CN111202492B - 基于机器学习算法搭建的唐氏综合征肤纹辅助筛查 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基于机器学习算法搭建的唐氏综合征肤纹辅助筛查。更具体地，本发明提供了一种唐氏综合征早期辅助筛查系统，所述系统包括：(a)肤纹特征输入模块；(b)肤纹‑唐氏综合征判别处理模块，所述处理模块对于输入的肤纹特征，按预定的判断标准进行评分处理，从而获得风险度评分；并且将所述风险度评分与唐氏综合征的风险度阈值进行比较，从而得出辅助筛查结果；和(c)辅助筛查结果输出模块，所述输出模块用于输出所述的辅助筛查结果。本发明可以对唐氏综合征进行简单、准确、高效的早期辅助筛查，从而为早期唐氏患者出生后早期干预提供有力的协助。

Description

基于机器学习算法搭建的唐氏综合征肤纹辅助筛查
技术领域
本发明涉及医学诊断领域，更具体地涉及基于机器学习算法搭建的唐氏综合征肤纹辅助筛查。
背景技术
唐氏综合征是一种遗传性疾病。唐氏综合征的患者数量庞大、出生几率较高。世界总体出生率约为1/1000(Weijerman and de Winter,2011)。我国每年约有2.3-2.5万患者出生。
目前，针对唐氏综合征的早期产前筛查不足。虽然，目前已有多种产前筛查方式，尤其是利用胎儿游离DNA进行测序进而检测是否有染色体变异的新技术，但因实验与数据分析复杂，依赖专业团队，测试费用相对较高，故难以在各地，尤其是我国经济条件落后的农村地区，进行大范围推广(Kazemi,et al.,2016)，对唐氏患者的早期产前筛查方式仍存在不足。
研究表明，针对唐氏患者出生后早期干预很重要。早期干预可以有效地提高唐氏综合征患者的社交、情感和认知能力，多数患者可以实现生活自理、乘坐公共交通，并且参与公益活动(Hanson,2003)。
目前，唐氏综合征患者出生后的早期筛查不足。实现早期干预需要建立在出生后患者是否能够得以早期筛查的基础上，特殊面容、行为、智力发育迟缓等特征虽然可以提供重要线索，但无法体现出“早”，更无法计算其准确性。
因此，本领域迫切需要开发能够更有效、更早期和更准确地对唐氏综合征进行辅助筛查的方法和设备。
发明内容
本发明的目的就是提供一种更有效、更早期和更准确地对唐氏综合征进行辅助筛查的方法和设备。
在本发明的第一方面，提供了一种唐氏综合征早期辅助筛查系统，所述系统包括：
(a)肤纹特征输入模块，所述肤纹特征输入模块用于输入某一对象的肤纹特征；
其中所述的肤纹特征包括选自下组A的2种：V7–右足拇趾球纹；和V33–左手atd角度；
(b)肤纹-唐氏综合征判别处理模块，所述处理模块对于输入的肤纹特征，按预定的判断标准进行评分处理，从而获得风险度评分；并且将所述风险度评分与唐氏综合征的风险度阈值进行比较，从而得出辅助筛查结果，其中，当所述风险度评分高于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；当所述风险度评分低于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；和
(c)辅助筛查结果输出模块，所述输出模块用于输出所述的辅助筛查结果。
在另一优选例中，所述的肤纹特征还包括选自下组B中1、2、3或4种特征：
V56–右手D5R指间褶；
V19–左手D4L嵴线数目；
V29–左手第IV间区花纹；和
V23–左手是否猿线外显。
在另一优选例中，所述的肤纹特征包括组A的两种肤纹特征和来自组B的3或4种肤纹特征。
在另一优选例中，所述的肤纹特征包括：V7–右足拇趾球纹；V33-左手atd角度；V56–D5R指间褶；V19–D4L嵴线数目；V29–左手第IV间区花纹；和V23–左手是否猿线外显。
在另一优选例中，所述的肤纹特征还包括选自组C1的至少2种：
V1、V54、V56、V19、V16、V35、和V29。
在另一优选例中，所述的肤纹特征还包括选自组C2的至少1种：
V55、V50、V28、V42、V44、和V43。
在另一优选例中，所述的肤纹特征进一步包括选自组D的至少1种：V50、V28、V35、和V53。
在另一优选例中，所述的肤纹特征包括组A的两种肤纹特征和组B的4种肤纹特征和任选的1-4种来自组D的肤纹特征。
在另一优选例中，所述的对象是人。
