料辅助的情况下实现3D打印生物软组织。
发明内容
本发明的主要目的在于克服上述技术缺陷，提供一种基于细胞软球体的3D体素打印装置和方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于细胞软球体的3D体素打印装置，包括水相输入部、油相输入部以及与所述水相输入部和所述油相输入部相连的微流控微管，所述水相输入部向所述微流控微管内输入载有细胞的细胞外基质材料即生物墨水，所述油相输入部同步向所述微流控微管内输入满足设定要求的低黏度低沸点的油相，通过所述油相将载有细胞的细胞外基质材料分隔形成单分散的包藏有细胞的微滴，所述微滴在所述微流控微管内的流动过程中胶化成细胞软球体，并利用所述油相在所述微流控微管的出口处迅速膨胀挥发将所述细胞软球体依次射击到3D打印基板上，打印的所述细胞软球体相互之间通过未完全胶化的墨水材料粘连在一起。
进一步地：
所述水相输入部中的水相包括载有不同细胞的多种生物墨水，多种生物墨水相互之间由油相分割开。
还包括移动装置，所述移动装置用于控制所述微流控微管在打印过程中按预设程序移动。
所述水相输入部和所述油相输入部均包括注射器和注射泵，水相和油相在所述注射器以设定速率的推动下同时注入下游的所述微流控微管内。
还包括在所述微流控微管的出口处设置的加热装置，所述加热装置在所述微流控微管的出口处加热所述油相，使所述油相体积迅速膨胀以推进所述细胞软球体的发射。
所述注射器和所述微流控微管的上游段设置在4℃恒温，所述微流控微管的下游段设置在37℃恒温。
所述细胞外基质材料包括适合人体细胞生长的蛋白质纤维材料。
所述水相输入部向所述微流控微管内输入载有多种不同细胞的细胞外基质材料，通过对含不同细胞的细胞软球体进行连续体素打印，得到可还原人体器官或组织的结构及功能的体外模型。
所述细胞为肝脏组织的组成细胞，所述体外模型为3D肝组织模型。
一种3D体素打印方法，使用所述的3D体素打印装置进行3D体素打印。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种基于细胞软球体的3D体素打印装置和方法，通过低黏度低沸点的油相将载有细胞的细胞外基质材料分隔形成单分散的包藏有细胞的微滴，使微滴在微流控微管内的流动过程中胶化成细胞软球体，并利用油相在微流控微管的出口处迅速膨胀挥发将细胞软球体精确射击到3D打印基板上，打印的所述细胞软球体相互之间通过未完全胶化的墨水材料粘连在一起，而油相则挥发，由此，本发明可在单根微管上实现程序化制备具有不同细胞组成的基质胶微球，通过连续体素打印不同细胞组成的细胞软球体得到可还原人体器官或组织(如肝)结构及功能的体外模型。相较于大多数3D生物打印中所应用的材料，适用于本发明的3D打印装置和方法的蛋白质纤维材料具有明显较低的硬度和更好的生物相容性，有利于人体细胞的打印后自组织成相应的结构分布，如人肝内胆管上皮细胞和血管内皮细胞自组织成管状分布，实现打印组织的充分血管化。本发明的打印装置和方法可制备和操控具有不同黏度范围的流体，具有液滴单分散性好，制备速率高等优点。本发明能够制造由现有的3D打印技术如微挤出打印、喷墨打印和激光辅助打印所无法制造的、高度还原了人体器官或组织结构和细胞微环境的体外模型。
附图说明
图1是本发明一种实施例的基于细胞软球体的3D体素打印装置的结构示意图。
图2a)是肝组织的微解剖结构。
图2b)是本发明实施例打印的体外重构肝小叶的2D(x-y平面)像素图。
图2c)是沿图2b)虚线的微球多层叠加效果示意图(y-z平面)。
图3是本发明实施例以微流控微滴为模板高通量制备的大小和形貌可控的Matrigel细胞微球示图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者间接在该另一个元件上。当一个元件被称为是“连接于”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或间接连接至该另一个元件上。另外，连接既可以是用于固定作用也可以是用于耦合或连通作用。
需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明实施例和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
