CN111094977A - 监测抗pd-1/pd-l1治疗的肿瘤患者中肿瘤淋巴细胞浸润和预后的基于影像组学的成像工具 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种基于影像组学的生物标志物,以用于检测实体瘤中肿瘤浸润性CD8 T细胞的存在和密度,而无需对该肿瘤进行任何活检。本发明还提出使用该信息来评估所述实体瘤的免疫表型。在一个特定的实施方案中,本发明提出预测用免疫疗法例如抗PD‑1/PD‑L1单一疗法治疗的癌症患者的生存和/或治疗功效。

Description

监测抗PD-1/PD-L1治疗的肿瘤患者中肿瘤淋巴细胞浸润和预 后的基于影像组学的成像工具
技术领域
本发明提出了一种基于影像组学(radiomics-based)的生物标志物,以用于检测实体瘤中肿瘤浸润性CD8 T细胞的存在和密度,而无需对该肿瘤进行任何活检。本发明还提出使用该信息来评估所述实体瘤的免疫表型。在一个特定的实施方案中,本发明提出预测用免疫疗法例如抗PD-1/PD-L1单一疗法治疗的癌症患者的生存和/或治疗功效。
背景技术
医学图像处理和分析(也称为影像组学(Radiomics))是一个有前途且迅速发展的学科[1]。对医学图像(如计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或PET(正电子发射断层扫描))的经典分析是基于对诸如肿瘤大小和肿瘤整体形状等简单特征的视觉解释,这种新方法分析图像并将其计算地转换为定量的复杂数据。这些高维数据可以更深入地表征肿瘤表型[1-3],其基本假设是成像不仅反映组织结构,还反映细胞和分子组成。影像组学的最终目标是生成成像生物标志物,以用作临床决策支持工具并更好地理解癌症生物学[4-6]。影像组学具有以下优点:(i)非侵入性,(ii)全面评估肿瘤及其微环境,从而表征空间异质性,和(iii)可以随着时间的过去而重复,从而可以评估整个疾病发展过程中的变化。
免疫疗法的实现深刻改变了多种癌症的管理,例如黑色素瘤[7,8],淋巴瘤[9],肺癌[10]和肾癌[11],其惊人的结果是:所有肿瘤类型加在一起,在晚期患者中的客观肿瘤反应为10%至40%,而对于黑色素瘤则高达60%[12-14]。
不幸的是,只有20-30%的患者对免疫疗法(例如抗PD-1/PD-L1单一疗法)产生反应[12]。几项研究表明,先前存在的肿瘤和肿瘤周围的免疫浸润与患者对抗PD-L1/PD-1的反应相关[12、15、16、17]。已经描述了三种不同的免疫表型:免疫激发型(immune-inflamed)、免疫排斥型(immune-excluded)和免疫沙漠型(immune-desert)。免疫激发型的肿瘤表现出密集的功能性CD8 T细胞浸润(TIL),这通过增加的IFNγ信号转导,检查点标志物的表达(例如PD-L1)和高突变负担反映出来。这些肿瘤倾向于对免疫疗法有反应[12、13、15]。然而,在免疫排斥型的肿瘤中,多种生物信号(TGF-β信号转导、髓源性抑制细胞、血管生成等)阻止T细胞浸润到肿瘤中。免疫沙漠表型显示有限的CD8 T细胞浸润,伴随肿瘤细胞高度增殖,因此免疫治疗通常是徒劳的。值得注意的是,尽管免疫疗法已在肿瘤学中得到越来越多的应用,但最近的两项随机试验表明,PD-L1与对免疫疗法的反应无关[55,56]。
因此,需要开发工具以鉴定最可能对免疫疗法产生反应的患者,从而帮助患者选择并为非反应者避免不必要的花费和毒性。该工具应该可靠,易于实施并且是非侵入性的,以便尽可能频繁地重现。
医学图像具有有价值的信息,可以通过计算机辅助解释来利用该信息。这项称为影像组学的技术是一门快速出现的学科,其目标是从医学图像中提取定量数据以用作临床决策支持工具。在肿瘤学方面,从标准成像方式[计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)]中获得的信息,通常是指简单的性状,例如总体形状、对比度增强和大小。但是,成像信息要丰富得多,影像组学的目标是提取高通量定量特征,举几个示例来说,高通量定量特征涵盖纹理、高级形状建模和异质性等领域。分辨率质量的提高产生可以用于分析的包括数百万个体素的三维(3D)图像采集,使得影像组学的发展成为自然进程,因为更多数据需要增强的计算能力以利用更多信息。
影像组学具有巨大的潜力,可以提高对肿瘤生物学的了解并在床边指导对患者的管理。医学图像分析允许跨时间监视肿瘤,并在整个治疗过程中定期采集图像。因此,成像生物标志物可以用于并有助于癌症检测、诊断、治疗策略选择,预后推断、反应预测和监测。
四项已发表的研究评估了作为免疫浸润或免疫通路的生物标志物的成像[54,59-61],但没有患者接受免疫疗法治疗,只有一个在独立队列中验证了其影像组学特征[60]。Grossmann等分析了262例和89例接受手术的肺癌患者的两个独立队列,以确定影像组学与基础分子通路之间的关联[60]。他们使用双聚类分析法,鉴定了三个分别具有58个、8个和32个影像组学特征的簇,其分别与免疫系统/p53相关的5个、30个和27个通路相关(在验证组中,AUC为0.64-0.69)。他们对22种肿瘤进行了CD3免疫组化染色,根据一种影像组学特征预测具有高或低免疫应答,发现影像组学与病理学之间具有一致性(单侧威尔科克森检验(one-side Wilcoxon test),p=0.008)。但是,由于影像组学特征的选择是根据不属于三个已确定的影像组学-免疫通路簇的部分的基因标记进行的,并且没有适当验证,因此应谨慎解释结果。Tang等使用无监督机器学习(unsupervised machine learning)基于接受手术的肺癌患者的四个特征来鉴定影像组学标记[59]。该标记将患者分为四个簇(A-D)。这些簇与训练组中的OS(5年OS:A-D分别为61%、41%、50%和91%,P值=0.04)和验证组中的OS(5年OS:A-D分别为55%,72%,75%和86%,P值=0.002)相关。有趣的是,簇D具有最低的PD-L1+肿瘤细胞和最高的浸润性CD3 T细胞计数。这些研究表明影像组学与基因组学或生物学之间的相关。但是,这些研究的证据水平很低,只有一项研究具有外部验证队列。
发明内容
本发明人推测影像组学可以允许可靠地评估肿瘤的免疫浸润,因此导致鉴定免疫疗法疗效的新的预测因子。
迄今为止,尚无已发表的研究建议使用影像组学来具体预测患者对免疫疗法(例如抗PD-1/PD-L1单一疗法)的反应。本研究首次引入基于影像组学的生物标志物来检测肿瘤浸润性CD8 T细胞,在三个独立的验证队列中该生物标志物显示出与肿瘤浸润性淋巴细胞(CD8+肿瘤浸润性T细胞)的病理学定量、肿瘤免疫表型以及对抗PD-1/PD-L1的临床反应的可重复和显著的相关性。
本研究的独特之处在于,它揭示了标准医学图像与CD8 T细胞的基因表达标记、TIL的病理学定量、肿瘤免疫表型以及患者预后之间的关联,具体地是在接受免疫治疗时。它证实了影像组学可以是一种有效、非侵入性、成本效益好且可重复的方法,以对患者进行精确医学评估。考虑到断层扫描(CT)的广泛可用性和常规利用,可以容易地获得本发明的生物标志物。
影像组学包括对从标准医学成像中提取的定量数据进行分析以生成成像生物标志物。影像组学的过程由不连续的步骤组成:图像采集和分割、特征提取以及统计学习。大量特征可以用于评估目标区域的表征。
特征可以分为几类。存在大小、形状和表征肿瘤表面的其他影像组学术语的定量提取的描述符。一阶统计量用于研究体素值的分布而无需考虑空间关系;二阶统计量表征了体素之间的空间关系,例如共生矩阵(GLCM)、灰度行程长度矩阵(GLRLM)、灰度大小区域矩阵(GLZLM)和邻域灰度差矩阵(NGLDM)。诸如Gabor和Fourier的过滤网格可以在预处理步骤中使用,也可以用于提取空间或时空特征。局限性在于某些提取的值取决于轮廓化的ROI。
