CN111217900A - 一种血管新生的转录调控因子及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种血管新生的转录调控因子，所述转录调控因子为small MAF分子的一种或几种的组合。通过前期对体外血管新生转录调控网络的构建和分析，发现small MAF是血管新生的关键转录调控因子。在血管内皮细胞中可以特异性调控血管新生相关基因，并且表达受到VEGF的调控。进一步实验证明，sMAF中MAFF和MAFG两个主要成员可以单独或者协同促进血管内皮细胞的增殖、迁移以及官腔形成，在体内对新生血管网的形成也有显著增强作用。从而为血管新生相关疾病的治疗，以及促进组织再生能力提供新的策略和途径。检测sMAF在血管中的表达异常，将可能为评价血管新生情况以及相关疾病的进展提供可靠依据。

Description

一种血管新生的转录调控因子及其用途
技术领域
本发明涉及血管新生技术领域，具体地，涉及一种血管新生的转录调控因子及其用途。
背景技术
血管新生是指已有血管在刺激因子的作用下，重新形成血管网的过程(Angiogenesis) (Folkman,J.Angiogenesis.Annu Rev Med 57,1-18(2006).)。血管新生是血管发育的主要机制，并在组织再生和修复过程中发挥至关重要的作用。高血压、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤和脑卒中等致病和致死率极高的疾病都与血管新生异常密切相关(Carmeliet, P.Angiogenesis in life,disease and medicine.Nature 438,932-936(2005).)。近几年，我国血管相关疾病发病的危险因素持续增长，发病率和死亡率居高不下，成为公共卫生的沉重负担，急需找到新的预防和治疗措施3。找到血管新生的关键调控分子，可以有效操控血管新生过程，为血管新生相关疾病的诊断治疗提供有效的方法和途径(Berger,S.L., Kouzarides,T.,Shiekhattar,R.&Shilatifard,A.An operationaldefinition of epigenetics. Genes Dev 23,781-783(2009).)。
针对血管新生的治疗已经进行了大量的尝试，主要是针对血管内皮生长因子(VEGF) (Carmeliet,P.&Jain,R.K.Molecular mechanisms and clinical applicationsof angiogenesis.Nature 473,298-307(2011).)。VEGF也是分泌到细胞外的配体，由Napoleone Ferrara和Daniel Connolly于1989年发现，对血管新生具有决定性的促进作用。敲低VEGF可以导致整个血管网的发育不良(Nagy,J.A.,Dvorak,A.M.&Dvorak,H.F.VEGF-A and the induction of pathological angiogenesis.Annu Rev Pathol 2,251-275 (2007).)。近年来发现VEGF在肿瘤、心梗、脑卒中以及湿性视网膜病变中表达升高，促进了疾病的进展。多种针对VEGF抑制剂已经上市，并在临床治疗过程中取得良好的效果。VEGF中和抗体bevacizumab(Avastin)可以有效抑制转移性肠癌、非鳞状非小细胞型腺癌、乳腺癌和肾细胞癌等癌症，提高病人的反应率和生存周期(Leung,D.W., Cachianes,G.,Kuang,W.J.,Goeddel,D.V.&Ferrara,N.Vascular endothelial growth factor is asecreted angiogenic mitogen.Science 246,1306-1309(1989).)。