CN111226107A - 用于比较两种液体的光学特性的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

为了比较第一流体的第一光学特性和第二流体的第二光学特性，具有光栅常数的第一透明光栅由第一流体构成，也具有所述光栅常数的第二透明光栅由第二流体构成。第二透明光栅被布置为相对于第一透明光栅横向偏移小于所述光栅常数的45％，使得第一透明光栅和第二透明光栅的光栅条被并排布置。相干光被引导到第一透明光栅和第二透明光栅上，使得穿过第一透明光栅和第二透明光栅的光栅条的光形成包括强度最大值的衍射图案。测量并相互比较大于零的相同阶的两个强度最大值的两个光强度。

Description

用于比较两种液体的光学特性的方法和设备
技术领域
本发明涉及一种用于比较第一液体的第一光学特性和第二液体的第二光学特性的方法和设备。特别地，第一光学特性和第二光学特性可分别包括第一液体的第一折射率和第二液体的第二折射率。
背景技术
折射率是基本量，是物质的物理和化学特性所固有的。折射率的测量在制药工业1、环境监测2、掺杂检测3-5以及生物感测6-10中被广泛使用。用于折射率测量的若干种技术已在之前在文献中进行了描述，随着进一步小型化的推动，许多微流控技术已经出现。这些方法的简单概要在表1中进行了概述。
对于许多应用，需要测量折射率的很容易被非特定背景信号淹没的微小改变。例如，经由折射率的浓度的测量需要精确的温度控制，基于折射率的生物传感器需要对非特定结合或大量折射率改变不敏感。使用两个装置的差分测量提供了部分补救。然而，由于独立传感器之间的对正误差、制造公差和其他差异，可实现的背景抑制经常受限制。
衍射光学微装置开辟了一条通过光波干涉直接消除背景的差分感测的途径。这些装置的一个关键优点是感兴趣的信号和参考信号紧密集成并位于相同的光束路径上。这一原理以前曾用于微观力学中的位移感测11-13、用于化学感测14-16和用于生物感测17-19。在化学和生物感测中，已经基于将捕获分子或水凝胶微图案化为刺激响应的相位光栅提出了很多强大的装置概念17，20。目标分子的结合或水凝胶的膨胀改变了激光穿过元件的波前，这可以经由在远场中衍射图案的后续改变来读出。如果具有不同方向的多个光栅被叠加，则通过这个原理的多路复用是可行的21，22。
表1：微流体折射率测量方法
Figure BDA0002453039560000011
Figure BDA0002453039560000021
发明内容
本发明的目的是提供一种用于比较第一流体的第一光学特性和第二流体的第二光学特性的方法和设备，所述方法和设备允许直接实施，而又允许、例如第一流体的折射率和第二流体的折射率二者关于符号和大小的差异的精确测量。
技术方案
根据本发明，通过独立权利要求的特征来解决本发明的目的。
在从属权利要求中将看到根据本发明的另外的优选实施例。
在权利要求中，术语“流体”可指气体或气溶胶。更特别地，它指的是液体或基于液体的悬浮液。
特别地，第一光学特性和第二光学特性可分别包括第一流体的第一折射率和第二流体的第二折射率或分别由第一流体的第一折射率和第二流体的第二折射率限定。在另一实施例中，第一光学特性和第二光学特性可由吸光度和/或反射率和/或混浊度来确定。
第二透明光栅被布置为相对于第一透明光栅横向偏移小于光栅常数的45％意味着第一光栅和第二光栅的总体布置结构相对于任何光栅条都不对称。因此，第一光栅和第二光栅二者的光栅常数也是它们的总体布置结构的光栅常数，并且第一透明光栅和第二透明光栅的并排布置的每对光栅条仅形成总体布置结构的单位晶格。由于该单位晶格的不对称性，第一流体和第二流体之间的光学特性的差异对衍射图案的最大值的影响也是不对称的。因此，衍射图案左侧或右侧的最大值的光强度是否相对于另一侧的最大值的光强度增大取决于光学特性的变化的符号。因此，在光学特性由第一流体和第二流体的折射率确定的情况下，第一流体和第二流体的折射率的差的符号将是决定性的。此外，增长的幅度与光学特性的变化幅度、例如与第一流体和第二流体的折射率的差直接相关。