当图像中存在不均匀的模式时,提取的特征可以是全局的(为整个ROI提取一个值),也可以是局部的(每个像斑一个值),如果执行局部描述符的简单级联,则维数会大大增加。为此,更高级的框架根据编码结构/词典探索紧凑的统计表示。可以在[46]中找到针对细胞或组织的显微图像的纹理分析方法的更详细的综述。
CT图像中的影像组学特征无法通过铅笔和纸访问或提取,也无法被人的大脑获取。CT图像中存在的影像组学特征是人眼看不见的亚视觉特征。
表1中公开了一些主要使用的特征:
表1
Figure BDA0002404450770000031
Figure BDA0002404450770000041
Std:标准差;SRE:短行程强调度;LRE:长行程强调度;LGRE:低灰度行程强调度;HGRE:高灰度行程强调度;SRLGE:短行程低灰度强调度;SRHGE:短行程高灰度强调度;LRLGE:长行程低灰度强调度;LRHGE:长行程高灰度强调度;GLNUr:行程灰度非一致性;RLNU:行程长度非一致性;RP:行程百分比;SZE:短区域强调度;LZE:长区域强调度;LGZE:低灰度区域强调度;HGZE:高灰度区域强调度;SZLGE:短区域低灰度强调度;SZHGE:短区域高灰度强调度;LZLGE:长区域低灰度强调度;LZHGE:长区域高灰度强调度;GLNUz:区域灰度非一致性;ZLNU:区域长度非一致性;ZP:区域百分比。
表1列出了选择的一些可以从图像中提取的影像组学特征。一阶特征对应于常规指标和从强度直方图中提取的特征。也可以从使用LIFEx软件(http://www.lifexsoft.org)计算出的四个纹理矩阵中提取二阶特征或纹理特征:灰度共生矩阵(GLCM)、灰度行程长度矩阵(GLRLM)、邻域灰度差矩阵(NGLDM)和灰度区域长度矩阵(GLZLM)。可以在13个方向上计算GLCM和GLRLM,以描述一个体素与其26个相邻体素之间所有独立的方向。
基于这些特征中的一些,本发明人开发了基于影像组学的存在TIL的预测因子,并研究了这种标记是否可以预测抗PD1/PDL1治疗的患者的预后。
基于影像组学的预测因子可以包括与CT扫描相关的其他技术变量,例如采集标志物,例如千伏(千伏峰值)或位置标志物,例如VOI(感兴趣容积的位置),以提高标记的可重复性。
在第一项研究中(参见实施例1),使用在随机森林中具有最高性能的六个影像组学特征开发了第一基于影像组学的CD8+标记。在对TCGA(癌症基因组图谱)/TCIA(癌症成像档案)数据库的57例HNSCC患者的对比度增强CT进行手动肿瘤分割后,从CT扫描中提取了影像组学特征。利用影像组学特征和RNA-Seq数据,使用随机森林建立了肿瘤浸润性CD8+T细胞的预测模型。CD8+T细胞通过微环境细胞种群计数(microenvironment cellpopulations-counter)标记进行估算。作为第一验证,此分类器应用于100例患者的独立队列,其中假设病理性肿瘤免疫浸润为有利的(淋巴瘤、黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌、MSI+癌症和淋巴结肿大(adenopathy);70例患者)或不利的(腺样囊性癌、低度神经内分泌肿瘤、子宫平滑肌肉瘤;30例患者)。第二,将预测因子应用于前瞻性参与抗PD-1/PD-L11期试验的139例患者的第二外部队列中,以推断其与患者预后的关系(总生存期(OS))。基于影像组学的CD8+评分的中位数用于将患者分为两组。在第一外部队列中,该标记与假设的肿瘤免疫浸润相关(威尔科克森检验,P<0.001)。在第二外部队列中,具有高预测CD8+评分的患者具有显著更好的OS(HR=0.55,95%Cl=0.36-0.86,P=0.009)。在包括RMH评分的多元cox回归分析中,基于影像组学的CD8+预测评分仍然很显著(HR=0.50,95%Cl=0.32-0.78,P=0.003)。
在第二项研究中(参见实施例2),从CT扫描中开发了肿瘤免疫浸润的第二影像组学标记。使用MOSCATO试验中的RNA-seq数据和活检病变的图像以及抗PD-1/PD-L1 1期试验患者的临床数据来评估成像特征、转录组数据、肿瘤免疫表型以及对免疫疗法的临床反应之间的联系。仍然使用微环境细胞种群计数标记对免疫浸润进行建模,特别是使用根据Becht等人的“CD8 T细胞”标记的CD8B基因进行建模([37]),Becht等人将该基因特异性地与CD8 T细胞的浸润相关联,并且与相同R程序包(R-package)中存在的“细胞毒性T细胞”标记(包括NK细胞)和“T细胞”标记(包括CD4和初始T细胞)不同([37])。从肿瘤及其周围提取的影像组学特征整合了有关肿瘤及其微环境的信息[19]。在TCGA数据集中验证了CD8 T细胞的影像组学特征,并在第二独立队列证实了其与免疫表型的相关性,并预测了接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者的临床预后。
因此,已经通过数个外部和独立的队列验证了发明人鉴定的两个影像组学标记,并且可以可靠地用于其他队列。它们似乎是评估实体瘤中肿瘤免疫浸润的有前途的工具。它们还可以用于推断癌症患者的预后,特别是那些经过免疫疗法(例如抗PD1/PD-L1)治疗的患者。
在第一方面,本发明涉及基于影像组学的标记在评估实体瘤中肿瘤免疫浸润的数量和/或空间密度和/或异质性和/或随时间的变化中的用途。
术语“肿瘤免疫浸润”在本文中是“肿瘤浸润性免疫细胞”的同义词。这些术语包括离开血流并迁移到肿瘤中的白细胞。这些白细胞包括T细胞和B细胞,以及自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等,它们可以以不同的比例存在于肿瘤中。优选地,通过本发明的标记检测的“肿瘤免疫浸润”由肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)组成,并且更优选地,由CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞组成。
在一个优选的实施方案中,本发明的基于影像组学的标记用于评估浸润肿瘤的CD8+T细胞的空间分布。
“实体瘤”在本文中是指任何种类的实体瘤,具体地是上皮、神经外胚层或间叶细胞来源的实体瘤。“实体瘤”可以是转移性癌症,也可以不是。所述肿瘤例如可以选自但不限于鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃肠道癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾脏癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、恶性肝癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、胃癌、生殖细胞瘤、小儿肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、鼻腔NK/T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤。良性实体瘤如子宫平滑肌肉瘤也包括在内。
在一个优选的实施方案中,本发明的基于影像组学的标记用于评估在癌症,特别是在头颈部鳞状细胞癌中,肿瘤免疫浸润的空间异质性和/或随时间的变化。
CT扫描,也称为计算机断层扫描,利用从不同角度进行的许多X射线测量的计算机处理的组合来产生所扫描物体的特定区域的横截面(断层)图像(虚拟“切片”),使用户无需切割即可看到物体内部。其他术语包括计算机轴向断层扫描(CAT扫描)和计算机辅助断层扫描。
