CN111150846B - 一种帕金森病治疗靶标及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了属于生物医药领域的一种帕金森病治疗靶标及其应用。本发明证实了在PD小鼠模型中，STN下游核团还包括未被报道的丘脑前核，并证明在PD状态下ANT核团活性升高，抑制STN活性后ANT核团活性降低。同时证明，在PD状态下，SNT‑ANT突触连接强度增加，AMPAR亚型GluR1通过S845位点磷酸化上膜增加，通过短肽的抑制实验说明，ANT核团可以作为帕金森病治疗的一个靶点。

Description

一种帕金森病治疗靶标及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种帕金森病治疗靶标及其应用。
背景技术
随着人口老龄化，神经系统退行性疾病的发病人群逐年上升。帕金森病(Parkinson’s disease，PD)已成为既阿尔茨海默病后第二大神经系统退行性疾病。60岁以上人群发病率已达到1％，随着年龄增加，发病率也逐年升高。帕金森病的主要病理表现为黑质区多巴胺能神经元死亡，导致多巴胺缺乏，进而控制运动的基底节环路中各核团活性改变。因此目前对于帕金森病的治疗主要围绕多巴胺系统展开，其中最主要的是左旋多巴(多巴胺前体)的补充疗法。但随着药物应用时间延长，左旋多巴治疗效果逐年减弱，并且随着药物剂量加大及应用时间延长，临床上患者出会现如异动、症状波动等难以控制的并发症，给帕金森病的治疗带来了明显的局限性。因此积极寻找其他治疗帕金森病的方法显得尤为重要。
在临床上，脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)是治疗进展期帕金森病的主要方法，主要的治疗靶点包括STN及其下游GPi。两者在改善PD症状上存在差异，如STN-DBS患者术后明显减少多巴胺类药物应用，同时可能会增加步态及认知风险；而GPi-DBS能够减少异动。这些差异提示可能存在其他STN下游核团参与STN-DBS改善PD症状。通过对新靶核团的探究有助于进一步理解PD运动障碍产生原因及为治疗PD提供新思路。在帕金森病状态下，患者脑内控制运动的核团，如皮层出现可塑性的变化，并且可塑性的变化与运动症状的严重程度具有相关性。
上述研究提示对新核团可塑性的调控可能成为治疗帕金森病的一个新方向。目前AMPA受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体，AMPAR)磷酸化后上膜是影响突触强度的一种主要方法。因此通过调节特定的磷酸化位点来改变AMPA受体上膜情况，继而调控可塑性变化或可为治疗帕金森病的治疗提供新的思路及方法。
发明内容
本发明人发现在PD小鼠模型中，STN下游核团还包括未被报道的丘脑前核(anterior thalamic nucleus，ANT)。免疫组化c-fos染色及在体电生理记录方法证明在PD状态下ANT核团活性升高，抑制STN活性后ANT核团活性降低。
同时证明，在PD状态下，SNT-ANT突触连接强度增加，AMPAR亚型GluR1通过S845位点磷酸化上膜增加。
为此，本发明的技术方案为：
首先，本发明的目的在于提供一种帕金森病的新靶标，即ANT核团，所述ANT核团可以作为帕金森病治疗、预防或诊断的靶标的应用。
其次，本发明的目的也在于提供抑制ANT核团可塑性的药物在制备治疗、预防或诊断帕金森病药物中的应用。
以及抑制ANT核团中AMPAR亚型GluR1 S845位点磷酸化的药物在制备治疗、预防或诊断帕金森病药物中的应用。
另外，本发明的目的也在于提供一种短肽，其氨基酸序列如序列表SEQ ID NO.1所示，或该序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有同等功能的氨基酸序列。
同时，本发明也提供了上述短肽的以下应用：
(1)在调节突触可塑性中的应用；
(2)在制备调节突触可塑性药物中的应用；
(3)在抑制AMPAR亚型GluR1 S845位点磷酸化中的应用；
(4)在制备预防或治疗AMPAR亚型GluR1 S845位点磷酸化所导致疾病的药物中的应用；
(5)在抑制ANT核团活性中的应用；
(6)在制备抑制ANT核团活性的药物中的应用；
(7)在制备预防或治疗帕金森病药物中的应用。
上述应用中，所述突触可塑性为ANT核团的突触可塑性，进一步的，为STN-ANT间的突触可塑性。
上述应用中，所述(7)中的疾病为帕金森病。
还有，本发明还提供了一种预防或治疗帕金森病的药物，其特征在于，包括上述短肽。
本发明的短肽可以通过生物或化学合成的方法进行制备。
在本发明中发明人发现在PD小鼠模型中，STN下游核团还包括未被报道的丘脑前核(anterior thalamic nucleus，ANT)，并证明在PD状态下ANT核团活性升高，抑制STN活性后ANT核团活性降低。同时证明，在PD状态下，SNT-ANT突触连接强度增加，AMPAR亚型GluR1通过S845位点磷酸化上膜增加，通过短肽的抑制实验说明，ANT核团可以作为帕金森病治疗的一个靶点。
附图说明