特别地，第一流体的第一折射率和第二流体的第二折射率之间的折射率差可以由同级的两个强度最大值的两个光强度之差除以同级的两个强度最大值的两个光强度之和并且再除以常数来计算。对于本发明的各个实施例，这个常数将是固定的。
在一个实施例中，第一流体和第二流体是透明的或清澈的液体或气体。在这种情况下，第一流体和第二流体的折射率将决定它们的光学特性。在另一实施例中，第一流体和第二流体是两种包含细胞的生物流体。在这种情况下，细胞悬浮液的反射率和/或吸光度和/或混浊度和/或折射率将决定第一流体和第二流体的光学特性。
生物流体中的细胞可能是死的或活的。在活细胞的情况下，可以通过反复将相干光引导到第一透明光栅和第二透明光栅上并测量同级的两个强度最大值的两个光强度来监测两种生物流体中的细胞的时间演化。
关于用于比较第一流体的第一光学特性和第二流体的第二光学特性的设备，在微流控芯片中的所有平行流体通道将被布置在一个公共平面中。
如果术语“间隔”用于定义第一组通道或第二组通道，则该术语不是指各组通道的自由横向距离，而是指包括通道宽度的重复或周期长度。
微流控芯片具有反射前表面或透明的微流控芯片具有反射相干光的反射后表面可通过各种方式实现，例如，所述方式包括反射涂层或界面以及由相干光以超过全反射的临界角的角度撞击的抛光表面。
微流控芯片中的流体通道通常将是真正的纳米通道、即沿垂直于其公共平面的方向的深度小于1μm。然而，如果术语“纳米通道”用于下文中，其仅意图指示不大于10μm的小深度的流体通道，而不意图将这些通道限制为真正的纳米通道。
附图说明
在下文中，关于附图中示出的优选示例性实施例来进一步解释和描述本发明。
图1是示出具有非对称布置结构的检测通道和参考通道的具有纳米通道的衍射光栅以及反射的衍射图案的强度分布的示意图。参考通道、检测通道和透明板的实体壁分别用黄色、绿色和灰色表示。通道可以是开放的或封闭的。在不失一般性的情况下，在此它们是开放的，但它们也可使用透明材料制成的盖来封闭。
图2A)是纳米流体不对称光栅装置的制造工艺的示意图。B)是开放纳米通道和供应通孔的SEM倾斜俯视图。C)是玻璃晶片与绝缘体上硅(SOI:Silicon-on-Insulator)晶片粘合后形成的290nm深的纳米通道的SEM剖面图。D)是纳米流体光栅的光学俯视图图像。通过4μm厚的硅装置层的光的传输使背面的馈送通道呈现红色。
图3是：A)信号S2作为测量时间的函数的示图。Sm(其中m是整数)的定义是根据等式6中的模式强度来规定的。当甘油溶液被引入检测纳米通道时，观察到S2发生了突变。B)是实验校准曲线和作为Δn的函数的小的Δn的解析解。(装置尺寸w＝3μm，I＝4μm，P＝18μm)。
图4示出了共模抑制的实验验证。阶段1：参考和检测通道中的DI水，T＝25℃。阶段2：参考通道中的2％甘油溶液，T＝25℃。阶段3：参考通道中的2％甘油溶液，T＝33℃。阶段4：参考和检测通道中的DI水，T＝33℃。(装置尺寸w＝4μm，I＝6μm，P＝18μm)。
图5示出了由于连续样品测量(水和2％甘油)以及检测通道中亲和素的蛋白质积累的测量而引起的信号变化(Si)。(装置尺寸w＝4μm，I＝6μm，P＝18μm)。
图6示出了测量设置的实施例。当准直激光束(l＝635nm，废料直径360μm)撞击纳米流体光栅然后反射回镜子上和记录强度的数码相机(例如：Thorlabs DCU223M或AndoriXon Ultra或Andor Neo或PCO Edge 4.2或具有至少两个检测元件或像素的其他检测器)中时，产生观察到的衍射图案。镜子是由其上具有反射层的玻璃晶片制成的，反射层在这里由金制成。镜子中部的狭缝(3mm×10mm)允许入射的激光束通过，但衍射图案反射到相机。只有第0个最大值不被反射，因为它也穿过镜子中的狭缝。这有利于信号处理，因为第0个最大值与其他最大值相比非常亮，并且可能与其他最大值干涉，而不包含任何信息。