数字几何处理用于进一步根据围绕单个旋转轴拍摄的一系列二维射线图像生成物体内部的三维体积。
术语“计算机断层摄影”(CT)通常是指X射线CT,因为它是最常见的形式。但是,存在许多其他类型的CT,例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。X射线断层扫描是CT的前身,它是X射线照相的一种形式,与许多其他形式的X射线断层扫描和非断层扫描一样。
通过诸如扫描仪,磁共振成像(MRI)或PET(正电子发射断层扫描)之类的非侵入性成像技术来产生本发明的基于影像组学的标记。
在优选实施方案中,本发明的标记是从通过CT扫描拍摄的图像中生成的。
本发明的影像组学标记包括至少六(6)个影像组学特征或变量,优选至少七(7)或八(8)个影像组学特征,可以在表1中突出显示的任何矩阵类别中进行选择。在一个优选实施方案中,本发明的标记结合了至少两个类别,更优选地结合了三个类别的影像组学特征。
在优选实施方案中,本发明的标记包括灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量的至少一个,优选地两个,更优选地三个,甚至更优选地四个特征。这些特征可以与常规指标(例如最小值)结合。
在一个更优选的实施方案中,本发明的标记包括至少一个采集标志物,例如kVp(千伏峰值)。当图像采集方案是异质的时,该特定标志物考虑了图像采集的可变性,因此使得能够使用在来自不同机器和/或使用不同的图像采集方案来采集的CT图像上的标记,如下面的实施例2所示。
在另一优选实施方案中,本发明的标记包括至少一个位置标志物,例如下面的实施例2中提出的VOI特征(感兴趣容积的位置)。特别优选的是淋巴结肿大和头颈的VOI标志物。当目标肿瘤不是来自淋巴结肿大或头颈时,这些VOI标志物的值可以为零。
在另一个优选实施方案中,本发明的标记包括至少一个,优选地两个,更优选地三个灰度共生矩阵特征,例如,能量H、相关性和/或对比度。如实施例1(tum)中所公开的,优选地针对肿瘤ROI检测这些参数。
在另一个优选的实施方案中,本发明的标记包括表征肿瘤周围区域(环)和肿瘤内部(tum)的特征。如实施例1中所示,可以使用常规指标(例如最大值)来表征这些区域。
还优选将这些标志物与至少一个灰度区域长度矩阵特征(例如,短区域高灰度强调度(SZHGE))结合,如实施例1所示。
本发明的基于影像组学的标记可以用于预测癌症患者的预后。在一个优选的实施方案中,它用于帮助熟练的癌症医生选择合适的治疗以使患者的生存期最大。合适的治疗例如是化学疗法治疗、免疫治疗、放射治疗和/或手术。优选地,在开始治疗之前生成本发明的标记。
具体而言,所述患者已经接受抗癌药物治疗或将要接受抗癌药物治疗。
所述抗癌剂可以选自化学疗法、免疫疗法(或免疫检查点阻断剂)、抗癌疫苗、放射疗法和手术。
所述“化疗剂”通常是这样的药剂,选自例如抗肿瘤/细胞毒性抗生素、烷化剂、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、基于铂的组分、特异性激酶抑制剂、激素、细胞因子、抗血管生成剂、抗体、DNA甲基转移酶抑制剂和血管破坏剂。
所述抗肿瘤剂或细胞毒性抗生素可以例如选自蒽环类药物(例如多柔比星、柔红霉素、亚德里亚霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星)、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素C、普卡霉素和羟基脲。
所述烷化剂可以例如选自二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、替莫唑胺白消安、N-亚硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫斯汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、米托唑胺、噻替派、自力霉素(mytomycin)、亚丝醌(AZQ)、甲基苄肼、六甲嘧胺和乌拉莫司汀。
所述抗代谢物可以例如选自嘧啶类似物(例如氟嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FUDR)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytarabine)、吉西他滨
Figure BDA0002404450770000083
卡培他滨);嘌呤类似物(例如硫唑嘌呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨);叶酸类似物(例如甲氨蝶呤、叶酸、培美曲塞、氨蝶呤、雷替曲塞、甲氧苄啶、乙胺嘧啶)。
所述拓扑异构酶抑制剂可以例如选自喜树碱、伊立替康、托泊替康、氨曲林、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷。
所述有丝分裂抑制剂可以例如选自紫杉烷[紫杉醇(PG-紫杉醇和DHA-紫杉醇)
Figure BDA0002404450770000081
多西他赛
Figure BDA0002404450770000082
拉洛他赛、卡巴他赛、奥他赛、tesetaxel或taxoprexin];纺锤体毒素或长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛或长春氟宁);甲苯达唑和秋水仙碱。
所述基于铂的组分可以例如选自铂、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、赛特铂和四硝酸三铂。
所述特异性激酶抑制剂可以例如选自BRAF激酶抑制剂(例如维罗非尼);MAPK抑制剂(例如达拉菲尼);MEK抑制剂(例如曲美替尼);酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼或卡波替尼)。
他莫昔芬,一种抗芳香化酶或抗雌激素药物,通常也可以用于激素疗法。
在免疫疗法中可用的细胞因子可以选自例如IL-2(白细胞介素-2)、IL-11(白细胞介素-11)、IFN(干扰素)α(IFNa)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
所述抗血管生成剂可以选自例如贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和依维莫司。
所述抗体,特别是单克隆抗体(mAb)可以选自抗CD20抗体(抗泛B细胞抗原)、抗Her2/Neu(人类表皮生长因子受体-2/NEU)抗体;靶向癌细胞表面的抗体(如利妥昔单抗和阿仑单抗);靶向生长因子的抗体(例如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗);激动剂抗体(例如抗ICOS mAb、抗OX40 mAb、抗41BB mAb);以及免疫偶联物(例如90Y-替伊莫单抗、131I-托西莫单抗或ado曲妥珠单抗)。
所述DNA甲基转移酶抑制剂可以例如选自2'-脱氧-5-氮胞苷(DAC)、5-氮胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮胞嘧啶和二氢-5-氮杂胞苷。
所述血管破坏剂可以例如选自黄酮乙酸衍生物、5,6-二甲基黄酮-4-乙酸(DMXAA)和黄酮乙酸(FAA)。
其他化学治疗药物包括蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、DNA链断裂化合物(例如替拉帕明)、硫氧还蛋白还原酶和核糖核苷酸还原酶的抑制剂(例如木胞素(xcytrin))以及Thl免疫应答的增强剂(例如胸腺法新(thymalfasin))。