图1STN-ANT存在单突触连接荧光显示图，其中：图A为在STN核团注射病毒rAAV-CaMK II-EYFP后，ANT核团中存在被荧光标签EYFP标记的纤维的情况；图B为应用Cre-LoxP重组酶系统后，ANT核团的荧光图。图C为在STN核团注射带有光感蛋白ChR2的病毒后，ANT核团的兴奋性突触后电流情况。
图2为在帕金森病小鼠模型中，损伤侧可塑性变化的情况；
图3为ANT损伤和非损伤侧AMPAR-GluR1不同磷酸化位点的的变化情况；
图4为离体脑片电生理方法验证TAT-AMPA-S845具有调节可塑性的作用；
图5为TAT-AMPA-S845短肽治疗帕金森病模型小鼠实验流程图；
图6为ANT核团给与TAT-AMPA-S845后改善帕金森病运动症状的结果；
以上图中，其中*代表具有统计学差异(p<0.05)，**代表具有统计学差异(p<0.01)。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明中所使用的材料和装置，如无特殊说明，均为市售。
以下结合说明书附图和实施例对本发明作进一步的说明，但不是限制本发明。
实施例1 STN-ANT存在单突触连接的证明实验
发明人通过病毒示踪方法发现STN下游核团还包括未被报道的丘脑前核(anterior thalamic nucleus，ANT)。
首先，在解剖学连接方面，在STN注射带有荧光标签的顺向不跨突触病毒(rAAV2/9-CaMKIIα-EYFP-WPRE-pA，BrainVTA PT-0102)后，切取脑片观察ANT核团中存在被荧光标签EYFP标记的纤维，如图1A所示；进一步地，借助Cre-LoxP重组酶系统，在STN注射带有Cre酶基因的顺向跨单突触病毒(rAAV2/1-CaMKIIα-Cre-WPRE-pA,BrainVTA PT-0220))，同时在ANT注射带有LoxP系统的病毒(rAAV-Ef1α-Dio-EYFP-WPRE-pA，BrainVTA PT-0012)，当Cre酶从STN顺向跨单突触进入ANT后可将ANT中Lox位点的基因切割，此时荧光标签EYFP能够表达。如图1B所示，证明了STN和ANT之间存在单突触的连接)。同时NeuN是神经元的标记物，通过染色后发现EYFP和NeuN能够共标(merge)，说明被EYFP标记的是神经元，而不是胶质细胞等，提示两者之间存在单突触连接。其次，在功能连接方面，采用光遗传学偶联电生理的方法。在STN注射带有光感蛋白ChR2的病毒(rAAV-CaMKIIα-hChR2(H134R)-mCherry-WPRE-pA，Brain VTA PT-0279)后，切取脑片给与ANT蓝光(470nm)照射后应用电生理方法将细胞钳制在-70mv状态下，通过给与蓝光照射使光敏蛋白ChR2激活，当在ANT中记录到兴奋性突触后电流(Excitatory postsynaptic current，EPSC)，且EPSC的延长时间(EPSClatency)在3ms左右，符合单突触连接特点，如图1C所示，证明STN与ANT之间除了解剖学连接外，也存在功能上的连接。
实施例2 单侧帕金森病模型小鼠中损伤侧STN-ANT环路可塑性增高
构建单侧帕金森病小鼠模型：给与单侧纹状体6-OHDA注射(参考Francardo V,Recchia A,Popovic N,et al.2011.Impact of the lesion procedure on the profilesof motor impairment and molecular responsiveness to L-DOPA in the 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson’s disease.Neurobiol.Dis.42,327-340)，建立单侧帕金森病小鼠模型，7～10天后通过阿普吗啡诱导的打转行为验证建模成功。
将建模成功的小鼠在STN注射带有光感蛋白ChR2的病毒(rAAV-CaMKIIα-hChR2(H134R)-mCherry-WPRE-pA，Brain VTA PT-0279)后，通过光遗传学偶联电生理的方法记录模型小鼠与正常对照组小鼠α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPAR)与N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)比值的变化，反应可塑性的变化情况。
具体方法包括：用震动切片机切取脑片后用人工脑脊液孵育。将电压钳分别钳制在-70mv及40mv状态下，给与电压刺激诱发产生兴奋性突触后电流。观察在两种不同钳制电压下电流的比值，即AMPAR与NMDAR比值反应可塑性的变化。其中，电极内液配方为：
K-Gluconate 140mM；
KCl 3mM；
HEPES 10mM；
EGTA 0.2mM；
Na2ATP 2mM；
MgCl2·6H2O 2mM。
通过上述实验发现与正常对照组小鼠(normal,Nor)相比，PD模型小鼠损伤侧STN-ANT环路的AMPA/NMDA比值增高，如图2所示，提示在PD状态下，STN-ANT环路可塑性增高。
此实验证明，PD状态下，STN-ANT突触连接强度增加。
实施例3 TAT-AMPA-S845肽调节突触可塑性变化
