CN111235250A - 与健康老龄相关的关键通路及其外周血dna甲基化位点标志物和应用 - Google Patents

与健康老龄相关的关键通路及其外周血dna甲基化位点标志物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种与健康老龄相关的关键通路及其外周血DNA甲基化位点和应用。所述的与健康老龄相关的关键通路，包括：蛋白质合成与质量控制通路：核糖体通路，蛋白酶体通路；自噬通路：溶酶体通路；能量代谢通路：氧化磷酸化通路，三羧酸循环通路；NAD+代谢通路：烟酸和烟酰胺代谢通路。本发明可直接应用于判断普通老龄人当前状态下健康老龄相关通路的变化特征，从机制上评价健康老龄状态，其社会影响及潜在经济价值巨大。

Description

与健康老龄相关的关键通路及其外周血DNA甲基化位点标志 物和应用
技术领域
本发明属于医学与生物技术领域，具体地说，涉及一种与健康老龄相关的关键通路及其外周血DNA甲基化位点标志物和应用。
背景技术
我国人口的老龄化速度是西方国家的2倍以上，其中65岁以上老人将从2010年1.19亿增加到2050年3.6亿(占总人口25.6％)。老龄化进程的加剧及老年疾病的高发严重影响了国人生活质量，加重家庭、社会的负担，统计数据显示，85岁以上老年人的医疗保健指出可达65-74岁老人的3倍，考虑到老年病发生后往往难以治愈，且治疗过程中仍会消耗大量社会资源和成本，因此从机理上评估老龄人口的健康老龄特征，将助力我国健康老龄的研究工作进程，并为后续的干预策略提供基础。
健康老龄是一个复杂的多因素的生物学过程，目前已发现了大量能促进健康老龄的关键通路，如：核糖体(Ribosome)，蛋白酶体(Proteasome)，氧化磷酸化(Oxidativephosphorylation)，自噬通路(Autophagy)，烟酸和烟酰胺代谢(Nicotinate andnicotinamide metabolism)等。而据我们所知，以目前技术手段，评估每一个通路变化的技术手段都非常复杂，涉及到大量精确的实验手段，无法进行产业化和流程化运行。而目前尚没有同时评估一个或多个健康老龄相关的关键通路的技术手段。
表观遗传修饰(epigenetic modification)与衰老、老年病发生的关系受到人们的广泛关注，其中DNA甲基化作为一种最为广泛存在的修饰，主要以5mC的形式存在，而作为健康老龄的天然模型的百岁老人，其寿命不但远长于普通人群，还能延缓甚至规避衰老相关重大疾病的困扰，目前DNA甲基化修饰已被用于表观遗传时钟的开发，其可预测、评估个体的物理学年龄和生理学年龄。然而，这些技术都是基于普通人群DNA甲基化-年龄关联性开发的，目前尚无基于DNA甲基化的人类健康老龄评估方法及关键通路。
发明内容
有鉴于此，本发明针对上述的问题，提供了一种与健康老龄相关的关键通路及其外周血DNA甲基化位点标志物和应用。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种与健康老龄相关的关键通路，包括4大类6个代谢通路：
a)、蛋白质合成与质量控制通路：核糖体通路，蛋白酶体通路；
b)、自噬通路：溶酶体通路；
c)、能量代谢通路：氧化磷酸化通路，三羧酸循环通路；
d)、NAD+代谢通路：烟酸和烟酰胺代谢通路。
本发明还公开了一种指示上述的与健康老龄相关的关键通路的外周血DNA甲基化位点标志物，其特征在于，包括chr1.4129568，chr2.197648594，chr11.128798477，chr11.46830656，chr12.1705332，chr14.56711028，chr14.90018552，chr15.57576441，chr16.66774627，chr18.9575753，chr2.201646569，chr3.126114544，chr4.10167958，chr5.149318704，chr1.169077418，chr1.236105414，chr12.66319224，chr15.74229052，chr16.79167659，chr2.169442458，chr21.30707595，chr4.124477925，chr5.14573179