所述免疫检查点阻断剂通常是靶向免疫检查点的抗体。这样的免疫检查点阻断剂可以有利地选自抗CTLA4(伊匹单抗和曲美母单抗(Tremelimumab))、抗PD-1(纳武单抗和派姆单抗)、抗PD-L1(阿特朱单抗、度伐单抗和Avelumab)、抗PD-L2和抗Tim3。
所述癌症疫苗可以例如选自包括(抗原性)肽的疫苗组合物;人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(例如
Figure BDA0002404450770000091
Figure BDA0002404450770000094
);刺激对前列腺酸性磷酸酶(PAP)免疫应答的疫苗sipuleucel-T
Figure BDA0002404450770000092
溶瘤病毒和talimogene laherparepvec(T-VEC或
Figure BDA0002404450770000093
)。
放射疗法通常涉及选自X射线(“XR”)、伽马射线和/或UVC射线的射线。
癌症医师根据要预防或治疗的特定癌症选择治疗,所述治疗可以包括数种抗癌剂。
具体地,所述患者已经接受或将要接受免疫治疗药物例如抗PD-1和/或抗PD-L1药物治疗。
本发明还包括一种用于评估实体瘤中所述肿瘤免疫浸润的空间异质性和/或随时间变化的方法,所述方法包括以下步骤:
a)获得肿瘤组织区域的放射线图像,所述图像包括多个体素;
b)在图像中指定感兴趣区域(ROI);
c)从所述ROI中提取至少6个,优选地至少7个,更优选地8个影像组学特征的组;
d)根据所述至少6个,优选地至少7个,更优选地8个影像组学特征计算评分;
e)将所述评分与参考值进行比较;
f)从所述比较中得出肿瘤免疫浸润存在或确定其密度或演化的结论。
放射线图像包括使用诸如CT系统的成像系统获取的一组形态学特征。访问放射线图像可以包括从计算机存储器检索电子数据,通过计算机网络或其他基于计算机或电子的功能来接收计算机文件。
换句话说,本发明还涉及一种用于评估实体瘤中肿瘤免疫浸润的密度、空间异质性和/或随时间变化的体外方法,所述方法包括以下步骤:
a)在肿瘤组织的区域的放射线图像中指定感兴趣区域(ROI),所述图像包括多个体素;
b)从所述ROI中提取至少6个,优选地至少7个,更优选地8个影像组学特征的组;
c)根据所述至少6个,优选地至少7个,更优选地8个影像组学特征计算评分;
d)将所述评分与参考值进行比较;
e)从所述比较中得出肿瘤免疫浸润存在或确定其密度或演化的结论。
上面已经描述了用于本发明标记的影像组学特征的性质。所有这些,特别是优选的那些,均可以用于本发明的方法。
肿瘤组织的区域可以位于肿瘤内部,也可以位于所述肿瘤的周围(用于确定“环”变量)。ROI可以由放射专家使用3D切片器方法进行注释,也可以使用自动分割方法进行注释。可以采用其他注释或分割方法或技术。
计算的评分是连续的线性值,反映了所分析实体瘤的ROI中肿瘤免疫浸润的密度。通过使用预定义的系数计算至少6个影像组学特征的级别,并通过将所有计算值相加来计算评分(参见下面的实施例)。
评分越高,肿瘤免疫浸润可能越密集。因此,评分越高,抗肿瘤治疗(例如免疫治疗)的功效越高。
如本文所用,术语“参考值”是已经在具有确定的癌症诊断和预后的人群中选择的预定值。例如,它是从对指定治疗有效反应的患者人群中获得的(在这种情况下,参考值高)。相反,它可以从对指定治疗的反应不佳的患者人群中获得(在这种情况下,参考值低)。
参考值优选地通过训练机器学习分类器从特定肿瘤产生的图像确定。第一检验图像包括对免疫疗法有反应的肿瘤区域的图像。第二检验图像包括对免疫疗法无反应的肿瘤区域的图像。访问检验图像可以包括从计算机存储器中检索电子数据,通过计算机网络或其他基于计算机或电子的功能来接收计算机文件。
当用所述治疗治疗的患者的总生存期(OS)至少为一年,优选地为两年,更优选地为五年时,通常得出“对治疗有效反应”的结论。具有这种OS的患者也称为“反应者”。
对治疗的反应更优选根据RECIST 1.1标准定义[62]。完全反应(CR)定义为所有靶病变消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标还是非靶标)必须在短轴上减小至<10mm。部分反应(PR)定义为靶病变直径总和至少降低30%,以基线总直径为参考。进展性疾病(PD)定义为靶病变直径总和至少增加20%,并以研究中的最小总和作为参考(如果基线总和在研究中最小,则包括基线总和)。除了相对增加20%外,总和还必须显示至少5mm的绝对增加。(注意:一种或更多种新病变的出现也被视为进展)。稳定疾病(SD)定义为既没有足够的减小来满足PR的要求,也没有足够的增加来满足PD的要求,以研究中最小的总直径作为参考。
评估时间通常取决于疾病(通常在6周到3-6个月之间)。
“非反应者”被认为是患有根据RECIST 1.1标准定义的进展性疾病或稳定疾病的患者。
在本发明的方法中使用的参考值优选是从特定患者群体获得的截断值(参见以下实施例)。其可以根据受试者工作特性曲线下的面积(AUC)来确定,AUC描述了标记所采用的作为识别阈值的每个可能值的灵敏度和特异性互补之间的关系。最佳截断值对应于最有效的标记识别阈值,可以通过多种方法进行测量。找到最佳截断值的一种方法可以是使用约登指数(Youden index)。它对应于使约登指数最大的值,该值定义为标记的每个可能值的敏感性和特异性的和。在此实施例中,根据Delong方法确定了95%的置信区间,但也可以通过拔靴法(bootstrapping method)进行评估。
本发明的方法和本发明的基于影像组学的标记能够区分具体地患有癌症的患者对于免疫疗法治疗的反应者和非反应者,所述免疫疗法治疗例如抗PD1和抗PD-L1免疫检查点阻断剂。
在这种方法中,仅利用成像设备获取目标特征才需要与患者进行物理接触。可以使用计算机设备、计算机或个人执行所有后续步骤。
与本领域中所有其他现有的要求事先对实体瘤样品进行活检的方法不同,该方法是非侵入性的。
本发明的方法有利地用于预测癌症患者的预后。它需要使用非侵入性成像技术,例如扫描仪、磁共振成像(MRI)或PET(正电子发射断层扫描),以生成ROI的“放射线图像”。
本发明的方法可以包括其他步骤,例如使用基因组数据、肿瘤和边缘的特征提取以及机器学习。优选地,它不包括任何侵入性步骤。具体地,它不需要任何活检或采血步骤。
所述方法使用计算医学成像,并且也可以称为“基于影像组学的CD8+评分”(在本发明的语境中,术语“影像组学”代表“医学图像处理和分析”)。它是免疫疗法在需要所述治疗的患者中的疗效的新标志物。
本发明人鉴定了至少6个影像组学特征的至少两个不同标记,其能够检测肿瘤免疫浸润并具有如上所揭露的预后值。这两个标记在下面的实施例1和2中进行了详细描述。已经在患有特定癌症(头颈癌)的一组患者中确定并验证了第一标记(实施例1)。因此,对于该特定类别的患者而言,它更为有用。相比之下,第二标记(实施例2)已在包括患有不同类型癌症的患者群中确定并验证(表9至表14)。因此,它更为通用,可应用于任何患有实体瘤的癌症患者。
标记可以按照实施例中的说明进行再现。简而言之,如果切片厚度≤5mm,则选择CT,并使用软重建算法或标准重建算法重建图像。影像组学分析的感兴趣容积(VOI)由肿瘤体积和周围环组成,周围环是通过在两侧(即内部和外部)3D膨胀和收缩2mm而围绕肿瘤边缘形成的,从而形成围绕肿瘤的4mm厚度的3D环。已经进行图像处理步骤以对图像进行归一化。将体素重新取样为1x1x1 mm3,并且每10UH将图像的亨氏值(Hounsfield value)重新分组为一个离散值(绝对离散化)。从图像中计算提取的变量包括肿瘤和环的影像组学特征、VOI位置以及与成像采集有关的变量。使用机器学习算法训练影像组学标记以预测CD8 T细胞的估计,并使用验证数据组在基因组学、表型和临床水平上验证该标记。