在另一优选例中，所述的对象包括婴幼儿、青少年或成年人。
在另一优选例中，所述的对象是1个月-44岁，较佳地2个月-10岁，更佳地2个月-5岁。
在另一优选例中，所述的肤纹特征按表A中所定义进行评分，尤其是按照表A中倒数第2列的方式进行定义的。
在另一优选例中，在所述处理模块中，如下进行风险度评分处理：
V7–右足拇趾球纹：当表现为弓型纹时，则患病风险提高(疾病组中表现为90％以上的弓型纹，而对照组只有10％左右的弓型纹外显，P＝1.35×10-139)；
V33-左手atd角度：当角度大于50度时，则患病风险提高(疾病组平均60度以上，而对照组约为40度,P＝2.46×10-48)；
V56–D5R指间褶：当表现出只有一条指间褶或小指发生弯曲，则患病风险提高(V56右手D5指间褶在疾病组中多表现为只有一条指间褶(30％-56％)或小指发生弯曲，而对照组中未发现只有一条指间褶的情况，P＝7.83×10-99)；
V19–D4L嵴线数目：当嵴线数目低于平均值11条时，则患病风险提高(疾病组11条，对照组16条，P＝3.86×10-36)；
V29–左手第IV间区花纹：当左手第IV间区花纹在疾病组中表现为弓型非真实花纹时，则患病风险提高(疾病组中真实花纹(非弓型花纹)的出现率低于40％，而对照组中80％左右均为真实花纹，P＝8.02×10-45)；
V23–左手是否猿线外显：当左手表现出猿线纹时，则患病风险提高(疾病组中的外显高达60％，而对照组中只有10％左右的猿线外显，P＝5.46×10-46)。
在另一优选例中，所述的评分包括(a)单个肤纹特征的评分；和/或(b)多个肤纹特征的评分之和。
在另一优选例中，所述的肤纹特征输入模块选自下组：肤纹采集仪、扫描仪、键盘、平板电脑(PAD)、智能手机。
在另一优选例中，所述的肤纹-唐氏综合征判别处理模块包括一处理器，以及一储存器，其中所述的储存器中存储有基于肤纹特征的唐氏综合征的风险度阈值数据。
在另一优选例中，所述的输出模块包括显示器、打印机、平板电脑(PAD)、智能手机。
在另一优选例中，所述的各模块通过有线或无线方式连接。
在本发明的第二方面，提供了一种对唐氏综合征进行早期辅助筛查的方法，所述方法包括：
(a)提供来自某一对象的肤纹特征；其中所述的肤纹特征包括选自下组A的2种：V7–右足拇趾球纹；和V33–左手atd角度；
(b)对所述肤纹进行唐氏综合征判别处理，所述处理包括对于输入的肤纹特征，按预定的判断标准进行评分处理，从而获得风险度评分；并且将所述风险度评分与唐氏综合征的风险度阈值进行比较，从而得出辅助筛查结果，其中，当所述风险度评分高于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；当所述风险度评分低于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群。
在另一优选例中，所述的肤纹特征包括：V7–右足拇趾球纹；V33-左手atd角度；V56–D5R指间褶；V19–D4L嵴线数目；V29–左手第IV间区花纹；和V23–左手是否猿线外显。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明的特征选择方案流程。
图2显示了本发明一个实例中，通过XGBoost对肤纹特征进行训练得到的变量重要性排名，其中图2a显示了29项肤纹特征(只显示前20项)；图2b显示了剔除高度相关特征后22项肤纹特征(只显示前15项)。
图3显示了在XGBoost方法训练下，特征项数目与训练集和独立测试集的表现。其中图3a显示了假阴性率(FN)R；图3b显示了准确率(Accuracy)。
图4显示了在LDA方法和SVM方法训练下，特征项数目与训练集和独立测试集的表现。其中，LDA方法(图4a和4b)和SVM(图4c和4d)方法中假阴性率(FNR)(图4a，图4c)和准确率(图4b，图4d)的变化。
图5a显示了指、掌纹特征变量重要性排名；图5b显示了足纹重要性排名。
图6显示了在仅使用指、掌纹肤纹特征时，XGBoost方法训练下，特征项数目与训练集和独立测试集的表现。其中，图6a)显示了假阴性率(FNR)；图6b显示了准确率。
图7显示了本发明的唐氏综合征肤纹筛查体系的6项优选的肤纹特征的示意图。
具体实施方式