，chr5.56059736，chr6.109705639，chr7.36158794，chr9.103190429，chr9.20991045，chr9.20991082，chr9.95855675，chr18.32102752，chr3.126114544，chr4.78232230，chr1.239557451，chr22.30714891，chr3.107839878，chr3.37534565，chr5.150637829，chr6.125919706，chr6.24395439，chr6.5204960，chr17.78045231，chr8.40974160，chrX.68372519，chr15.45936855，chr4.122059361，chr6.167173991，chr8.23030508，chr11.128358102，chr13.51995036，chr3.61097771，chr1.101178892，chr2.122764875。
本发明还公开了一种上述的外周血DNA甲基化位点在制备人类健康老龄预测产品中的应用，所述预测产品包含一种或多种特异性外周血DNA甲基化位点的试剂，所述试剂通过受试者DNA甲基化位点指示的健康老龄的关键通路及对应方向及显著性，预测评估受试者是否是健康老龄。
可选地，试剂是基于基因芯片检测或PCR检测所述一种或多种DNA甲基化位点的甲基化水平时所需的试剂。
可选地，所述预测产品是试剂盒、芯片或检测平台。
本发明还公开了一种健康老龄预测试剂盒，该试剂盒包括上述的与健康老龄相关的关键通路的外周血DNA甲基化位点中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1)本发明通过比较分析百岁老人外周血DNA甲基化特征，发掘可评估健康老龄关键通路的变化特征的DNA甲基化位点标志物52个。
2)本发明可直接应用于判断普通老龄人当前状态下健康老龄相关通路的变化特征，从机制上评价健康老龄状态，其社会影响及潜在经济价值巨大。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明长寿人群特异性位点在长寿和对照人群间甲基化水平存在显著差异。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
其中，本文所述的健康老龄的定义为：在老年阶段，能够维持一系列功能能力(包括可自我满足自身需求；可以学习并作出决定；可以活动、建立和维持人际关系，能够对社会有所贡献)而使自身得到有价值的生活的过程(https://www.who.int/ageing/healthy-ageing/en/)。要达到健康衰老，最基本的是在衰老过程中，能够规避老年性疾病(老年疾病[M].科学出版社，2011年1月1日)以及重大疾病(2007年4月3日起开始实施的《重大疾病保险的疾病定义使用规范》中所定义的)，以很少患病、住院率极低的状态度过老年阶段。
实施例1健康老龄的关键通路
包括4大类6个代谢通路：
a)、蛋白质合成与质量控制2个通路：核糖体通路(Ribosome)，蛋白酶体通路(Proteasome)；
b)、自噬1个通路：溶酶体通路(Lysosome)；
c)、能量代谢2个通路：氧化磷酸化通路(Oxidative phosphorylation)，三羧酸循环通路(Citrate cycle)；
d)、NAD+代谢1个通路，烟酸和烟酰胺代谢通路(Nicotinate and nicotinamidemetabolism)；
通过分析我国目前长寿老转录组数据，具体为：
步骤1、通过合理规范的流程采取受试者的抗凝外周血后，进行白细胞分离与RNA提取，所得RNA进行转录组测序。
步骤2、通过SolexaQA++软件对测序所得fastq文件进行数据清洗，利用Kallisto软件将所得清洗后数据进行比对至人hg19转录组上，使用Sleuth软件对比对结果进行定量，计算差异表达水平与对应的p值，选取校正后p值小于0.05(P值越小表示该基因在两组人群中差异表达更为显著。)的差异基因富集至KEGG数据库的通路中，选取富集到的校正后p值小于0.05的通路。最终得到6个健康老龄相关的信号通路，其中，6个健康老龄相关关键通路在健康老龄人群中的方向如表1所示。
