CN1111617A - 制备取代的苯腙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由苯胺衍生物和1,3-二羰基化合物
起始制备取代苯脘的一种改进的方法以及该化合物
在制备吲哚中的应用。
Description
本发明涉及由重氮盐和1,3-二羰基化合物制备取代的本腙的方法。取代苯腙是制备取代吲哚的宝贵的中间体。
这些化合物以前是由相应的苯胺衍生物以两步法制备的:
苯胺衍生物首先被转变成苯胺盐酸盐,游离之后将后者用亚硝酸钠水溶液处理,随后将此法得到的重氮盐在水溶性介质中和1,3-二羰基化合物反应。
但是,如果在制备苯腙时若不依上述指出的方式事先分离苯胺盐酸盐的话,所得产品将是暗棕色油脂状物,甚至加入非极性溶剂之后仍不能成为结晶,并不能进一步加工或分离。
本发明的目的是要发现一种方法,在该方法中不需要于在前的反应中制备及分离苯胺盐酸盐,而是就地直接制备并进一步被加工。
现在惊异地发现,假如和1,3-二羰基化合物的反应不是如先前那样在单相的质子溶剂中进行,而是在和不溶水的溶剂形成的两相体系中进行的话,就可以避免事先进行分离,同时总可以得到结晶的产物。
因此,本发明涉及由重氮盐和1,3-二羰基化合物制备取代苯腙的方法,其中包括连续完成下述步骤:
a)苯胺衍生物和盐酸反应;
b)加亚硝酸钠水溶液;
c)在惰性溶剂中和1,3-二羰基化合物反应,
其特征在于,在步骤c)中使用和水不相混溶的溶剂,优选芳香烃,特别是甲苯。
a)优选的实施方案是:制备式Ⅰ的苯腙的方法,
其中
Ar是苯基,该苯基是未取代的或是被一个或多个烷基或烷氧基取代,优选被C1-C10烷氧基单取代的苯基,
R1是C1-C8烷基,优选C1-C4烷基,以及
n是2,3,4或5,优选2或3,特别是3,其特征在于,使式Ⅱ的苯胺衍生物,
其中Ar如上定义,
和式Ⅲ的2-烷氧羰基环烷酮按照步骤a)-c)进行反应,
其中R1和n定义如上,随后在步骤d)中用碱处理,优选使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,特别是用浓的氢氧化钠溶液。
b)在上述方法中,步骤c)中pH为5.0-7.5。
c)在上述方法中,步骤a)-c)无需间歇加工,可一个设备中完成,温度为-20°-25℃。
d)在上述方法中,在步骤d)中慢慢计量加入碱,使其pH维持在9.0-4.0,优选维持在8.0-5.0。
e)在上述方法中,反应于搅拌下及惰性气体气氛中完成。
本发明还涉及将通过权利要求1-6中的一个方法制备的取代苯腙用于制备吲哚的用途,其特征在于以实质上已知的方式使其进行Fischer吲哚合成反应。
完成本发明的方法是很简便的。
苯胺衍生物对盐酸的摩尔比可按需要选择,通常苯胺衍生物对盐酸的摩尔比范围是1∶1.8至1∶4,优选1∶2.0至1∶2.8。
通常是先加入盐酸,再加苯胺衍生物,优选采用10-37%的盐酸水溶液。
将亚硝酸钠加到所得到的苯胺盐酸盐水溶液中,苯胺衍生物对亚硝酸钠的摩尔比通常为1∶0.8至1∶1.2,优选1∶0.9至1∶1.1,特别是1∶1.0至1∶1.05。
亚硝酸钠溶液优选以30-60%溶液形式使用。
在上述指出的条件下,重氮盐的形成一般在10-120分钟完成。
加入惰性的和水不相混溶的溶剂可在加入1,3-二羰基化合物之前,期间或之后完成。1,3-二羰基化合物优选溶化在惰性溶剂中,再被加入到重氮盐溶液中。
苯胺衍生物对1,3-二羰基化合物的摩尔比优选0.8-1.2摩尔,特别优选0.9-1.1摩尔,特别是对于每摩尔的苯胺衍生物使用约1.03摩尔的1,3-二羰基化合物。
1,3-二羰基化合物在惰性溶剂中的重量比通常选择为2-5份,优选2.5-3.5份溶剂,特别是每份1,3-二羰基化合物用3-3.5份溶剂。