本发明人经过深入而广泛的研究，首次开发了一种有效、准确的基于特定的特征性肤纹对唐氏综合征进行早期辅助筛查的方法和设备。具体地，本发明人通过对大量人群的肤纹的深入研究，从出生后就已形成、且易于观察到的特征性肤纹中，意外地筛选出多个与唐氏综合征密切相关的特征性肤纹(或变量)，从而构建获得了可对唐氏综合征进行简单、准确、高效的早期筛查体系。本发明的方法和筛查系统具有无创、准确率高、假阴性率低、便于推广等众多特点。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“本发明的特征性肤纹”、“本发明与唐氏综合征相关的特征性肤纹”可互换使用，指与唐氏综合征密切相关的婴幼儿的肤纹。
如本文所用，术语“肤纹”括指纹、掌纹、足纹或其组合。
如本文所用，术语“肤纹特征”指对于选自指纹、掌纹和足纹的任何一种肤纹的特征。肤纹特征可以通过常规方法，包括目测和仪器测量而获得。优选地，本发明的肤纹特征如表A中所定义的。
如本文所用，术语“筛查”包括出于诊断或非诊断目的的检测。该术语包括早期筛查(或早期诊断)，也包括后期筛查或辅助性筛查(或辅助性诊断)；既包括对一个群体的筛查，也包括针对一个个体的筛查。
表A 56项肤纹特征描述定义
Figure BDA0001872751340000051
Figure BDA0001872751340000061
Figure BDA0001872751340000071
Figure BDA0001872751340000081
肤纹及其采集
肤纹(包括指纹、掌纹和足纹)在妊娠期第3-4个月期间开始形成，出生后很少受到外界环境影响(Holder et al.,2011)。肤纹为实现出生后唐氏综合征患者的早期筛查提供可能性。
在本发明中，肤纹可以通过目测或仪器测量而获得，例如可以参考表A进行。
对于肤纹图样，可以从包括手指、手掌、脚趾和脚底的皮肤部位收集肤纹图样。用于获取这种图样的适当方法包括：基于全内反射(“TIR”)现象的光学图像捕获；直接光学成像；容性射频(“RF”)和其它半导体阵列捕获器件；超声、压力阵列等。
此外，可以按照在相同皮肤部位处测量多个光学条件的方式执行光学捕获，从而获得肤纹图像并进行肤纹特征的判断。
在本发明中，合适的可用于采集肤纹的光学系统可以包括使用一个或多个照明波长来照明的多光谱和/或超光谱捕获器件。所述光学系统可以在一个、两个或多个偏振条件下进行测量。
唐氏综合征相关的肤纹特征
基于本发明的特征性肤纹，可以对唐氏综合征进行早期辅助筛查。在本发明中，肤纹特征筛选根据各特征在构建模型时的重要性(Gain值)以及特征间的相关性进行。
基于本发明的研究，表A中与唐氏综合征相关的肤纹特征的前10排名如下(见图2右)：
V7–右足拇趾球纹；
V33-左手atd角度；
V56–D5R指间褶；
V19–D4L嵴线数目；
V29–左手第IV间区花纹；
V23–左手是否猿线外显；
V50–右手第IV间区花纹
V28–左手第III间区花纹
V35–D2R指纹花纹
V53–右手小鱼际花纹。
在一优选例中，仅需要前6项肤纹特征，因为当使用前6项肤纹特征进行模型构建时，其FNR和准确性等结果已经收敛，之后再增加特征项，前7项、前8项、前9项、前10项均基本无提升(图6)。鉴于肤纹筛查体系的构建宜使用最少的特征项，因此，优选选择以下前6项即可：
V7–右足拇趾球纹；
V33-左手atd角度；
V56–D5R指间褶；
V19–D4L嵴线数目；
V29–左手第IV间区花纹；和
V23–左手是否猿线外显。
当然，在本发明中，可以进一步地增加一个或多个其他的列于表A中肤纹特征性，尤其是排名靠前的肤纹特征。
参见图7，对于前6项肤纹特征而言，本发明的研究表明，它们在疾病组和对照组中的具体差异表现为：
1)V7:右足拇趾球纹在疾病组中表现为90％以上的弓型纹，而对照组只有10％左右的弓型纹外显(P＝1.35×10-139)；
2)V33:左手atd角度在疾病组中显著高于对照组(疾病组61条，对照组40条，P＝2.46×10-48)；
3)V56:右手D5指间褶在疾病组中多表现为只有一条指间褶(30％-56％)或小指发生弯曲，而对照组中未发现只有一条指间褶的情况；
4)V19:左手D4嵴线计数疾病组中数量显著低于对照组，即疾病组指纹花纹较小(疾病组11条，对照组16条，P＝3.86×10-36)；