表1：本发明涉及的6个与健康老龄相关的关键信号通路及变化方向
Figure BDA0002433770360000051
实施例2
本发明还提供了一类全新的指征健康老龄关键通路的外周血DNA甲基化位点标志物，这类标志物可以单独或两种或两种以上的组合来评估健康老龄关键通路的变化情况，共52个，具体如表2所示。
通过对我国海南澄迈和万宁县53个健康长寿老人(年龄范围在100岁-111岁，平均年龄：102.4岁，寿命超过95岁且未患有重大老年疾病(2007年4月3日起开始实施的《重大疾病保险的疾病定义使用规范》中所定义的))及36例生活环境相相匹配的对照人群(年龄范围在45岁-71岁，平均年龄：59.3岁，居住地点一致，饮食习惯类似)的研究，寻找甲基化位点相关的健康长寿相关通路表征情况。使用全基因组重亚硫酸盐测序法测定每个个体的全基因组甲基化情况，使用bismark软件计算每个老人-对照间差异甲基化位点，首先计算其甲基化水平与均一化后的各个基因表达值的相关系数，根据方向将存在相关关系(pearson相关性检验p值小于0.05)的基因分外正相关/负相关两类并进使用超几何分布进行通路富集分析，选取校正后p值小于0.05的通路。每个位点指示的健康老龄的关键通路及对应方向及显著性见表2，其中同一个甲基化位点可以指示多个健康老龄的关键通路。
表2：各甲基化位点对不同健康老龄关键通路的影响、方向及显著性(矫正后p值；注：Neg-Negative，Pos-Positive)
Figure BDA0002433770360000052
Figure BDA0002433770360000061
Figure BDA0002433770360000071
由表2可见，本发明选取的52个DNA甲基化位点，其甲基化水平可以表征健康老龄相关基因通路的表达方向，进而预测个体能否实现健康。而且，这些位点皆满足如下条件：其在老人-对照之间存在甲基化显著差异(p值小于0.05且差异绝对值大于5％)，且表达与其甲基化呈相关性的基因可以富集在健康老龄相关通路上。其在健康老龄群体和普通对照群体之间的平均甲基化水平如表3所示。
表3各甲基化位点在长寿个体及对照之间的甲基化水平差异
Figure BDA0002433770360000072
Figure BDA0002433770360000081
Figure BDA0002433770360000091
由表3可以看出本发明所选取的位点在健康老龄群体与普通对照群体之间存在差异，说明其可能为是否能够实现健康老龄的判断依据。
上述52个指示健康老龄关键通路的DNA甲基化位点在老人和对照之间的差异情况见图1，可见本发明所选取的位点在长寿老人与年轻对照之间存在差异，说明其可能为是否能够实现健康老龄的判断依据。
实施例3
以chr14.90018552位点为单标志物对健康老龄关键通路进行评价。具体实施方法如下：
步骤1、获取受试者样品，并进行前期处理：依据规范、合理的操作流程采集受试者血液样品。
步骤2、使用AxyPrepTM Blood Genomic DNA Maxiprep kit(Axygen)提取DNA。
步骤3、使用DNA甲基化芯片或全基因组亚硫酸盐测序或焦磷酸测序或methylation-specific qPCR的方法检测该位点的甲基化水平，测得的是50％。
步骤4、健康老龄关键通路评价：将上述测得的受试者血液中的chr14.90018552位点甲基化水平和与表2及表3比较，发现表3中区分阈值为70.53％，测得值低于阈值，且健康长寿人群相比对照人群该位点甲基化水平要低，此外表2中显示该位点的甲基化水平的蛋白质酶体通路表达呈负相关关系，因此可预测该受试者蛋白质酶体(Proteasome)通路表达增强，而通过表1查询可以知道，蛋白质酶体(Proteasome)信号增强是健康老龄的信号，基于此可以评价该受试者在蛋白质酶体(Proteasome)这一健康老龄的关键信号通路上具有较好的特征，应维持当前状态。
实施例4以chr14.90018552位点和chr1.239557451位点联合对健康老龄关键通路进行评价。
具体实施方法如下：
步骤1-3与实施例3步骤1-3相同。假设测得两个位点的甲基化水平皆为20％.