在第一优选的实施方案中,本发明的标记包括来自肿瘤的5个影像组学特征和来自肿瘤环的一个影像组学特征。
肿瘤周围区域(“环”)可以定义为在距肿瘤边界特定距离处围绕肿瘤区域的区域。例如,在一个实施方案中,肿瘤周围区域可以定义为从肿瘤的外部和内部边界延伸2mm的区域,从而形成包围肿瘤边界直径4mm的形式。在另一个实施方案中,肿瘤周围区域可以是从肿瘤边界延伸5mm或从肿瘤边界延伸10mm的区域。肿瘤周围区域可以以毫米为单位的距离或其他单位(包括像素或体素)来定义。
这5种肿瘤特异性特征或“变量”可以包括能量H、相关性、最大值、对比度.1和SZHGE,周围特征可以包括最大值,如LIFEX[43]所定义。
表2
标记1的特征
Figure BDA0002404450770000121
通过随机森林类型计算来计算所述影像组学评分,然后将其与参考值进行比较,以便为每个被分析的患者确定:
-肿瘤免疫浸润是高还是低,
-所述患者是否将对抗癌治疗(例如上述定义的免疫疗法治疗)反应,和/或
-接受所述抗癌治疗时,他/她的总生存期可能是长还是短。
在第二优选的实施方案中,本发明的标记可以包括来自肿瘤的2个影像组学特征、来自肿瘤环的3个影像组学特征、来自位置变量(VOI)的2个影像组学特征和一个采集依赖变量。
这些肿瘤的特定特征或“变量”可以是最小值和GLRLM_SRHGE。
环的特定特征或“变量”可以是GLRLM_SRLGE、GLRLM_LGRE和GLRLM_LRLGE。
位置变量可以是VOI_淋巴结肿大和VOI_头颈。
采集变量可以是kVp(千伏峰值)。
本发明的基于影像组学的标记可以具体包括:
-至少一个常规变量,例如最小值,
-至少一个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,
-至少一个采集标志物,例如kVp,
-至少一个位置标志物,例如VOI。
本发明的基于影像组学的标记可以更具体地包括:
-一个常规变量,例如最小值,
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,
-一个采集标志物,例如kVp,
-两个位置标志物,例如VOI。
本发明的基于影像组学的标记甚至可以更具体地包括:
-作为常规变量的肿瘤的最小值,
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,所述四个灰度行程长度矩阵变量包括:GLRLM_SRHGE、GLRLM_SRLGE、GLRLM_LGRE和GLRLM_LRLGE,
-采集标志物kVp,以及
-两个位置标志物,所述两个位置标志物包括:VOI_淋巴结肿大和VOI_头颈。
具体地,使用表3所示的系数进行计算时,可以计算出影像组学评分=a1X1+a2X2+...+aiXi+b
其中:
ai=变量i的系数
Xi=根据输入图像确定的变量i的值
b=截距(通常为以下实施例2中的3,413472)
表3
Figure BDA0002404450770000131
Figure BDA0002404450770000141
值得注意的是,标记包括kVp和VOI位置。当队列异质时,考虑到纹理特征高度依赖于kVp,保留kVp来突出需要考虑图像采集的变异性[51,57]。因为已经认识到组织起源对肿瘤免疫环境具有重要影响,因此设计中包括了VOI位置,以解释可能仅与所分析器官相关的影像组学信息[58]。机器学习模型保留了三组:淋巴结肿大、头颈和其余。在没有使用非影像组学变量的情况下,进行了灵敏度分析,显示了较差的结果,强调了在开发影像组学预测工具时调整这些参数的重要性(图8)。
然后将所述影像组学评分与参考值进行比较,以便为每个分析的患者确定:
-肿瘤的免疫浸润是高还是低,
-所述患者是否将对抗癌治疗(例如上述定义的免疫疗法治疗)反应,和/或
-接受所述抗癌治疗时,他/她的总生存期可能是长还是短。
本发明的方法从影像组学图像中提取影像组学特征(例如定量图像描述符)以产生预测和预后信息,从而提供用于治疗反应、监测患者、疾病预后和个性化治疗计划的非侵入性生物标志物。然后优选地将提取的影像组学特征提供给机器学习预测器,该机器学习预测器预测感兴趣区域中CD8 T细胞浸润的定量评分。然后,用户可以根据该评分并按照根据所分析患者的队列确定的截断值来实现分类。
本发明的方法能够产生个性化的治疗计划。个性化的治疗计划基于CD8+T细胞的高或低评分。个性化治疗计划可以包括免疫疗法建议、免疫疗法计划、免疫疗法剂量值、后续治疗计划或其他行动。个性化治疗计划可以包括有助于为与放射线图像相关的患者制定精确治疗计划的信息。例如,在确定肿瘤被分类为反应者时,本发明的方法可以控制个性化癌症治疗系统以生成指示第一类治疗的第一个性化治疗计划。在确定肿瘤被分类为对该第一疗法无反应时,该方法可以生成第二不同个性化治疗计划,提出第二种不同类型的疗法。
通过提高预测对免疫疗法的反应的准确性,本发明的方法产生了具体的、现实的技术效果,即减少了不太可能受益于免疫疗法治疗的患者的不必要的活检或其他侵入性步骤的数量。此外,这些方法减少了不太可能从治疗中受益的患者的时间、金钱和治疗资源的花费。因此,它们以可测的、临床上显著的方式改进了预测对免疫疗法的反应的常规方法。
在另一方面,本发明涉及一种计算机可读存储设备,该计算机可读存储设备可以存储计算机可执行指令,该计算机可执行指令如果由机器(例如,计算机,处理器)执行,则使该机器执行本发明的方法。
计算机可读存储设备的常见形式可以包括但不限于软盘、软磁盘、硬盘、磁带、其他磁性介质、专用集成电路(ASIC)、光盘(CD)、其他光学介质、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、存储芯片或存储卡、固态元件(SSD)、存储棒、数据存储设备以及其他介质,计算机、处理器、SAS模式下的云或其他电子设备可以从所述计算机可读存储设备中读取。
通过显示ROI的带注释的图像、分类或特征,本发明的装置为人类病理学家、个性化癌症治疗系统或诊断系统提供了一种及时直观的方法,以更准确地预测对免疫疗法的反应,因此改进了预测对治疗反应的常规方法。
尽管通过描述实施例示出了示例的系统、方法和其他实施方案,并且尽管已经非常详细地描述了实施例,但是申请人的意图不是将所附权利要求的范围限定或以任何方式限制于这样的细节上。当然,出于描述本文所述的系统、方法和其他实施方案的目的,不能描述组件或方法的每种可能的组合。因此,本发明不限于所示出和描述的具体细节、代表性装置以及说明性实施例。因此,本申请旨在包括落入所附权利要求书范围内的变更、修改和变化。
附图说明
图1.根据假设的肿瘤组,基于影像组学的CD8+评分。
图2.根据实施例1的基于影像组学的CD8评分,接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者的总生存期曲线。
图3.实施例1的随机森林模型中不同特征的重要性。
图4.实施例1的标记的内部验证。
图5.实施例2的分析的研究设计。
图6.实施例2的影像组学标记在训练数据组和验证数据组中的性能。
A:在MOSCATO训练组、TCGA验证组、基于免疫表型的数据组中,影像组学评分的受试者工作特征的曲线下面积(AUC)。
B:根据CD8 T细胞影像组学评分,在6个月对抗PD-1/抗PD-L1单一疗法的客观反应,以及根据影像组学评分(由中位数定义的高/低)的患者总生存期。PD:疾病稳定;DC:疾病控制;SD:稳定的疾病;PR:部分反应;CR:完全反应。