根据先前的文献报道，AMPA受体磷酸化后上膜是影响突触强度的一种主要方法，其中AMPAR亚型GluR1通过S845位点磷酸化导致上膜的增加受到广泛关注。为探究这一现象，采用蛋白质免疫印迹(Western Blot,WB)方法，测量ANT核团中PD的损伤侧(ipsilateral，Ips)和非损伤侧(contralateral，Con)中AMPAR及其各磷酸化位点(S831、S845)的变化情况，发明人发现只有S845位点磷酸化增加，而其他磷酸化位点未见到变化。这一结果说明在PD状态下ANT核团的AMPAR亚型GluR1 S845位点磷酸化增多导致AMPAR上膜增多进而导致了可塑性的变化。在体内，S845位点磷酸化是由蛋白激酶A介导(proteinkinase A,PKA)介导完成的。因此给与PKA的抑制剂H-89后发现增高的S845位点磷酸化恢复到正常水平，进一步说明PD状态下ANT核团中S845位点磷酸化增多，结果如图3所示，其中GluR1指没有被磷酸化的受体，S831指在831号位点被磷酸化，S845指在S845号位点被磷酸化。
实施例4 TAT-AMPA-S845肽调节突触可塑性变化
本实验中通过生物或化学方法特异性的制备了针对S845位点的短肽TAT-AMPA-S845及对照TAT-AMPA-control。理论上TAT-AMPA-S845能够特异性的阻断正常S845位点的功能。其氨基酸序列分别为序列表SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示，具体为：TAT-AMPA-S845：GRKKRRQRRRCIRTSTLPRNSGAGASGGGG；TAT-AMPA-control：GRKKRRQRRRCGRLSGTIGAGNSAPGSTRG。
其中，GRKKRRQRRRC这一部分是两种共有的，功能是负责穿膜；后面的部分为功能序列，TAT-AMPA-S845和TAT-AMPA-control的功能序列，氨基酸相同，顺序不同。TAT-AMPA-control序列为TAT-AMPA-S845序列的随机打乱排列。
用人工脑脊液将两种短肽粉末溶解，分别配制浓度为10μM的人工脑脊液。然后以此液体孵育脑片进行电生理记录，通过记录膜上AMPA与NMDA电流的比值，观察突触强度的变化，验证TAT-AMPA-S845具有影响可塑性的能力。
记录给药前及给药后15分钟的AMPA/NMDA比值变化，结果如图3所示，通过图4可以看出，在给与TAT-AMPA-S845孵育后，TAT-AMPA-S845阻断了S845位点介导的GluR1上膜，从而导致AMPA/NMDA的比值下降，证明其具有影响可塑性的能力。
实施例5 帕金森病小鼠模型中TAT-AMPA-S845药效评估
实验流程如图5所示，将体重约为25g的C57小鼠(斯贝福购买)进行单侧帕金森病建模(建模方法参考实施例1中所示)，7～10天后通过阿普吗啡诱导的打转行为验证建模成功。随后对建模成功的小鼠给与左侧ANT核团给药管埋置，休息一周后进行运动行为学检测。具体方法包括：将建模成功的10只小鼠随机分为2组，给予给药管埋置：第一天第一组小鼠通过微量给药装置给与左侧ANT核团TAT-AMPA-control(1μL,10μM)，另一组小鼠给与左侧ANT核团TAT-AMPA-S845(1μL,10μM)；第二天给与相反的处理，通过比较同一只老鼠在给予不同干预时行为学的变化反应运动功能的状况。
因为药物对运动的影响维持时间较短，代谢后小鼠运动障碍恢复为原来水平。通过给与同一只小鼠不同的药物干预进行自身对照，可以很好的评估其药物对运动功能是否有改善。如图6所示，小鼠给予TAT-AMPA-S845后打转次数减少，同时小鼠通过平衡木的时间缩短，均提示小鼠的运动功能得到改善，证明TAT-AMPA-S845具有改善帕金森病小鼠运动障碍的能力。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
序列表
<110> 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
<120> 一种帕金森治疗靶标及其应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Cys Ile Arg Thr Ser Thr
1 5 10 15
Leu Pro Arg Asn Ser Gly Ala Gly Ala Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Cys Gly Arg Leu Ser Gly
1 5 10 15
Thr Ile Gly Ala Gly Asn Ser Ala Pro Gly Ser Thr Arg Gly
20 25 30

Claims (3)

1.一种短肽，其氨基酸序列如序列表SEQ ID NO.1所示。
2.权利要求1所述的短肽在制备预防或治疗帕金森病药物中的应用。
3.一种预防或治疗帕金森病的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的短肽。
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