每个最大值的信号强度通过对足够大到包括整个信号的区域(AOI-感兴趣区域)上的灰度值进行积分来测量。
图7示出了如何通过压力控制来提供在纳米流体光栅中流动的流体。流体被以选定的压力值连续地泵入微通道。在清洗步骤期间，相同的流体从主要的微通道(左侧)被推入纳米通道。在测量步骤期间，不同的参考(浅绿色)流体和样本(蓝色)流体从各自的微通道被推入纳米通道。图7中提到的压力值已用于使用水和甘油溶液的所有测量。在具有较高粘度的流体、如用于清洗的食人鱼溶液的情况下，压力值相应增加，以确保流体流动。
图8示出了传播通过由线性微通道阵列形成的衍射元件的光的强度分布；
图9示出了与本发明的理论背景相关的各种值的示图。
具体实施方式
测量折射率的微小变化可对于广泛范围的应用提供关于分子浓度或过程条件的敏感和非接触信息。然而，折射率测量容易受到非特定背景信号、例如温度变化或非特定结合的干扰。在这里，我们提出了一种用于在单次测量中使用直接背景减法测量折射率的光流体装置。该装置包括被设计为形成光栅的纳米流体通道的两个交叉阵列。可经由当光栅被准直激光束照射时形成的衍射图案中的强度比直接测量这两组通道之间的光程差。我们的结果表明，如果光栅的单元晶格设计有适当的内置不对称性，则无需进行校准或偏压。在概念验证实验中，我们获得了相当于～10-5折射率单位(30Hz采样率，4min测量间隔)的噪声级。此外，我们还展示了在纳米通道表面的生物分子的积累可被实时测量。由于其简单性和稳健性，我们期望这种内在的差分测量概念将在超低体积分析系统、生物传感器和便携式装置中找到许多应用。
更特别地，我们描述了一种新的用于测量被引导通过纳米流体通道的两种流体之间的折射率的微小差异的衍射光流体装置。该装置由排列形成具有不对称单元晶格的交叉光栅的两组纳米通道组成。我们首次展示了即使在光学层厚度(这里是纳米通道深度)固定且无法调整以实现相位正交的情况下，非对称性也能够在衍射传感器中实现线性光学差分。
利用该装置，可以在存在大的共模起伏的情况下测量两种溶液的体折射率的微小差异。替代地，该装置可以测量由不同的表面吸附层造成的光程差。由于我们的纳米流体通道的高度很小，所以这个效果非常显著。我们设想，内在的差分测量和纳米流体通道中的分子的有效表面定向传输使这个概念对于无标记生物传感应用变得感兴趣。
光流体光栅的设计与理论
图1示出了纳米流体衍射光栅装置的示意图，其中，参考纳米通道和检测纳米通道放置在不对称交叉布置结构中。光栅的不对称单元晶格导致形成非镜像对称的衍射图案(l-m≠lm)。重要的是，只有当参考通道(黄色)和检测通道(绿色)中的折射率不同时，Δn＝nRef-nDet≠0，才产生这种非对称分布。这允许通过测量强度差Δlm＝l-m-lm来检测检测纳米通道内的折射率变化。
为了正确的信号处理，我们计算了(见下文：理论补充)对于小的Δn由非对称光栅产生的衍射图案的强度分布的依赖性。
制作
如图2A所示，纳米流体光栅传感器使用标准的微加工技术制造。绝缘体上硅(SOI)晶片最初被干热氧化到290nm的深度。然后使用光刻法和缓冲氢氟酸(BHF：bufferedhydrofluoric acid)湿法蚀刻在SiO2顶层上形成纳米通道。SOI晶片的硅装置层充当蚀刻停止层，使得纳米通道深度(h)等于SiO2层的厚度。
对于纳米通道的横向尺寸，我们选择了两种组合：(1)w＝3μm，I＝7μm，P＝18μm和(2)w＝4μm，I＝6μm，P＝18μm。选择这些尺寸是为了获得对体折射率变化和表面吸附的高灵敏度，同时在制造过程中保持安全公差。光栅布局分别由25个参考纳米通道和25个检测纳米通道组成，每个光栅共50个通道，每个通道长320μm。纳米通道两端的过孔(直径3μm)通过穿过SOI的硅装置层的深反应离子蚀刻(DRIE：deep reactive ion etching)打开，然后通过BHF打开掩埋氧化物(图2B)。