针对VEGF的酪氨酸磷酸化激酶抑制剂如：针对转移性肾癌(RCC)和不能切除的肝癌的Sorfenib(Nexavar) 以及只针对转移性肾癌的Sunitinib(Sutent)和pazopanib(Votrient)都在临床上取得了不错的治疗效果(Jain,R.K.,Duda,D.G.,Clark,J.W.&Loeffler,J.S.Lessons from phase IIIclinical trials on anti-VEGF therapy for cancer.Nat Clin Pract Oncol 3,24-40(2006).Jain,R. K.et al.Biomarkers of response and resistance toantiangiogenic therapy.Nat Rev Clin Oncol 6,327-338(2009).)。同时抗VEGF的受体复合物的pegaptanib(Macugen)和抗VEGF的抗体ranbizumab(Lucentis)都已被FDA批准，用于新生血管增多型黄斑病变(Jager,R.D., Mieler,W.F.&Miller,J.W.Age-relatedmacular degeneration.N Engl J Med 358, 2606-2617(2008).)。
随着VEGF抑制剂在临床的广泛应用，其临床治疗效果也遇到极大的挑战。VEGF 受体的抑制剂只能单独使用，当和化疗药联合使用时出现很大的毒性。许多癌症已转移的晚期病人对VEGF抑制剂抗药或耐药。另外人们发现抗VEGF会提高c-Met表达，增加癌细胞的恶性程度。因此急需找到提高现有抗VEGF的治疗效果，拓展现有治疗疾病范围，或者替代VEGF的新思路和新方法。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种血管新生的转录调控因子及其用途。本发明首次发现small MAF分子在血管新生过程中表达升高，促进血管新生，是控制血管新生关键的分子，预示其可以成为血管新生以及相关疾病诊断和治疗的靶标。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明提供一种血管新生的转录调控因子，所述转录调控因子为smallMAF分子的一种或几种的组合物。small MAF分子的表达受到VEGF调控。
优选地，所述转录调控因子为MAFF、MAFG中的至少一种；或者为MAFF、MAFG 与MAFK的组合物。上述类型的转录调控因子，对血管增殖和迁移以及最终血管网形成的影响更大。
第二方面，本发明提供一种血管新生的转录调控因子在制备调控血管新生的药物中的应用。
优选地，所述调控血管新生的药物包括VEGF抑制剂。
第三方面，本发明提供一种血管新生的转录调控因子在制备诊断血管新生相关疾病的产品中的应用。
优选地，所述产品包括芯片、制剂或试剂盒。
优选地，所述血管新生相关疾病包括高血压、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤、脑卒和湿性眼病。
本发明发现并证明了small MAF对于血管新生的重要促进作用，预示其可能成为诊治血管新生相关疾病以及促进组织修复的分子靶标。主要包括以下几个方面：
1、阐明sMAF是血管新生的关键转录调控因子；
2、阐明sMAF表达受到VEGF调控；
3、证明sMAF在体外促进血管新生；
4、证明sMAF在体内促进血管新生。
我们在前期研究采用VEGF刺激血管内皮细胞模拟血管新生，通过在不同时间点检测基因表达，转录因子以及表观遗传修饰在全基因组的动态变化，构建了VEGF下游的转录网络(图1A)。进一步的网络分析发现转录因子Small MAF对VEGF下游基因的表达发挥重要调控作用(图1B至1D)。Small MAF(sMAF)是bZIP转录因子超家族成员，主要有MAFF，MAFG，MAFK三个成员组成。sMAF与染色体DNA的特殊基序结合，调节基因转录。已有研究表明sMAF在抗氧化和癌症过程中发挥了重要作用，然而其在血管新生的功能还不清楚。