步骤4、健康老龄关键通路评价：将上述测得的受试者血液中的chr14.90018552位点甲基化水平和与表2及表3比较。发现表3中区分阈值为70.53％，测得值为20％，低于阈值，且健康长寿人群相比对照人群该位点甲基化水平要低，此外表2中显示该位点的甲基化水平与蛋白质酶体通路表达呈负相关关系，因此可预测该受试者蛋白质酶体(Proteasome)通路表达增强。
将上述测得的受试者血液中的chr1.239557451位点甲基化水平和与表2及表3比较。发现表3中区分阈值为30.32％，测得值为20％，低于阈值，且健康长寿人群相比对照人群该位点甲基化水平要低，此外表2中显示该位点的甲基化水平与烟酸和烟酰胺代谢通路表达呈负相关关系，因此可预测该受试者烟酸和烟酰胺代谢通路通路表达增强。
而通过表1查询可以知道，蛋白质酶体信号增强与烟酸和烟酰胺代谢通路增强都是健康老龄的信号，基于此可以评价该受试者在蛋白质酶体与烟酸和烟酰胺代谢通路这2个健康老龄的关键信号通路上具有较好的特征，应维持当前状态。
本发明首次提出了新的指示外周血健康老龄关键通路的DNA甲基化位点，通过测定这些位点的甲基化水平的变化，能综合评价人体内与健康老龄相关通路的变化，进而为后续干预与应对提供支撑，具有重要的产业转化价值与社会价值。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.与健康老龄相关的关键通路，其特征在于，包括4大类6个代谢通路：
a)、蛋白质合成与质量控制通路：核糖体通路，蛋白酶体通路；
b)、自噬通路：溶酶体通路；
c)、能量代谢通路：氧化磷酸化通路，三羧酸循环通路；
d)、NAD+代谢通路：烟酸和烟酰胺代谢通路。
2.指示权利要求1所述的与健康老龄相关的关键通路的外周血DNA甲基化位点标志物，其特征在于，包括chr1.4129568，chr2.197648594，chr11.128798477，chr11.46830656，chr12.1705332，chr14.56711028，chr14.90018552，chr15.57576441，chr16.66774627，chr18.9575753，chr2.201646569，chr3.126114544，chr4.10167958，chr5.149318704，chr1.169077418，chr1.236105414，chr12.66319224，chr15.74229052，chr16.79167659，chr2.169442458，chr21.30707595，chr4.124477925，chr5.14573179，chr5.56059736，chr6.109705639，chr7.36158794，chr9.103190429，chr9.20991045，chr9.20991082，chr9.95855675，chr18.32102752，chr3.126114544，chr4.78232230，chr1.239557451，chr22.30714891，chr3.107839878，chr3.37534565，chr5.150637829，chr6.125919706，chr6.24395439，chr6.5204960，chr17.78045231，chr8.40974160，chrX.68372519，chr15.45936855，chr4.122059361，chr6.167173991，chr8.23030508，chr11.128358102，chr13.51995036，chr3.61097771，chr1.101178892，chr2.122764875。
3.权利要求2所述的外周血DNA甲基化位点在制备人类健康老龄预测产品中的应用，其特征在于，所述预测产品包含一种或多种特异性外周血DNA甲基化位点的试剂，所述试剂通过受试者DNA甲基化位点指示的健康老龄的关键通路及对应方向及显著性，预测评估受试者是否是健康老龄。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，试剂是基于基因芯片检测或PCR检测所述一种或多种DNA甲基化位点的甲基化水平时所需的试剂。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述预测产品是试剂盒、芯片或检测平台。
6.一种健康老龄预测试剂盒，其特征在于，该试剂盒包括权利要求2所述的与健康老龄相关的关键通路的外周血DNA甲基化位点中的一种或几种。
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