图7.评估实施例2的CD8 T细胞的影像组学评分与病理之间的一致性。
A.CD8 T细胞的影像组学评分作为病理学家对TCGA队列中肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的半定量量化的函数,所述TCGA队列包括膀胱癌(BLCA)、肝细胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)的患者。
B.根据头颈部肿瘤中的肿瘤类型的CD8 T细胞的影像组学评分。从MOSCATO队列(n=6)和TCGA队列(n=76)中检索HNSCC,并从免疫表型队列(n=4)中检索腺样囊性癌(ACC)。来自我们研究所的7例鼻咽癌类型(UCNT)的未分化癌症患者(已知正是免疫激发型)加入该post-hoc分析。
图8.在模型中包括非影像组学变量(kVp和VOI位置)的影像组学标记的性能。这些附图表明,没有非影像组学变量,影像组学标记的性能将降低,即使使用较低的模型惩罚。
图9.影像组学标记在MOSCATO训练数据组中的性能。根据约登指数(1.631)确定截断值。
具体实施方式
实施例
实施例1:头颈癌的对比度增强计算机断层扫描(CT)成像
训练组
使用了癌症成像档案(The Cancer Imaging Archive)(http://www.cancerimagingarchive.net/)(TCIA-HNSC)提供的头颈部鳞状细胞癌队列的临床和成像数据[35,36]。回顾了基线对比度增强计算机断层扫描(CT)成像,其切片厚度等于或小于5mm,并使用120KVP进行采集。在排除了仅具有术后影像或在肿瘤水平上具有伪影、无机架倾斜(gantry-tilt)(为了我们的纹理成像软件的技术兼容性)和无可用基因组数据的患者之后,纳入了57例患者。
相应的基因组数据是从癌症基因组图谱(Cancer Genome Altas)(TCGA)门户网站(https://portal.gdc.cancer.gov/)获得的,它包括使用Illumina HiSeq RNASeqV2(Illumina,圣地亚哥,加利福尼亚,美国)获得的并使用RPKM(Reads Per KilobaseMillion)方法定量的20530个基因。使用MCPcounter R程序包估算了组织浸润性CD8 T细胞的种群数量[37]。
肿瘤分割与特征提取
两名放射肿瘤学家使用
Figure BDA0002404450770000161
分割方案(Dosisoft,Cachan,法国)在CT扫描图像上手动描绘每个原发肿瘤。考虑到肿瘤周围基质和浸润边缘,在两侧(内部和外部)使用3D膨胀和收缩2mm,在肿瘤边缘周围创建了周围环。如果大血管和邻近器官未被肿瘤累及,则将它们从环中排除(未显示)。
使用LIFEx软件(本地图像特征提取(Local Image Feature Extract),www.lifexsoft.org)进行影像组学特征提取[38]。对于两个感兴趣容积(VOI,肿瘤和环)的每一个,提取了38个一阶特征和二阶特征,从而产生了总共76个特征。然后,使用绝对离散化将VOI中的亨氏单位(HU)值重新取样为400个离散值。重新取样间隔的最小和最大边界设置为-1000HU和3000HU,使得面元大小(bin size)为10HU。在每个VOI中计算了四个灰度矩阵:灰度共生矩阵(GLCM)、灰度行程长度矩阵(GLRLM)、邻域灰度差矩阵(NGLDM)和灰度区域长度矩阵(GLZLM)。首先在13个方向上计算GLCM和GLRLM,以描述一个体素与其26个相邻体素之间所有独立的方向[39]。从这些矩阵中提取的每个纹理特征都对应于13个方向的平均值。
特征选择和机器学习模型
通过使用Caret R程序包(版本6.0-76)[40]首先消除相关的冗余变量(Pearson’srho>0.75),来进行特征选择。然后,在其余的影像组学特征变量上使用随机森林模型预测使用RandomForest R程序包(4.6-12版)和500个树、通过MCPCounter估算的CD8 T细胞丰度[41]。使用此程序包中的“tuneRF”函数定义了在每个分割(mtry)中随机抽取的候选变量的最佳数量。根据由IncNodePurity方法估计的重要性对变量进行排序,这对应于节点杂质的总减少量,该减少量是通过对所有树求平均值的Gini指数(通过对变量进行拆分得出的基尼指数)来测得的。选择具有最大IncNodePurity的六个影像组学特征来训练最终的随机森林模型,以预测CD8 T细胞的定量评分。
验证队列
此标记已在两个独立的队列中得到验证。第一队列包括我们研究所数据库中随机选择的100例患者,对于这100例患者,根据文献中记录的对免疫疗法的良好反应或者如果VOI是淋巴结(淋巴瘤、黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌和MSI+癌症;70例患者),假设肿瘤免疫浸润的病理丰度有利;或者如果是其他情况(腺样囊性癌、低度神经内分泌肿瘤、子宫平滑肌肉瘤;30例患者),假设肿瘤免疫浸润的病理丰度不利。在该“假设队列”中,无论是原发性还是转移性,如前所述(肿瘤和环),在切片厚度小于或等于5mm的对比度增强CT扫描图像上描绘了较大的病变。
探索性分析
分析了2011年12月至2014年1月(IO)在古斯塔夫·鲁西(Gustave Roussy)进行的免疫肿瘤学1期试验(抗PD-1/PD-L1单一疗法)中前瞻性参与的连续患者的第三独立队列,以推断该影像组学标记与患者预后(总生存期)的关系。该队列先前已描述并在其他地方发表[44]。总共包括139例患者,他们的基线对比度增强CT扫描图像的切片厚度≤5mm。为每位患者划定了放射科医生根据RECIST 1.1定义的一个靶病变。从基线日期开始计算随访和生存时间。使用基于影像组学的CD8+评分的中位数将来自该队列的患者分为两组。
最后,将标记应用于免疫治疗患者队列中的两个临床病例,以通过与顺序病理学分析的相关性评估其与空间异质性的关系,并通过重复测量或在整个疾病过程中基于影像组学评分来评估其与时间异质性的关系。
统计分析
对于数值变量,使用威尔科克森符号秩检验(Wilcoxon signed-rank test)或克鲁斯卡沃利斯检验(Kruskall-Wallis test)进行变量之间的比较,而对于类别变量,使用费舍尔检验(fisher test)进行变量之间的比较。通过斯皮尔曼相关系数(Spearman’scorrelation coefficient)评估相关性。根据Kaplan-Meier方法和Cox的比例风险生存期估计值计算总生存期。<.05的阈值定义了双尾P值的显著性。使用R软件版本3.4.0(https://www.r-project.org/)进行统计分析[45]。
基于CT扫描预测肿瘤免疫浸润的影像组学标记的开发
表4总结了来自训练队列(TCIA-HNSC队列(n=57))的患者的表征。使用MCP-counter评估患者CD8 T细胞的丰度(平均值±sd=101.5±140.0)。
表4
Figure BDA0002404450770000181
删除冗余变量后,剩下17个。随机森林后获得的基于CD8+影像组学的最终标记包括来自肿瘤的五个特征(能量、相关性、最大值、NGLDM对比度、短区域高灰度强调度[SZHGE])和来自环的一个特征(最大值)(图3)。在该队列中,基于影像组学的预测CD8+评分为:平均值±sd=100.3±83.8。作为内部验证,该标记与估计的TCGA CD8的相关性是spearman’s rho=0.81(P<1e-05)(图4)。
外部验证
当应用于假设队列(表5)时,在有利的肿瘤免疫浸润组中,基于影像组学的CD8+评分显著更高(威尔科克森的P值=3.4e-04),曲线下面积(AUC)为0.73,95%CI[0.62,0.83](图1)。