5)V29:左手第IV间区花纹在疾病组中真实花纹(非弓型花纹)的出现率低于40％，而对照组中80％左右均为真实花纹(P＝8.02×10-45)；
6)V23:左手猿线在疾病组中的外显高达60％，而对照组中只有10％左右的猿线外显(P＝5.46×10-46)。
唐氏综合征辅助筛查方法和设备
基于本发明提供的特征性肤纹，本发明还提供了相应的对唐氏综合征进行早期辅助筛查的方法和设备。
一种典型的唐氏综合征早期辅助筛查系统如本发明第一方面中所述，所述系统包括：
(a)肤纹特征输入模块，所述肤纹特征输入模块用于输入某一对象的肤纹特征；其中所述的肤纹特征包括选自下组A的2种：V7–右足拇趾球纹；和V33–左手atd角度；
(b)肤纹-唐氏综合征判别处理模块，所述处理模块对于输入的肤纹特征，按预定的判断标准进行评分处理，从而获得风险度评分；并且将所述风险度评分与唐氏综合征的风险度阈值进行比较，从而得出辅助筛查结果，其中，当所述风险度评分高于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；当所述风险度评分低于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；和
(c)辅助筛查结果输出模块，所述输出模块用于输出所述的辅助筛查结果。
在本发明中，可以采用人为输入方式或通过自动化采集方式来输入肤纹特征。典型地，所述的肤纹特征输入模块选自下组：肤纹采集仪、扫描仪、键盘、平板电脑(PAD)、智能手机、或其组合。
优选地，在本发明中，所述的肤纹-唐氏综合征判别处理模块包括一处理器，以及一储存器，其中所述的储存器中存储有基于肤纹特征的唐氏综合征的风险度阈值数据。
在本发明中，代表性的输出模块包括(但并不限于)：显示器、打印机、平板电脑(PAD)、智能手机。
本发明的唐氏综合征早期辅助筛查系统可以是一体机的形式，也可以是分散式的。例如，肤纹特征输入模块可以独立的，并且将采集或输入的肤纹特征数据通过有线或无线的方式传递到本地的处理模块，或通过无线或通讯方式上传到非本地的处理模块(例如，远程中心的服务器)，从而实现远程筛查。
在一个实施例中，当位于远程的处理模块对肤纹特征进行判别后，可以将辅助筛查结果通过无线方式回传给连接于网络的输出设备，例如平板电脑(PAD)、智能手机，从而实现快速的辅助筛查。
在本发明的一个优选例中，当采用肤纹采集仪等设备，并通过输入端进行图像上传时，则基本上或根本无需依赖人工进行特征读取，从而大幅度解放人力，且大幅降低甚至消除了对医护人员掌握的肤纹知识水平的要求，并且也有助于提高筛查准确性。
本发明的主要优点包括：
(a)首次提供了一种高准确性，且具有极低假阴性率的针对唐氏综合征的早期辅助筛查方法。
(b)本发明方法不仅简单，而且无创。
(c)本发明的唐氏综合征早期辅助筛查系统或设备后，不仅可在临床推广应用，还可便于实现远程智能辅助筛查。
(d)本发明的唐氏综合征早期辅助筛查系统或设备，通过输入端进行图像上传，无需依赖人工进行特征读取，从而大幅度解放人力，且大幅降低甚至消除了对医护人员掌握的肤纹知识水平的要求。
(e)肤纹不随时间发生变化，因此本发明特别适合应用于婴幼儿，应用越早越有利于后期干预。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
样本情况
本发明使用的唐氏综合征患者样本来自中国香港、台湾以及上海三地各41例、107例和108例样本，平均年龄低于18岁，女性样本约占39％。健康对照组由两个群体样本组成，一是泰州健康人群跟踪调查队列(TZL)中随机挑选的400例汉族样本，二是在上海采集的汉族样本400例，正常样本的男女比例为1:1(表B)。
表B群体的基本信息
Figure BDA0001872751340000111
实施例1、划分训练集与独立验证集
随机筛选5％(约11例)的唐氏综合征患者和5％(约40例)的正常对照样本组成机器学习独立验证数据集(Test set)，剩余样本(约1005例)做为模型构建的训练数据集(Trainng set)。在对样本进行随机抽样时，考虑了样本的性别比例。
实施例2、训练集特征变量筛选
对1005例样本的56项肤纹特征进行重要特征变量筛选，遵循图1中(虚线方框内)重要特征筛选流程：
1.利用卡方检验(分类变量)和均值t检验(数量变量)进行唐氏综合征病例组(病例组)和正常对照(control)中的差异检验，剔除病例组与对照组中无显著差异特征项；