本发明的方法能在例如-25°-+25℃温度范围内完成,优选的温度范围是-10°-+10℃,特别优选-5°-+5℃。本发明的方法通常在常压下完成。但在减压或提高压力下完成本方法也是可能的。假如在需要的反应温度下,反应混合物中的个别组份在常压下会沸腾,此时提高压力是特别合适的。
合适的溶剂是羟类,特别是芳烃,如苯,甲苯,二甲苯,特别是甲基。
在式Ⅰ及Ⅱ中,Ar优选被1-4个,特别是1-2个C1-C10烷基或烷氧基取代的苯基。
在指定的化合物中,氮原子的至少一个邻位是未取代的,但优选这些化合物在氮原子的邻位不含取代基。
在式Ⅰ化合物制备中,碱是在步骤d)中加到混合物中的。
对于本发明的方法合适的碱通常是无机碱,例如碱金属氢氧化物及碱土金属氢氧化物。特别优选采用氢氧化钠或者氢氧化钾。
所用二羰基化合物对碱的比例对于每当量的1,3-二羰基化合物优选使用0.9-1.7当量,特别优选1.1-1.5当量的碱。
碱优选以8-32%水溶液的形式被加入。一边监测pH,一边加碱。在反应结束时,使pH为弱酸性的4.0-6.0,特别是5.0-5.5。
进一步处理反应混合物并不是重要的,18小时后产品即可结晶出来,优选于30-48小时之后,通过过滤或浓缩分离出晶体,用水及甲苯洗涤并干燥之。
式Ⅰ的苯腙按照实质上已知的方法,例如W.J.Houlihan等在在“杂环化合物化学-吲哚”,第一部分第232-316页(1972)提供的方法,通过和路易斯酸,特别是和氯化锌反应,可转化成式Ⅲ的吲哚
其中R1和n定义如上,
R2是烷基或烷氧在,以及
m是0,1,2,3或4。
按照本发明的方法,意想不到的是,可以从苯胺衍生物和1,3-二羰基化合物起始,可以采用一步法以高的产量及高的纯度制备苯腙。因此,本发明的方法实质上更为经济并且和现有技术的方法比较获得了更高的时间-空间利用率。
实施例1
于搅拌及冷却下,半74.0kg对甲氧基苯胺加到138.2kg浓盐酸和395升水的混合物中,将混合物于0℃及惰性气氛中搅拌2小时。
随后于0-+2℃温度下,在3小时内加入42kg亚硝酸钠在60升水中形成的溶液,将混合物再搅拌30分钟。
在1小时内,102kg环己烷-2-羧酸乙酯和347kg甲苯的混合物于0℃下加入,将混合物再搅拌1小时。
将101kg 32%氢氧化钠溶液和248升水的混合物于低于5℃温度下,在约4小时内加到所得反应混合物中,并使pH不超过8。
比较实施例:
使对甲氧基苯胺如实施例1进行反应,但环己烷-2-羧酸乙酸加到异丙醇中而不是加到甲苯中。
得到暗棕色的油脂状物,即使加入甲苯后也不能成为结晶。
Claims (7)
1、由重氮盐和1,3-二羰基化合物制备取代苯腙的方法,其中连续进行下述步骤:
a)苯胺衍生物和盐酸反应,
b)加入亚硝酸钠水溶液,
c)在惰性溶剂中和1,3-二羰基化合物反应,其特征在于,在步骤
c)中采用和水不相混溶的溶剂,优选芳烃。
3、按照权利要求1及2中之一的方法,其特征在于在步骤c)中pH为5.0-7.5。
4、按照上述权利要求之一的方法,其特征在于步骤a)-c)无需间歇加工,可在一个设备中完成,温度为-20°-+25℃。
5、按照权利要求2,3和4中之一的方法,其特征在于,在步骤d)中碱是慢慢被计量加入的,以使其维持在pH为9.0-4.0,优选8.0-5.0。
6、按照前述权利要求之一的方法,其特征在于反应是在搅拌及惰性气体气氛中进行。
7、按照前述权利要求之一制备的取代苯腙在制备吲哚中的用途,其特征在于以实质上已知的方法使其进行Fischer吲哚合成反应。
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