表5(VOI=感兴趣容积,MSI=微卫星不稳定性)
Figure BDA0002404450770000191
探索性分析
免疫疗法治疗患者的生存期预测
为了推断基于影像组学的CD8+评分是否可以预测对免疫疗法的反应,将该评分应用于接受免疫疗法治疗的患者队列。表7总结了患者的表征。
表7(IQR=四分位距)
Figure BDA0002404450770000201
中位随访时间为13.1个月,四分位距(IQR)[5.7,24.1]。OS中位数为17.7个月,95%CI为[13.3,25.9]。在该队列中,基于影像组学的CD8+评分的中位数为109.6。CD8+评分高的患者的OS显著更高(中位OS=25.9vs 12.4个月,HR=0.55,95%CI[0.36,0.86],P值=8.7e-03)(图2)。当在多变量分析中将基线的RMH评分包括在内时,该预后值仍然显著(表8)。
表8(RMH:皇家马登医院的预后评分。显著的p值以粗体显示。)
Figure BDA0002404450770000211
根据组织学的亚组分析未发现评分性能较好的组。就肿瘤部位而言,对于腹部盆腔和皮下VOI亚组,评分的性能似乎更好(HR=0.28,95%CI[0.09,0.94],P值=0.04)(未显示)。
时空异质性
为了评估这种基于影像组学的CD8+评分是否可以用于空间异质性评估和患者监测,将该标记应用于接受免疫疗法治疗的患者队列中两名对免疫疗法罕见有反应的患者。
患者1是一名接受了免疫疗法的42岁的女性,患有结肠癌和肝转移。她接受了一个肝转移的立体定向放射治疗(片段6),目的是引起远位反应。三个月后,肝脏转移进展,但受辐照的病变形态显著改变,显示出核心坏死和低密度边缘。这些变化同样可见于未受辐照的病变(片段4)(未显示)。对两个病变都进行了周围活检和中央活检。使用IO队列中使用的截断值(中值),影像组学分析得出结论,即,受辐射的病变核心和周围区域的CD8+评分低,而未受辐射病变的周围区域的评分高,核心区域评分低(未显示)。这些假设已通过CD8+T细胞免疫组织化学染色的病理分析得到证实(未显示)。
患者2患有转移性头颈癌,并接受了抗PD-1治疗。他表现出与颈病变进展不相关的反应,但非颈继发性病变(肺部病变)的客观反应显著。在基线和随访期间,对颈淋巴结和肺部病变的影像组学分析表明,肺部病变的CD8+评分持续高,颈淋巴结的评分低(未显示)。
实施例2:不同实体瘤的基于对比度增强CT的影像组学标记
从前瞻性试验MOSCATO的135例晚期实体恶性肿瘤患者的对比度增强CT中提取了影像组学特征。对于每位患者,RNA-seq数据用于定量CD8 T细胞。从84个变量(78个影像组学特征、5个位置变量、1个技术变量)中,使用弹性网构建了基于影像组学的CD8 T细胞表达的预测因子。主要目标是在来自癌症基因组图谱(TCGA)的119例患者的独立队列中确认该预测因子与基因表达的关系。另外两个独立的实体瘤患者队列用于评估该预测因子:假设100例患者患有的肿瘤或者是免疫激发型(密集的CD8 T细胞浸润)或者是免疫沙漠型(有限的CD8 T细胞浸润),以分析与免疫表型的相关性,并且137例接受抗PD-1/PD-L1单一疗法1期试验治疗的患者用以评估与临床预后的相关性。
确定了八个变量的影像组学标记。已通过TCGA数据组中的CD8 T细胞的基因表达标记(AUC=0.67,P值=0.0019)和假设的免疫表型队列中的激发型肿瘤(AUC=0.76,P值<0.0001)进行了验证。对于接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者,高基线的影像组学评分与3个月的较高客观反应率(P值-0.049)和6个月的较高客观反应率和疾病稳定(P值分别为0.025和0.013)相关。它还与单变量(中位数:24.3vs 11.5mo.,HR=0.58,95%CI[0.39-0.87],P值=0.0081)和多变量分析(P值=0.0022)中的总生存期延长相关。
CD8 T细胞的该影像组学标记在三个独立的队列中显示出相关性。它为评估肿瘤免疫表型和推断抗PD-1/PD-L1治疗的癌症患者的预后提供了有前途的方法。
数据组
影像组学分析被回顾性地应用到四个18岁以上实体瘤患者的独立队列中(图5)。三个队列涉及在古斯塔夫·鲁西(Gustave Roussy)治疗的患者,最后一个队列来自癌症基因组图谱(TCGA)(https://cancergenome.nih.gov/)和癌症影像档案(TCIA)数据库(http://www.cancerimagingarchive.net/)。
MOSCATO数据组包括来自精密医学试验中的患者数据[42],并用于训练影像组学标记。使用三个队列进行验证。TCGA数据组由癌症基因组图谱的RNA-seq数据以及癌症影像档案和癌症数字幻灯片档案(The Cancer Digital Slide Archive)的相应成像数据和病理切片组成。基于免疫表型的队列包括标记为免疫沙漠型或免疫激发型的肿瘤。经IO(免疫肿瘤学)治疗的数据组由抗PD-1/PD-L1单一疗法1期试验中包括的患者组成。
训练组
用于建立CD8 T细胞影像组学标记的训练数据组包括前瞻性MOSCATO试验(NCT01566019)的患者,该患者的基因组信息通过计算机断层摄影(CT)引导的活检获得([42])。在“MOSCATO数据组”中,可获得CT和RNA-seq数据,从而可以使用RNA-seq数据和相应活检肿瘤图像的影像组学分析来估计CD8 T细胞。
验证组
使用了三个不同的队列来评估影像组学标记的质量。TCGA数据组包括可获得所需质量标准的术前基线成像数据和相应的转录组数据的患者([36])。使用了五个集合(表9):头颈部鳞状细胞癌(TCGA-HNSC)、肺鳞状细胞癌(TCGA-LUSC)、肺腺癌(TCGA-LUAD)、肝细胞癌(TCGA-LIHC)和膀胱内皮细胞癌(TCGA-BLCA)。该数据组用于验证影像组学标记。
表9
Figure BDA0002404450770000231
“免疫表型数据组”包括我们研究所数据库中随机选择的患者,代表两种极端的肿瘤免疫表型:激发型或免疫沙漠型,与所接受的治疗无关。激发型肿瘤或者对免疫疗法具有敏感性识别,或者具有作为感兴趣容积(VOI)的淋巴结(淋巴瘤、黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌和微卫星不稳定性高(MSI+)的癌症)。免疫沙漠性肿瘤是通常已知淋巴细胞浸润不良的肿瘤(腺样囊性癌、低度神经内分泌肿瘤、子宫平滑肌肉瘤)(表10)。通过CF和EJL对肿瘤进行了标记。该数据组用于评估影像组学标记与肿瘤免疫表型的一致性。
表10
Figure BDA0002404450770000232
Figure BDA0002404450770000241
接受IO治疗的队列包括在古斯塔夫·鲁西(Gustave Roussy)(NCT01375842,NCT01358721,NCT01295827,NCT02054806,NCT01693562)连续参加了五项免疫肿瘤学1期试验(抗PD-1/PD-L1单一疗法)的患者,详情可在以前的出版物中找到[44]。该队列用于根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版来推断影像组学标记与患者反应、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的关系。
这项研究已获得机构审查委员会的批准,并根据伦理标准和1964年的《赫尔辛基宣言》及其后续修订进行。患者根据各自的试验方案提供了签署的知情同意书。
影像组学特征