随后，将210μm厚的Borofloat 33晶片与硅晶片的顶部结合，以密封纳米流体光栅。然后将硅晶片磨削至50μm的厚度并抛光。在硅被磨薄后，微流控通道通过DRIE从背面被蚀刻，以连接到顶部的先前制作的过孔。在结合后，有时残留在过孔中的薄的残留氧化物隔膜被气相HF蚀刻清除。使硅变薄在上述过程中起到了双重作用。首先，DRIE步骤的深宽比显著降低；因此，可以均匀地停止蚀刻，并且在SOI的掩埋氧化层上的立足点最小。其次，以这种方式，可以使连接到纳米通道的微流控通道的体积保持很小。
最后，将700μm厚的Borofloat 33晶片结合到晶片背面上，以确保所制造的装置的稳健性。在结合之前，通过飞秒激光烧蚀在背面的Borofloat 33玻璃晶片上打开通孔(直径800μm)，以允许流体传送进入纳米流体系统。
光学和流体设置
在准直激光束(λ＝635nm，束腰直径360μm)撞击纳米流体光栅时产生的衍射图案被反射回镜子上和CCD相机(Thorlabs DCU223M或Andor iXon Ultra)中。每个最大值(l±m)的信号强度通过在足够大到包括信号的全部的区域上对灰度值进行积分来测量。使用压力驱动流体系统将流体引入所有通道。参考纳米通道和检测纳米通道可通过单独的微流体供应通道(图1和图2B)供应不同的流体，实现选择性功能化并避免通道之间的污染。通过控制两边的压力，流体被引导通过纳米通道。
对于每次测量，通过使用参考溶液(对于这些研究，水或PBS)冲洗所有通道五分钟来确定基线。在这五分钟间隔内，转换压力差以将样本溶液仅引入检测通道，而参考溶液保留在参考通道中。在测量之后，光栅中的所有通道再次充满参考溶液。为了避免纳米通道堵塞，所有溶液在使用前都经过300kDa的截止过滤器。
结果和讨论
装置特性
为了验证我们的理论模型，我们在DI水中使用浓度范围为1-30％(w/w)的甘油溶液进行了校准测量。甘油的折射率很大程度上取决于溶液浓度51。在使用我们的新方法进行分析之前，还使用携带式折射仪(AtagoUSA，Inc.)对所有甘油溶液进行了鉴定。对于每次测量，所有通道最初都被充满DI水，并且得到的信号被作为基线。然后当甘油溶液在大约4分钟时被引入检测通道时，检测通道和参考通道之间的折射率差导致信号S2的变化(图3A)。然后对每种浓度的甘油重复相同的步骤三次，从而证明测量的重复性和系统的稳定性。在所有测量中，当水再次被引入检测通道时，相同的基线被恢复。
在图3B中，S2的值被绘制为独立测量的Δn的函数。为了进行比较，图3B还示出了根据等式7计算的理论预测。斜率
Figure BDA0002453039560000081
对应于我们的装置的灵敏度。基于几何学和波长，我们发现s＝2.408RIU-1。重要的是，传感器的线性响应与测量的Δn的整个范围的解析解精确对应。对图3B所示的数据进行线性回归得到斜率
Figure BDA0002453039560000082
RIU-1(相关系数R＝0.99954)。这与分析预测吻合得很好。
噪声基底以低频波动为主。在测量的前四分钟里，与S2中的标准差相当的折射率为σ(Δn)＝1.3×10-5RIU。为了与表1中总结的其他方法进行比较，我们的取作噪声的三个上述标准差的检测的限制对应于～4×10-5RIU。
共模抑制分析
折射率测量的精度可被温度波动显著影响。在这里，我们示出了我们的传感器的差分设计大大减少了热漂移对测量结果的影响。图4示出了由于温度变化引起的常见折射率变化被有效抑制的实验。实验分为四个阶段。在第一阶段，将装置的温度设置为25℃，并将DI水引入两种通道类型。在第二阶段，仅在检测纳米通道中引入2％的甘油溶液。这导致强度I-2(黑色)和I+2(橙色)二者降低。