我们研究结果显示sMAF在血管内皮中有高表达，并受到VEGF的调控(图2A至图2C)。 MAFF和MAFG在体外可以有效促进血管内皮的迁移，增殖和管腔形成(图3、图4)；在体内则可以显著促进新生血管网形成(图5B至5E)。反之，在血管内皮中敲低sMAF则会极大抑制体内体外血管的新生(图5A，图5C至5E)。综上所述，我们研究首次发现并证明了 sMAF是新的血管新生促进因子，干预sMAF的表达可以有效控制血管新生的进程，从而为血管新生相关疾病的治疗，以及促进组织再生能力提供新的策略和途径。检测sMAF 在血管中的表达异常，将可能为评价血管新生情况以及相关疾病的进展提供可靠依据。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本项发明首次发现sMAF可以调控血管新生：降低sMAF可以抑制血管新生，升高sMAF可以促进血管新生。这为操控新生血管形成过程提供新的策略。例如在肿瘤和湿性眼病形成过程中血管新生过度激活，进而促进肿瘤的生长和血管的渗漏。抑制血管新生的激活将极大缓解这些病理过程。而在缺血性疾病如心梗和脑卒中后的组织修复过程中，需要增强新生血管网的形成能力，尽快恢复有效血液供给，进而促进组织愈合和修复。我们前期实验结果表明控制血管中sMAF的水平会有效操控血管新生程度和进程，进而可能对上述疾病起到治疗作用，成为新的针对血管新生的分子干预靶点。同时，我们研究还提示sMAF在血管新生过程中表达显著升高，预示sMAF可以作为血管新生的标记物，用于血管新生相关疾病特别是肿瘤和湿性眼病的诊断。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为确定sMAF是血管新生的关键调控因子的结果示意图；其中，图1A为血管新生的转录调控网络图；图1B为MARINA筛选的关键基因图；图1C为显示VEGF调控基因和 MAF调控基因有显著重合的韦恩图；图1D为sMAF主要调控的血管新生相关基因图；
图2为VEGF促进sMAF表达的结果图；其中，图2A为Western-Blot显示sMAF在四种不同的血管内皮中表达的结果图；图2B为sMAF在VEGF刺激一小时后表达增加的RNA- seq结果图；图2C为Western-Blot显示在蛋白水平，sMAF在VEGF刺激后的结果图；
图3为sMAF调控体外血管新生的结果图；其中，图3A为敲低MAFF、MAFG以及三种sMAF对HUVEC细胞迁移能力的结果图；图3B为上调MAFK、MAFF、MAFG对HUVEC 细胞迁移的结果图；图3C为敲低MAFF、MAFG以及三种sMAF对HUVEC细胞增殖的结果图；图3D为过表达MAFF，MAFG和MAFK对HUVEC细胞增殖的结果图；
图4为sMAF调控血管管腔形成的结果图；其中，图4A为敲低MAFF以及三种MAF 对管腔形成的结果图；图4B为过表达MAFK、MAFF、MAFG对管腔形成的结果图；
图5为Matrigel Plug实验结果图；其中，图5A为UEAI和Ki67免疫荧光染色显示Matrigel内增殖的血管内皮的结果图；图5B为UEAI和Caspase3免疫荧光染色显示Matrigel内凋亡的血管内皮的结果图；图5C为增殖血管内皮的统计图；图5D为血管密度统计图；图5E为凋亡血管内皮统计图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1 阐明sMAF是血管新生的关键转录调控因子
采用VEGF刺激血管内皮HUVEC细胞来模拟血管新生。实验步骤为：将血管内皮细胞HUVEC血清饥饿12小时，然后加入50ng/ml VEGF刺激12小时，并在0，1，4，12 小时取细胞做RNA-Seq和ChIP-Seq,检测RNA表达和表观遗传修饰的染色状态。
通过综合VEGF刺激前后差异表达基因、动态增强子、转录因子、蛋白-蛋白相互作用等信息，构建了调控血管新生的转录网络(图1A)。采用MARINA软件分析这个网络，发现MAF是其中关键调控因子(图1B)。MAF调控的基因与VEGF调控的基因有着显著重合(图1C)，功能上主要与血管新生相关(图1D)。