2.使用XGBoost机器学习方法对第1步得到的病例组和对照组具有显著差异的特征项进行重要性排名，保留累积重要性达到99％以上的特征项；
3.对第2步保留特征项之间的相关性，剔除相关性较高(相关系数>0.7)的特征项中重要性排名较低项；
4.使用XGBoost对第3步保留特征项进行训练及构建模型，实现对病例组合对照进行分类，并利用十折交叉验证(10-fold cross validation)检验模型的平均准确度(Accuracy)、真阳性率(TPR，True Positive Rate)、假阴性率(FNR，False Negative Rate)等指标。筛选出区分病例和对照样本效果最优的特征变量组合。
实施例3、独立验证集验证
利用XGBoost对训练集构建最优可以区分病例样本和对照样本的模型，应用到51例独立验证集test set中，计算最优特征项组合在独立验证集中对唐氏综合征样本进行筛查的平均准确度(Accuracy)、真阳性率(TPR，True Positive Rate)、假阴性率(FNR，FalseNegative Rate)等指标。
此外，为验证模型的鲁棒性(Robust)同时还使用了支持向量机(SVM，supportvector machine)(Suykens and Vandewalle,1999)和线性判别分析(LDA，LinearDiscriminant Analysis)(Mika et al.,1999)对独立样本的特征变量组合筛查唐氏综合征的效果进行衡量。
结果
1.首次全面地绘制出肤纹特征在正常对照及在唐氏综合征患者中的分布规律图谱
经过对56项肤纹特征(表A)进行严格筛查，发现29项肤纹特征在唐氏综合征患者和正常对照组中具有显著差异(P<1×10-4)(表1)。
表1唐氏患者疾病组和对照组肤纹特征差异检验结果
Figure BDA0001872751340000131
Figure BDA0001872751340000141
Figure BDA0001872751340000151
Figure BDA0001872751340000161
Figure BDA0001872751340000171
表注：最后一列为各肤纹特征项在疾病-对照组的差异检验P值。分类变量使用了卡方检验，连续变量的检验采用的是均值t检验。加粗部分为疾病组和对照组中具有显著差异(P<1×10-4)的肤纹特征项。
2.首次利用机器学习方法对在唐氏患者中发生显著异常的肤纹特征进行重要性排名，并使用排名前6项特征构建唐氏综合征的辅助筛查体系，准确率高达98％以上，漏诊率控制在6-7％左右
使用XGBoost对29项在唐氏患者和对照组中具有显著差异的肤纹进行特征重要性排名，结果发现前15项肤纹特征的累积重要性达到99％(图2a，红色虚线)。
接着，本发明人分析了29项肤纹特征两两间的相关性。其中，重要性排名前15的肤纹特征及与其相关性系数高于0.7的肤纹特征见表C。在表C第3列中给出了与对应第1列特征间相关系数高于0.7的肤纹特征，且第3列肤纹特征的重要性Gain值低于对应第1列特征，比如右足拇趾球纹V7与左足拇趾球纹V1间的相关系数为0.797，且V1的重要性Gain值低于V7。
表C与重要性排名前15的特征间呈高度相关的肤纹特征
Figure BDA0001872751340000181
在按照重要性排名顺序剔除与其相关性系数高于0.7的肤纹特征后，剩余22项肤纹特征，再次进行重要性排名，结果显示前10项肤纹特征的累积重要性排名可达99％(图2b，红色虚线)，前6项肤纹特征的累积重要性已高于95％(图2b，蓝色虚线)。
按照肤纹特征重要性排名(图2b)逐一累加使用XGBoost方法训练构建判别唐氏综合征的辅助筛查体系，并内嵌使用十折交叉验证的方法在独立验证样本中对体系进行评估，结果发现使用前6项肤纹特征(V7–右足拇指球纹；V33-左手atd角度；V56–D5R指间褶；V19–D4L嵴线数目；V29–左手第IV间区花纹；V23–左手是否猿线外显)构建的唐氏综合征早期筛查系统的拥有更高的准确率(98％)以及更低的假阴性率(6.67％)(图3，表2)。
表2 XGBoost训练集中模型构建及在独立样本验证
Figure BDA0001872751340000191
表注：