图1是本发明一种实施例的基于细胞软球体的3D体素打印装置的结构示意图。参阅图1，本发明实施例提供一种基于细胞软球体的3D体素打印装置，包括水相输入部1、油相输入部2以及与所述水相输入部1和所述油相输入部2相连的微流控微管5，所述水相输入部1向所述微流控微管5内输入载有细胞的细胞外基质材料，即载有细胞的生物墨水3，所述油相输入部2同步向所述微流控微管5内输入满足设定要求的低黏度低沸点的油相4，通过所述油相4将载有细胞的细胞外基质材料分隔形成单分散的包藏有细胞的微滴6，即包藏有细胞的生物墨水微滴，所述微滴6在所述微流控微管5内的流动过程中胶化成细胞软球体7，并利用所述油相在所述微流控微管5的出口处迅速膨胀挥发将所述细胞软球体7依次精确地射击到3D打印基板上，每一个细胞软球体7对应一个打印像素位置，打印出的细胞软球体7相互之间能够靠未完全胶化的表面墨水材料粘连在一起。由于油相快速挥发，最终打印的组织中不含有油相残余。
在优选的实施例中，所述水相输入部1和所述油相输入部2均包括注射器和注射泵，水相和油相在所述注射器以设定速率的推动下同时注入下游的所述微流控微管5内，形成包藏有相应细胞的生物墨水微滴。
所在优选的实施例中，所述水相输入部1中的水相包括载有不同细胞的多种生物墨水，多种生物墨水相互之间预先由油相4分割开。
在优选的实施例中，所述细胞软球体7在所述微流控微管5中呈等间距分布。
在优选的实施例中，所述3D体素打印装置还包括移动装置(未图示)，所述移动装置用于控制所述微流控微管5在打印过程中按预设程序移动。
在优选的实施例中，所述3D体素打印装置还包括在所述微流控微管5的出口处设置的加热装置(未图示)，所述加热装置在所述微流控微管5的出口处加热所述油相，使所述油相体积迅速膨胀以推进所述细胞软球体的发射。
在优选的实施例中，所述注射器和所述微流控微管5的上游段设置在4℃恒温，所述微流控微管5的下游段设置在37℃恒温。
在优选的实施例中，所述细胞外基质材料包括适合人体细胞生长的蛋白质纤维材料。
在优选的实施例中，所述水相输入部1向所述微流控微管5内输入载有多种不同细胞的细胞外基质材料，通过对含不同细胞的细胞软球体进行连续体素打印，得到可还原人体器官或组织的结构及功能的体外模型。
在一个具体实施例中，所述细胞为肝脏组织的组成细胞，所述体外模型为3D肝组织模型。
参阅图1，本发明实施例还提供一种3D体素打印方法，使用前述任一实施例所述的3D体素打印装置进行3D体素打印。
以下进一步详细描述本发明的具体实施例。
图1是本发明一种实施例的基于细胞软球体的3D体素打印装置的结构示意图，其中示出了3D打印载有不同细胞的微流控细胞软球体。如图1所示，注射器1和注射器2分别容纳有水相以及低黏度低沸点的油相4，其中注射器1中的水相由载有不同细胞的多种生物墨水3组成，相互之间预先由油相4分割开。水相和油相在注射器泵以一定速率的推动下同时注入微流控微管5中，在微流控微管5中形成包藏有相应细胞的生物墨水微滴6。微滴6在微流控微管5中流动并逐渐胶化(固化)成细胞软球体7，利用低黏度低沸点的油相4在所述微流控微管5的出口处迅速膨胀挥发将所述细胞软球体7依次射出，进行3D体素打印。通过控制微管出口处的位置，可将到达出口的细胞软球体7打印到基板上由程序设定好的位置。每一个细胞软球体7对应一个打印像素位置(如图2b所示)。优选地，注射器和上游塑料微管放置在4℃恒温装置，下游微管在37℃恒温以促进生物墨水固化。可添加微型加热装置，使低沸点油相在出口处体积迅速膨胀，将微球发射到基板上。图3是本发明实施例以微流控微滴为模板高通量制备的大小和形貌可控的Matrigel细胞微球示图。打印出的微球相互之间可以靠未完全胶化的表面墨水材料粘连在一起。油相快速挥发，所以打印的组织中不含有油相残余。
本发明实施例的3D体素打印装置利用微流控技术，可制备和操控具有不同黏度范围的流体，具有液滴单分散性好，制备速率高等优点。在微流控微管中产生呈单分散等间距分布的液滴，微流控微管与移动装置连接，可体素打印液滴胶化(固化)后的细胞软球体。其中，载有高密度人体细胞的细胞外基质材料如基质胶等在微流管道上形成的单分散微滴(即细胞软球体)，选择低黏度低沸点油相，利用油相在喷头处迅速膨胀挥发将微球精确地“射击”到3D打印基板上。可在单根微管上实现程序化制备具有不同种细胞(例如≧3种)的基质胶微球，通过连续体素打印不同细胞组成的细胞软球体得到可还原人体器官或组织(如肝)结构及功能的体外模型。在一些实施例中，以适合人体细胞生长的蛋白质纤维材料为支架(生物墨水)，将肝脏组织的组成细胞均匀分散在生物墨水液体中，并将其与低黏度低沸点油相同步注入微流控微管中，形成大小和形貌可控的微滴。生物墨水微滴在流动过程中缓慢固化，固化后的微球在微管出口处被快速膨胀的油相推到基板上。逐个打印细胞软球体可得到3D肝组织模型。