使用实验测定的2.416/ΔRIU的灵敏度从测得的S2开始计算出Δn＝0.0025。在第三阶段，装置的温度升高了8℃，导致参考通道和检测通道二者中的折射率变化。虽然这可以被看作是单个模强度I+2和I-2的增加，但温度变化的影响在测量的Δn中被显著抑制。在第三阶段测量到Δn的大约2×10-4RIU的小幅下降，大约比温度升高8℃引起的水的折射率的变化小一个数量级52。在第四阶段，水再次被引入参考通道，尽管温度保持比最初的开始温度高8℃，但测得的Δn随后又减小到接近零的值。这些结果表明折射率的共模变化被抑制至少一个数量级。
蛋白质检测
为了测试纳米流体光栅传感器是否可用于检测由于表面结合导致的折射率变化，我们将亲和素固定在通道壁上(图5)。在实验之前，所有的通道已通过使食人鱼溶液(1:3H2O2:H2SO4)流过系统而激活，通道壁上留有薄表面氧化层。亲和素形成正的集群，通过静电相互作用容易附着在带负电荷的氧化层上。
使用磷酸盐缓冲液(1×PBS)作为参考溶液和洗涤溶液。在获取基线5分钟后，将检测通道中的溶液交换为水，以便验证系统是否正确响应本体溶液的变化。另一个5分钟之后，PBS再次流过所有通道，并且基线信号恢复。为了证实该装置能够连续测量多种溶液的折射率变化，随后引入了2％的甘油。如预期的，信号增强了。接下来，PBS再次被引入所有通道，并且基线信号恢复。
通过将PBS中的亲和素的溶液流过检测通道5分钟并随后使用PBS冲洗10分钟以去除任何松散结合的蛋白质，来测量亲和素的吸附。值得重点注意的是，在10分钟的冲洗过后，基线信号未恢复，表明亲和素分子紧紧粘附在通道壁上。
我们期望我们的纳米流体光栅传感器可使用不同的亲和试剂来功能化，用于特定生物分子的无标记检测。对于灵敏度检测，这些通道的大表面体积比应该提供明显的优势，因为分子在通过通道时具有很高的捕获概率。同时，大量的平行纳米通道提供了大的有效捕获面积，使得很少有分子能够有效地集中在感测区域中。
理论补充
在本节中，如图8A所示，我们计算了传播通过由线性微通道阵列形成的衍射元件光的强度分布。为了建模的目的，我们将假设微通道阵列很薄，并且形成从背面照射的理想的相位光栅。通过将模型路径长度d设置为等于真实通道的深度的两倍，以数学方式调节我们的实验中使用的反射光栅。
在下文中，我们的目的是通过分析在距离光栅D处的光的强度分布来计算流体A和B之间的折射率差。对于足够大的D，夫琅和费(Fraunhofer)近似可用于将距离光栅D处的复数入射振幅f(u,v)与出射振幅g(x,y)联系起来。当使用功率为P且束腰半径为ω0的高斯光束作为光源时，入射振幅由下式给出：
Figure BDA0002453039560000101
其中，
Figure BDA0002453039560000102
和
Figure BDA0002453039560000103
是描述由光栅引起的相移的周期函数(周期L)。在图8中描绘的样本模型中，
Figure BDA0002453039560000104
是具有值
Figure BDA0002453039560000105
的分段常数，其中，ni(i＝1,2,3)是流体A(i＝1)、流体B(i＝2)或壁材料(这里是SiO2，i＝3)的折射率；d等于通道的深度(对于A和B是相等的)，
Figure BDA0002453039560000106
在夫琅和费近似中，远场中的复数振幅由下式给出：
Figure BDA0002453039560000107
使用傅里叶变换：
Figure BDA0002453039560000108
系数由下式给出：
Figure BDA0002453039560000111
其中，δm表示克罗内克函数，
Figure BDA0002453039560000112
当衍射级较好分离、即
Figure BDA0002453039560000113
时，将获得与图8所示的强度分布类似的强度分布。忽略不同级之间的重叠，这可以近似为：
Figure BDA0002453039560000114
其表示在
Figure BDA0002453039560000115