AUC(Area Under Curve，曲线下面积)；
TPR(True Positive Rate，真阳性率)；
FNR(False Negative Rate，假阴性率)；
FPR(False Positive Rate，假阳性率)；
precision精准度；accuracy准确度；specificity特异度；
六项肤纹特征的排列顺序为：V7\V33\V56\V19\V29\V23。“前2项”为“V7\V33”、“前3项”为“V7\V33\V56”依次递增。
3.不同机器学习方法比较验证本发明构建的肤纹筛查体系具有鲁棒性
为了验证XGBoost筛选出的肤纹特征项组合的鲁棒性(Robust)，研究还使用了线性判别分析(LDA，Lienar Discriminant Analysis)以及支持向量机(SVM，Support VectorMachine)模型对训练集数据进行了训练及独立验证集预测。线性判别分析在训练集中构建训练模型时，同样在特征变量增加到第6项时，训练集数据表现出低假阴性率(14.5％)和高准确率(96.4％)，在独立验证集中的假阴性率则为6.7％、准确率为98％(表3，图4a-b)。SVM对肤纹特征项的筛选同样表现出6项肤纹特征具有相似的判别能力(表4，图4c-d)。比较XGBoost、LDA和SVM三种模型结果，我们发现XGBoost在我们的数据中展现出明显优势，拥有更低的假阴性率(低于6.7％，接近于0)。
LDA方法和SVM方法训练集合测试集其他评价指标具体值请参考表3和表4。
表3线性判别LDA训练集中模型构建及在独立样本验证
Figure BDA0001872751340000201
表4 SVM训练集中模型构建及在独立样本验证
Figure BDA0001872751340000211
4.通过比较仅使用足纹或手纹构建的唐氏患者肤纹辅助筛查体系，发现最佳方案仍需要足纹和手纹二者相结合
本发明读取了每位个体的56项肤纹特征，其中12项为足纹特征，44项为指、掌纹特征。如果因条件关系只能收集到指、掌纹或者足纹，那么仅依靠手纹或足纹构建的判别体系可以达到什么效果呢？本发明分别构建了仅使用用指、掌纹或者仅适用足纹特征构建唐氏患者肤纹辅助筛查体系。
按照相同特征变量筛选方案(方法与步骤二)，对指、掌纹44项肤纹特征进行变量筛选，剩余20项。通过对20项肤纹重要性排名发现前13项特征的累积重要性超过99％，前8项特征的累积重要性超过96％(图5a)。值得注意的是，仅使用指、掌纹特征筛选出的排名前5的特征已全部在结果2(使用指、掌、足纹)所构建的辅助筛查体系中，唯一区别是结果2中的体系纳入了V7-右足拇趾球纹，说明该5项指、掌特征对构建辅助筛查体系具有极大贡献。
在12项足纹特征中，去掉患者组与对照组无显著差异的特征后，仅剩余拇趾球纹(V1\V7)、第II趾间区花纹(V2\V8)4项特征，其重要性排名见图5b。
使用XGBoost方法构建仅基于指、掌纹特征的辅助筛查体系，使用指、掌纹前8-10项肤纹特征，可以将漏诊率控制在6％-7％，准确率达到96％(表5，图6)。此表现只相当于综合使用前4项指、掌、足纹的结果(表2，图3)。
表5仅使用指、掌纹肤纹特征时，XGBoost训练集中模型构建及在独立样本验证
Figure BDA0001872751340000221
因在唐氏患者与对照组中存在显著差异的足纹特征项只有4项，仅使用足纹特征构建辅助筛查体系，发现独立测试集中最高准确率达到94％，存在5％以上的假阳性率(表6)。
表6仅使用足纹特征时，XGBoost训练集中模型构建及在独立样本验证
Figure BDA0001872751340000231
综上，本发明的结果提示，借助机器学习工具，使用所搭建肤纹特征筛选策略(方法与步骤)，可以构建只基于指、掌纹(图6，表5)或只基于足纹特征(表6)的唐氏综合征辅助筛查体系，也均可以达到90％以上的准确率，以及控制在10％以下的漏诊率。
另外，经过比较，本发明建议综合足纹和手纹二者的方案更佳。综合足纹和手纹构建的肤纹筛查体系，可以使用更少的特征变量(6项，即V7–右足拇趾球纹；V33-左手atd角度；V56–D5R指间褶；V19–D4L嵴线数目；V29–左手第IV间区花纹；V23–左手是否猿线外显)，达到更高的准确率(>98％)、检出率(>93％)，且能控制漏诊率(<7％)及假阳性率(0％)，从而更适合推广应用(表2，图3)。