图1显示sMAF是血管新生的关键调控因子。其中，图1A为血管新生的转录调控网络图，图中节点是差异表达的基因，在活性增强子富集的转录因子，以及与这些因子相互作用的蛋白；边是转录因子和其调控的基因；图1A中节点和节点连接显示红色，表示与基因表达有正向关联；节点和节点连接处显示绿色，表示负相关；节点和节点连接处显示浅蓝色，代表蛋白与蛋白相互作用。图1B为MARINA筛选的关键基因图；图中，左侧栏图代表这些基因的表达量，右侧栏图代表MARINA评分。右侧热图处显示橘色，代表转录因子与其调控的基因为正相关；右侧热图处显示绿色，为负相关。可见，MAFK, MAFG&MAFF是MARINA筛选的关键基因。图1C为韦恩图显示VEGF调控基因和MAF 调控基因有显著重合。图1D显示sMAF主要调控血管新生相关基因。
实施例2 阐明sMAF表达受到VEGF调控
Western-Blot检测的实验步骤为：将HPAEC、HUVEC、HMVEC以及ECFC细胞培养 48h后收集细胞，用高盐缓冲液裂解细胞后抽取细胞蛋白，BCA法测定蛋白浓度.按照常规的蛋白质电泳方法进行聚丙烯酰胺凝胶电泳,然后封闭、孵育MAFF,MAFG和 MAFK一抗，以及结合HRP的二抗，最后曝光显影。
Western-Blot结果显示MAFF、MAFG和MAFK在四种不同来源的血管内皮细胞中表达。特别是在HPAEC、HUVEC、HMVEC中表达量较高(图2A，图中，HPAEC为人肺动脉内皮，HUVEC为人脐静脉内皮，ECFC为人外周血内皮，HMVEC为人皮肤内毛细血管内皮)。RNA-seq显示VEGF刺激HUVEC细胞后，MAFG、MAFK和MAFF的mRNA 表达量在1小时有显著升高，其中MAFF的表达量最高，同时在VEGF刺激后上升的幅度也最大(图2B)，在蛋白水平，MAFG、MAFK和MAFF在1小时的升高也同样显著(图 2C)。
实施例3 sMAF促进体外血管新生
sMAF在血管新生转录网络的中心地位以及调控多个与血管新生相关基因预示其对血管新生具有关键调控作用。
3.1、sMAF调控血管内皮迁移
实验步骤为：将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)用EGM2培养基培养，待其密度达到85％左右时，分别转染MAFK,MAFF,以及MAFG的siRNA，转染48h后，消化收集细胞并计数。用含2％FBS的EBM2培养基重悬细胞，使细胞终浓度为5×105/ml，混匀后取200ul 细胞悬液至上层小室内，取600ul含30ng/ml及2％FBS的EBM2培养基置于下层小室中， 37度培养箱培养13h，取出培养板，4％PFA固定15min，0.09％结晶紫染色1h，用棉签擦掉小室正面的内皮细胞后，加入三蒸水洗涤三次，观察并统计穿过小孔的细胞的数目。
血管内皮迁移能力与血管新生密切相关，我们在血管内皮细胞HUVEC细胞中敲低sMAF，发现敲低MAFF，MAFG以及同时敲低三种sMAF可以显著抑制血管内皮的迁移，而单独敲低MAFK的作用则不明显(图3A)。反之，过表达三种sMAF可以显著促进内皮细胞迁移(图3B)。
3.2、sMAF调控血管内皮增殖
实验步骤为：将人脐静脉内皮细胞按照常规的实验方法进行培养铺板，待其饱和度达到85％左右时，分别转染MAFK,MAFF,以及MAFG的siRNA，转染24h后，消化收集细胞并计数。每组铺3000个细胞至96孔板中，平行铺6个96孔板，摇匀后置37度培养箱中培养，分别在铺板的第1d，2d，3d，4d，5d，6d检测细胞活力(CCK8法)，根据各组在各天的检测数据绘制增值曲线图。
与迁移结果类似，敲低MAFF，MAFG以及同时敲低三种sMAF可以显著抑制血管内皮的增殖(图3C)。相反，过表达三种sMAF可以促进增殖(图3D)。
3.3、sMAF调控管腔形成