位置处的具有峰值强度
Figure BDA0002453039560000116
和
Figure BDA0002453039560000117
的峰值。注意，数值|am|2直接等于偏转为模数m的部分激光功率。
作为初级信号Sm，对于模数对±m≠0，我们考虑差
Figure BDA0002453039560000118
与和
Figure BDA0002453039560000119
的比：
Figure BDA00024530395600001110
注意，只有当
Figure BDA00024530395600001111
时公式6才有意义，因为否则没有光被衍射为级m的模、即
Figure BDA00024530395600001112
此外，当
Figure BDA00024530395600001113
时等式6为零，这是因为这时衍射图案是完全对称的。知道了这些，可在w<l<L-W范围内几乎自由地选择l，仅有少量值由于制造约束而禁止使用。
为了选择合适的l和w值，我们分析了这些参数如何影响通道集A和B之间的折射率的微小差异能被检测所使用的分辨率。
基于等式6的逆幂级数展开，我们将信号定义为：
Figure BDA0002453039560000121
其中，帽子符号用于指定测量值。与强度测量相关联的是误差
Figure BDA0002453039560000122
其包括所有噪声源，其包括散粒噪声、激光功率波动、检测器噪声、散斑、杂散光和未补偿的偏移漂移。对于
Figure BDA0002453039560000123
我们可以近似计算
Figure BDA0002453039560000124
通过在等式6的左侧插入此项并在Δn中求解一阶，从而我们得到噪声等效折射率差：
Figure BDA0002453039560000125
通过选择通道宽度w和通道间距l使得
Figure BDA0002453039560000126
和
Figure BDA0002453039560000127
均为1/2的奇数倍，信噪比被最大化。在这里，该范围明显限制在
Figure BDA0002453039560000128
和w≤l≤L-w，以确保两个通道均在一个光栅周期内匹配而不相互重叠。关于通道深度，对于任意整数j≥0，当
Figure BDA0002453039560000129
时获得信噪比最大值。这将确保
Figure BDA00024530395600001210
为2π的奇数倍。
公式7给出的一阶近似吸引人的地方是只需要强度比。这使得在不知道系统中的任何绝对折射率值的情况下，能够稳健地测量流体A和B之间的折射率差。然而，遗憾的是，只有线性项可以这样使用。如果我们继续公式6的逆展开，光程长度之和、
Figure BDA00024530395600001211
也会起作用。虽然在理论上可以使用绝对强度来测量该值，但精确地这样做会显著增加方法的复杂性。
我们对公式7中一阶逆的限制到什么程度？有两种类型的不准确性要考虑。第一种，也许也是最明显的一种，是由于当Δn变大时偏离了线性。图9示出了产生的误差：
Figure BDA0002453039560000131
这个误差严重依赖于平均折射率
Figure BDA0002453039560000132
根据上面给出的
Figure BDA0002453039560000133
的条件，任何装置设计都只优化了一个
Figure BDA0002453039560000134
值。第二种重要类型的系统误差是由共模变化的不完全抑制引起的，即通道A和B中相同的折射率调制。这种类型的误差的一种有用的测量是在理想的差分测量中会恰好为零的斜率
Figure BDA0002453039560000135
尽管这种完全的共模抑制仅在设计值
Figure BDA0002453039560000136
时实现，但是如图9所示，在宽动态范围内仍然可以实现若干数量级。