讨论
美国科学家Cummins(1976)首次于1936年观察到唐氏综合征(Down syndrome，又称21-三体综合征、先天愚型、Down综合征)患者中出现了肤纹异常。
肤纹从胚胎中形成到个体死亡后的一段时期内，始终保持着它原来的基本嵴线细节特征。人的肤纹花纹终身稳定，具有持久稳定性(Permanence)。主要是指每个人的手掌面花纹的几何形态结构、角度、嵴线细节的排列等从一个人幼年到成年会随着手指的生长而同步扩缩，具有相对的稳定性。除了嵴线粗细、花纹面积等会随着一个人从幼年到成年发生变化外，嵴线走向细节并不会随着年龄变化。英国学者经过多年的实验和研究，除了确认指纹不会重复之外，还发现同一个人的指纹在相隔32年后，竟未发生变化(Herschel,W.J.(1916).The origin of finger-printing(H.Milford,Oxford University Press)；Yager,N.,and Amin,A.(2004).Fingerprint classification:a review.PatternAnalysis and Applications 7,77-93.)。花纹的稳定性还体现在其具有顽强的复原性，只要是不伤及真皮，破坏了真皮乳头的再生能力，即使表皮有大面积脱落亦能逐渐恢复，并保持与原来不变(Galton,1892)。
在本发明之前，虽然很多肤纹工作者在利用肤纹特征进行疾病筛查的研究中作出了努力。然而，集中在上世纪中旬的此类研究，因操作复杂(Walker,1957；Beckman,1965)、准确率低(Walker,1957,Reed,1970)、样本量少(Otto,1989；Bolling,1971；Deckers,1973)，且所有研究在模型构建及评测时使用相同数据等问题，未能实现令人满意，尤其是难以实现准确的早期筛查，因此没有实现临床推广与应用。
本发明人利用了256例唐氏综合征患者(中国香港41例、中国台湾107例、上海108例)和800例正常对照个体(泰州400例、上海400例)的最全面的56项肤纹特征(定义详见表A)，借助特定的机器学习方法，进行唐氏综合征筛查系统的构建。经过严密地肤纹特征筛选，从而构建简单、准确、高效的早期筛查体系。
本发明人不仅使用了XGBoost机器学习算法(Chen,2015；2016)搭建唐氏综合征的肤纹辅助筛查体系，还进一步通过支持向量机(SVM，support vector machine)(Suykensand Vandewalle,1999)和线性判别分析(LDA，Linear Discriminant Analysis)(Mika etal.,1999)等方式进行多方位验证。结果表明，(a)无论是XGBoost还是LDA,SVM法，当将筛选出的6项肤纹特征作为输入数据时，FNR、Accuracy都已接近收敛，即使再增加特征项，效果也基本不会提高。(b)十折交叉验证后的结果表明，XGBoost要优于其它两种方案，即XGBoost对数据选择的稳定性方面更加鲁棒。
本发明肤纹辅助筛查方法和设备对于双盲人群的检测结果，也进一步证实了本发明肤纹辅助筛查方法具有准确、高效、早期等突出优点，可以为唐氏患者出生后早期干预提供有力的协助。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
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Claims (16)

1.一种唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述系统包括：
(a)肤纹特征输入模块，所述肤纹特征输入模块用于输入某一对象的肤纹特征；
其中所述的肤纹特征包括选自下组A的2种：V7–右足拇趾球纹；和V33–左手atd角度；并且所述的肤纹特征还包括：V56–右手D5R指间褶；
(b)肤纹-唐氏综合征判别处理模块，所述处理模块对于输入的肤纹特征，按预定的判断标准进行评分处理，从而获得风险度评分；并且将所述风险度评分与唐氏综合征的风险度阈值进行比较，从而得出辅助判别结果，其中，当所述风险度评分高于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；当所述风险度评分低于所述风险度阈值时，则提示该对象患唐氏综合征的风险高于正常人群；和