评价血管新生能力的另一个指标是管腔的形成能力，我们采用管腔形成实验(Tube formation)评估sMAF对血管内皮细胞管腔形成能力的影响。实验步骤为：将人脐静脉内皮细胞按照常规的实验方法进行培养铺板，待其密度达到85％左右时，分别转染MAFK,MAFF以及MAFG的siRNA。转染48h后，消化收集细胞并计数，用EGM2培养基将细胞稀释至4×105个/ml。提前30分钟从4度冰箱取出提前融化好的Matrigel，置冰上，取1倍体积的Matrigel与2倍体积的冰的EGM2中混匀后，取300ul加入至24孔板中，加好相应的孔后将培养板放入37度培养箱中凝固30min。将稀释好的细胞混匀后取500ul细胞悬液均匀的加至凝固好的基质胶上。37度培养箱中培养5h后观察血管网络形成情况。
结果显示单独敲低MAFF和同时敲低三种sMAF可以显著抑制管腔形成(图4A)，而过表达MAFF和MAFG则会促进管腔形成(图4B)。
实施例4 sMAF促进体内的血管新生
进一步用Matrigel Plug实验检测了sMAF在体内的促血管新生能力。实验步骤为：按照常规的细胞培养方法培养间充质干细胞(MSC)和人脐静脉内皮细胞(HUEVC)，待HUVEC密度达到85％左右时，分别转染MAFK,MAFF,以及MAFG的siRNA。24h后，消化收集MSC和HUVEC细胞并计数。根据各组细胞密度取0.8x106个MSC细胞和1.2x106个siRNA转染后的HUVEC细胞，在15ml管内混合，2000rpm/min离心5min，弃上清，加入200u冰的Matrigel重悬细胞后转移至1.5ml离心管中，置冰上。取出提前准备好的8周龄的雄裸鼠，麻醉后，用注射器将混好的细胞基质悬液皮下注入裸鼠的背部。饲养一周后，取出裸鼠，剥离出之前注入的基质垫，固定，脱水，包埋后做免疫荧光染色。
与体外结果相似，单独敲低MAFF或MAFG以及同时敲低三种sMAF显著抑制移植的Matrigel Plug内的血管新生，相反过表达MAFF和MAFG促进新生血管的形成。而这促血管新生能力主要和促进内皮增殖减少细胞凋亡有关。图5A中血管处显示红色荧光，增殖血管处显示绿色荧光；图5B中血管处显示红色荧光，凋亡血管处显示绿色荧光。图5结果表明sMAF促进体内血管新生。
血管新生是生物体内血管网形成的主要生理过程，其过程异常是导致肿瘤、退行性眼病以及缺血性疾病等诸多高发病率疾病的重要原因。通过前期对体外血管新生转录调控网络的构建和分析，我们发现small MAF(sMAF)是血管新生的关键转录调控因子。在血管内皮细胞中，可以特异性调控血管新生相关基因表达，并且自身表达也受到VEGF 的调节。我们进一步的实验证明，sMAF中MAFF和MAFG两个主要成员可以单独或者协同促进血管内皮细胞的增殖、迁移以及官腔形成，在体内对新生血管网的形成也有显著增强作用。sMAF是一种bZiP家族的转录因子，在血管新生中功能还未见报道。本发明在发现了一种新的促进血管新生的关键调控因子的基础上，为开发诊断和治疗血管新生相关药物和检测试剂提供了可能。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (7)

1.一种血管新生的转录调控因子，其特征在于，所述转录调控因子为small MAF分子的一种或几种的组合。
2.根据权利要求1所述的血管新生的转录调控因子，其特征在于，所述转录调控因子为MAFF、MAFG中的至少一种；或者为MAFF、MAFG与MAFK的组合物。
3.一种根据权利要求1所述的血管新生的转录调控因子在制备调控血管新生的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述调控血管新生的药物包括VEGF抑制剂。
5.一种根据权利要求1所述的血管新生的转录调控因子在制备诊断血管新生相关疾病的产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述产品包括芯片、制剂或试剂盒。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述血管新生相关疾病包括高血压、冠心病、动脉粥样硬化、肿瘤、脑卒和湿性眼病。
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