图2a)为肝组织的微解剖结构。肝小叶(liver lobule)是肝脏的基本功能单位。肝小叶横切呈六边形，外围由结缔组织包裹，内部由肝细胞组成，中央有一根沿横切面法向行走的中央静脉。肝小叶的血流自外围流入肝血窦(liver sinusoids)中，最后汇入肝小叶的中央静脉中。图2b)为本发明实施例体外重构肝小叶的2D(x-y平面)像素图。深中浅像素分别代表载有将分别载有人肝细胞(hepatocytes)、人脐静脉内皮细胞(human umbilicalvein endothelial cells,HUVECs)和人皮肤成纤维细胞(human dermal fibroblasts,HDFs)的Matrigel微球。图2c)为沿图2b)虚线的微球多层叠加效果示意图(y-z平面)。
本发明解决了以蛋白质纤维为基础材料的3D生物打印中打印结构难以独立成型的难题。哺乳动物提取的蛋白质纤维材料相较于大多数3D生物打印中所应用的材料具有明显较低的硬度和更好的生物相容性，有利于人体细胞的打印后自组织成相应的结构分布，如人肝内胆管上皮细胞和血管内皮细胞自组织成管状分布，实现打印组织的充分血管化。相较于大多数3D生物打印中所应用的材料，适用于本发明的3D打印装置和方法的蛋白质纤维材料具有明显较低的硬度和更好的生物相容性，有利于人体细胞的打印后自组织成相应的结构分布，如人肝内胆管上皮细胞和血管内皮细胞自组织成管状分布，实现打印组织的充分血管化。利用微流控液滴技术的优点，本发明的打印装置和方法可制备和操控具有不同黏度范围的流体，具有液滴单分散性好，制备速率高等优点。本发明能够制造由现有的3D打印技术如微挤出打印、喷墨打印和激光辅助打印所无法制造的、高度还原了人体器官或组织结构和细胞微环境的体外模型。
本发明的背景部分可以包含关于本发明的问题或环境的背景信息，而不一定是描述现有技术。因此，在背景技术部分中包含的内容并不是申请人对现有技术的承认。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。在本说明书的描述中，参考术语“一种实施例”、“一些实施例”、“优选实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管已经详细描述了本发明的实施例及其优点，但应当理解，在不脱离专利申请的保护范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。
Claims (10)
1.一种基于细胞软球体的3D体素打印装置，其特征在于，包括水相输入部、油相输入部以及与所述水相输入部和所述油相输入部相连的微流控微管，所述水相输入部向所述微流控微管内输入载有细胞的细胞外基质材料即生物墨水，所述油相输入部同步向所述微流控微管内输入满足设定要求的低黏度低沸点的油相，通过所述油相将载有细胞的细胞外基质材料分隔形成单分散的包藏有细胞的微滴，所述微滴在所述微流控微管内的流动过程中胶化成细胞软球体，并利用所述油相在所述微流控微管的出口处迅速膨胀挥发将所述细胞软球体依次射击到3D打印基板上，打印的所述细胞软球体相互之间通过未完全胶化的墨水材料粘连在一起。
2.如权利要求1所述的3D体素打印装置，其特征在于，所述水相输入部中的水相包括载有不同细胞的多种生物墨水，多种生物墨水相互之间由油相分割开。
3.如权利要求1或2所述的3D体素打印装置，其特征在于，还包括移动装置，所述移动装置用于控制所述微流控微管在打印过程中按预设程序移动。
4.如权利要求1至3任一项所述的3D体素打印装置，其特征在于，所述水相输入部和所述油相输入部均包括注射器和注射泵，水相和油相在所述注射器以设定速率的推动下同时注入下游的所述微流控微管内。
5.如权利要求1至4任一项所述的3D体素打印装置，其特征在于，还包括在所述微流控微管的出口处设置的加热装置，所述加热装置在所述微流控微管的出口处加热所述油相，使所述油相体积迅速膨胀以推进所述细胞软球体的发射。
6.如权利要求1至5任一项所述的3D体素打印装置，其特征在于，所述注射器和所述微流控微管的上游段设置在4℃恒温，所述微流控微管的下游段设置在37℃恒温。
7.如权利要求1至6任一项所述的3D体素打印装置，其特征在于，所述细胞外基质材料包括适合人体细胞生长的蛋白质纤维材料。
8.如权利要求1至7任一项所述的3D体素打印装置，其特征在于，所述水相输入部向所述微流控微管内输入载有多种不同细胞的细胞外基质材料，通过对含不同细胞的细胞软球体进行连续体素打印，得到可还原人体器官或组织的结构及功能的体外模型。
9.如权利要求8所述的3D体素打印装置，其特征在于，所述细胞为肝脏组织的组成细胞，所述体外模型为3D肝组织模型。
10.一种3D体素打印方法，其特征在于，使用如权利要求1至9任一项所述的3D体素打印装置进行3D体素打印。
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