(c)辅助筛查结果输出模块，所述输出模块用于输出所述的辅助筛查结果；
其中，在所述处理模块中，如下进行风险度评分处理：
V7–右足拇趾球纹：当表现为弓型纹时，则患病风险提高；
V33-左手atd角度：当角度大于50度时，则患病风险提高；
V56–右手D5R指间褶：当表现出只有一条指间褶或小指发生弯曲，则患病风险提高。
2.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征还包括选自下组B中1、2、或3种特征：
V19–左手D4L嵴线数目；
V29–左手第IV间区花纹；和
V23–左手是否猿线外显。
3.如权利要求2所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征包括组A的两种肤纹特征和来自组B的3种肤纹特征。
4.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征包括：V7–右足拇趾球纹；V33-左手atd角度；V56–右手D5R指间褶；V19–D4L嵴线数目；V29–左手第IV间区花纹；和V23–左手是否猿线外显。
5.如权利要求1-4中任一项所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征还包括选自组C1的至少2种：
V1、V54、V19、V16、V35、和V29。
6.如权利要求1-4中任一项所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，或所述的肤纹特征还包括选自组C2的至少1种：
V55、V50、V28、V42、V44、和V43。
7.如权利要求1-4中任一项所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征进一步包括选自组D的至少1种：V50、V28、V35、和V53。
8.如权利要求7所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征包括组A的两种肤纹特征和组B的3种肤纹特征和任选的1-4种来自组D的肤纹特征。
9.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的对象包括婴幼儿、青少年或成年人。
10.如权利要求9所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的对象是2个月-10岁。
11.如权利要求2所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，在所述处理模块中，如下进行风险度评分处理：
V19–左手D4L嵴线数目：当嵴线数目低于平均值11条时，则患病风险提高；
V29–左手第IV间区花纹：当左手第IV间区花纹在疾病组中表现为弓型非真实花纹时，则患病风险提高；
V23–左手是否猿线外显：当左手表现出猿线纹时，则患病风险提高。
12.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的评分包括(a)单个肤纹特征的评分；和/或(b)多个肤纹特征的评分之和。
13.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹特征输入模块选自下组：肤纹采集仪、扫描仪、键盘、平板电脑(PAD)、智能手机、或其组合。
14.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的肤纹-唐氏综合征判别处理模块包括一处理器，以及一储存器，其中所述的储存器中存储有基于肤纹特征的唐氏综合征的风险度阈值数据；和/或
所述的输出模块包括显示器、打印机、平板电脑(PAD)、智能手机。
15.如权利要求1所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的各模块通过有线或无线方式连接。
16.如权利要求9所述的唐氏综合征早期辅助筛查系统，其特征在于，所述的对象是2个月-5岁。
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