最后，我们讨论
Figure BDA0002453039560000137
的动态范围，在此范围内可以进行有意义的测量。为此，我们假设
Figure BDA00024530395600001310
这是我们的差分方法提供相对于传统的单端测量的最大优势的区域。选择d作为最低阶、即j＝0，可获得最宽的动态范围。在这种情况下，相邻最小值之间的灵敏度范围由条件
Figure BDA0002453039560000138
定义。例如，设计用于水
Figure BDA0002453039560000139
的以热二氧化硅作为通道A和B(n3＝1.46)之间的材料的装置可在
Figure BDA00024530395600001311
的范围内使用。
结论
在这里我们提出了一种新的纳米流体装置的发展，该装置用于在超低体积下的简单且稳健性的差分折射率测量。光学差分通过具有用于感测的公共路径和参考臂的干涉仪直接执行。这通过引导样本和参考流体通过被布置为形成交叉的光反射光栅的两组平行的纳米通道来实现。我们的设计中的一个关键的创新点是光栅的单位晶格的非对称布置结构，其移动干涉仪的工作点以允许即使在两种溶液的折射率几乎匹配的情况下也能够灵敏测量。
我们系统的差分设计允许内在地补偿共模变化的测量。这里，我们已经示出，在差分信号中，由于温度波动引起的共模折射率变化可以被抑制至少10倍。在我们目前的设置中，装置的噪声基底被低频波动限制在1.3×10-5RIU(超过4分钟标准偏差)。我们期望通过通道对正和外部测量组件的优化，仍然可以显著改善这一点。
参考通道和检测通道的分开的流体寻址允许仅在检测通道中的分子的特定的固定化。结合上述共模抑制量化薄的吸附蛋白层的能力提供了使用独特地简单、稳健性和内在地差分传感器来无标记检测生物分子的潜力。因此，作为定点护理(point-of-care)装置的未来应用非常有吸引力。
本发明的更多有利发展自权利要求、说明书和附图中产生。在说明书开头提到的特征的优点和多个特征的组合的优点仅用作示例，并且可以替代地或附加地使用，而不需要根据本发明的实施例必须获得这些优点。在不改变所附权利要求所限定的保护范围的情况下，以下内容适用于原申请和专利的公开：可从附图中、特别是从示出的多个组件针对彼此的设计和尺寸中以及从它们的相对布置结构和它们的操作连接中获得更多特征。本发明的不同实施例的特征的组合或独立于权利要求的所选择的引用的不同权利要求的特征的组合也是可能的，并有动机这样做。这也涉及在单独的附图中示出的特征，或在描述这些单独的附图时提及的特征。这些特征还可与不同的权利要求的特征相结合。此外，本发明的更多实施例可能不具有权利要求中提到的特征。
在权利要求书和说明书中提及的特征的数量应理解为包括这个确切的数字和大于提及的数字的更大的数字，而不必明确地使用副词“至少”。例如，如果提到元件，则应理解为正好有一个元件或有两个或更多个元件。附加特征可以添加到权利要求所定义的特征中，或者这些特征可以是各个方法或设备的仅有特征。
权利要求中所包含的附图标记并不限制权利要求所保护的主题的范围。它们的唯一功能是使权利要求更容易理解。
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Claims (17)

1.一种比较第一流体的第一光学特性和第二流体的第二光学特性的方法，
-其中，具有光栅常数的第一透明光栅由第一流体构成，
-其中，也具有所述光栅常数的第二透明光栅由第二流体构成，
-其中，第二透明光栅被布置为相对于第一透明光栅横向偏移小于所述光栅常数的45％，使得第一透明光栅和第二透明光栅的光栅条被并排布置，
-其中，相干光被引导到第一透明光栅和第二透明光栅上，使得穿过第一透明光栅和第二透明光栅的光栅条的光形成包括强度最大值的衍射图案，
-其中，测量并相互比较大于零的相同阶的两个强度最大值的两个光强度。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，测量并相互比较一阶或二阶的两个强度最大值的两个光强度。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，从相同阶的两个强度最大值的两个光强度计算第一流体的第一折射率和第二流体的第二折射率之间的折射率差。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，由相同阶的两个强度最大值的两个光强度之差除以相同阶的两个强度最大值的两个光强度之和再除以常数来计算折射率差。
5.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其特征在于，第一流体和第二流体中的至少一个包含生物细胞。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，通过重复地将相干光引导到第一透明光栅和第二透明光栅上并测量相同阶的两个强度最大值的两个光强度来监测两种流体的时间演化。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一透明光栅和第二透明光栅分别通过在微流控芯片中的第一组平行流体通道和第二组平行流体通道填充第一流体和第二流体而构成。
8.一种用于比较第一流体的第一光学特性和第二流体的第二光学特性的设备，所述设备包括：
-微流控芯片，其中在透明盖板下设置有第一组平行流体通道和第二组平行流体通道，
-其中，第一组的流体通道以固定间距布置，并且它们的一端连接到第一流体供应通道，它们的另一端连接到流体排出通道，
-其中，第二组的流体通道以固定间距布置，并且它们的一端连接到第二流体供应通道，它们的另一端连接到流体排出通道，
-其中，第二组的流体通道被布置为相对于第一组的流体通道横向偏移小于固定间距的45％，使得第一组的流体通道和第二组的流体通道并排布置。
9.根据权利要求8所述的设备，所述设备还包括：
-光源，其将相干光引导到微流控芯片上，使得通过第一组流体通道和第二组的流体通道的光形成包括强度最大值的衍射图案，
-光检测器，其被配置为能够测量大于零的相同阶的两个强度最大值的两个光强度。
10.根据权利要求8或9所述的设备，所述设备还包括压力控制器，其被配置为能够控制流体供应通道和流体排出通道中的压力。
11.根据权利要求8至10中的任意一项所述的设备，其特征在于，第一组的流体通道和第二组的流体通道分别具有在平行流体通道所限定的平面内测量的相同宽度和垂直于所述平面的相同深度。
12.根据权利要求11所述的设备，其特征在于，
-第一组的纳米通道和第二组的纳米通道的相同宽度在100nm到20μm的范围内，
-第一组的纳米通道和第二组的纳米通道的相同深度在10nm到10μm之间，
-第一组的纳米通道和第二组的纳米通道的固定间距在500nm到100μm之间。
13.根据权利要求8至12中的任意一项所述的设备，其特征在于，第一组的流体通道和第二组的流体通道在它们的另一端连接到同一流体排出通道。
14.根据权利要求7至13中的任意一项所述的方法或装置，其特征在于，微流控芯片反射相干光。
15.根据权利要求7至13中的任意一项所述的方法或装置，其特征在于，微流控芯片对相干光是透明的。
16.根据权利要求12或15所述的方法或装置，其特征在于，相干光通过倾斜镜中的狭缝或孔被引导到通道板上，其中，所述镜将衍射图案偏转到光检测器的相机上。
17.一种根据权利要求8至16中的任意一项所述的设备的用途，其特征在于，通过将相干光反复引导到由纳米通道形成的第一透明光栅和第二透明光栅上并测量相同阶的两个强度最大值的两个光强度来监测沉积在一组或两组纳米通道的内表面上或从其内表面移除的材料的时间演化。
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