对于所有队列,从对比度增强CT中提取纹理特征。图像的切片厚度≤5mm,并进行软或标准卷积核重构(表11)。三名放射肿瘤科医生使用
Figure BDA0002404450770000242
(法国,卡尚,Dosisoft)半自动描绘肿瘤。分割的病变对应于MOSCATO中的活检病变、TCGA的原发病变、免疫表型队列的最大病变(原发或转移性病变)以及由放射科医生(SA)根据RECIST 1.1定义的靶病变之一,所述放射科医生不了解接受IO治疗队列的临床数据。
表11
Figure BDA0002404450770000243
Figure BDA0002404450770000251
为了从肿瘤微环境中捕获定量数据,使用2mm 3D扩张和侵蚀(dilation anderosion)从肿瘤边界形成了周围环,从而形成了4mm 3D环。如果没有侵入,则排除大血管、邻近器官和气腔。纹理图案可以根据组织的宏观结构而不同。因此,引入VOI位置作为参数,并将淋巴结转移标记为“淋巴结肿大”,将咽、喉、口腔或唾液腺的原发或继发病变标记为“头颈”,将肺或肝脏的原发或继发病变分别标记为“肺”和“肝”,将皮下或腹部病变标记为“其他”。分析中将肿瘤体积作为潜在的混杂因素包括在内。
使用LIFEx软件3.44版(www.lifexsoft.org)([38])进行影像组学特征提取。使用3D拉格朗日多边形插值(Lagrangian polygon interpolation)将图像重新取样为1x1x1mm3体素。然后,使用从-1000到3000HU的绝对离散化,将所有图像中的亨氏单位(HU)值重新取样为400个离散值(称为“面元(bin)”),从而得到固定的面元大小10HU。在3D中计算了四个灰度矩阵,从而为两个VOI(肿瘤和环)中的每一个产生了39个影像组学特征(一阶特征和二阶特征以及容积)(表1)。提取的影像组学特征的值在0到1的范围内线性归一化。
表1列出了从图像中提取的影像组学特征。一阶特征对应于常规指标和从强度直方图中提取的特征。还使用LIFEx软件(http://www.lifexsoft.org)计算从四个纹理矩阵中提取二阶特征或纹理特征:灰度共生矩阵(GLCM)、灰度行程长度矩阵(GLRLM)、邻域灰度差矩阵(NGLDM)和灰度区域长度矩阵(GLZLM)。已经在13个方向上计算GLCM和GLRLM,以说明一个体素与其26个相邻体素之间所有独立的方向。从这两个矩阵中提取的每个纹理特征都对应于13个方向的平均值。
CD8 T细胞定量的基因组分析
在MOSCATO队列中,使用Salmon工具
Figure BDA0002404450770000261
使用TPM(Transcript Per Million)方法对RNA-seq数据进行了定量[43]。对于TCGA队列,使用了TCGA泛癌(Pan-cancer)项目[49]的冷冻RNA-seq数据V4.6(https://www.synapse.org/#!Synapse:syn1701959)。数据包括使用Illumina HiSeq RNASeqV2(Illumina,圣地亚哥,加利福尼亚,美国)获得的、并使用RPKM(Reads Per Kilobase Million)方法进行定量的20530个基因。重新调整所有RNA-seq数据,使其具有与训练组相同的均值和方差,并按VOI位置进行分层。对于两个队列,在log2变换后,使用基于Becht等人所定义的基于CD8B的基因表达标记和MCPcounter R程序包[37]来估计CD8 T细胞的丰度,MCPcounter R程序包还提供了对其他组织浸润免疫细胞和基质细胞群体绝对丰度的估算[37]。
变量选择,机器学习
机器学习方法的输入变量包括84个变量:78个影像组学特征、五个位置(标记为二进制变量)和一个全局成像变量,即峰值千伏电压(kVp),考虑到它对影像组学输出的确定影响[51]。线性弹性网模型被用作使用GLMNET R程序包2.0-10版的回归方法,用于特征选择和模型构建[52]。使用交叉验证定义正则化参数λ,并在网格搜索后将α惩罚设置为0.5。机器学习算法(影像组学评分)提供了一个数学公式,该公式可以预测使用成像数据由基因表达标记估算的CD8 T细胞的数量,如下所示:
Figure BDA0002404450770000262
其中:
Figure BDA0002404450770000263
ai=变量i的系数
Xi=根据输入图像确定的变量i的值
b=截距
对非影像组学特征对标记性能的影响进行了敏感性分析。
病理分析
为了评估影像组学标记与病理分析之间的相关性,从癌症数字幻灯片档案(Cancer Digital Slide Archive)(http://cancer.digitalslidearchive.net/)中检索了TCGA数据组中与患者原发肿瘤相对应的组织病理切片。可获取由苏木精和曙红染色的77个福尔马林固定的石蜡包埋的组织,并由独立的病理学家进行分析,该病理学家对影像结果不了解,以量化肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),作为浸润性淋巴细胞占肿瘤面积的比例(LIHC=10,HNSC=38,LUSC=12,LUAD=6,BLCA=11)。没有对缺失的数据进行多重填补(multiple imputation)。
统计分析
对于数字变量,考虑使用威尔科克森符号秩检验或克鲁斯卡沃利斯检验,对于分类变量,使用费舍尔检验。根据Delong方法,计算受试者工作特性曲线下的面积(AUC)及其置信区间,以评估影像组学标记评分如何根据CD8浸润将患者分为两组。根据MOSCATO和TCGA数据组(主要终点)中CD8 T细胞基因表达的中值定义这些组,并在免疫表型数据组中定义为免疫沙漠型或免疫激发型。在TCGA和MOSCATO数据组中计算了通过基因表达或影像组学评估的浸润性CD8T细胞与通过基因表达标记估计的其他微环境细胞群体之间的相关性([37])。相关性通过斯皮尔曼相关系数进行评估。
在经过IO处理的数据组中,影像组学评分的中值用于将患者聚类为高或低评分。从免疫疗法开始计算随访时间和生存时间。根据RECIST v1.1将临床反应定义为完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定疾病(SD)或进展性疾病(PD),分别在3个月和6个月进行评估。根据Kaplan-Meier方法和Cox的比例风险生存期估计值计算了OS和PFS。OS的终点是由于任何原因导致的死亡,对于PFS,是任何复发或死亡。进行了多变量分析,其中包括治疗线数和皇家马斯登医院的预后评分[53],因为这些均与该队列中的OS[50]和肿瘤体积相关。
将双尾P值的显著性定义为<0.05的阈值。使用R软件版本3.4.1(https://www.r-project.org/)([45])进行了统计分析。
结果
在2012年5月1日至2016年3月31日期间,用于建立影像组学标记的MOSCATO训练数据组由135例患者组成(表12)。
表12
Figure BDA0002404450770000271
Figure BDA0002404450770000281
*其他:胸腺样分化梭形上皮肿瘤(SETTLE)、腹膜间质增生性小圆形细胞瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤
**其他表皮样癌:肛门癌、阴茎癌
TCGA验证数据组包括119例患者,这119例患者是对入选时(2017年6月30日)的435例患者进行筛选得到的(患者表征和流程图见表13)。
表13
Figure BDA0002404450770000282
“免疫表型数据组”由2005年8月24日至2015年11月19日随机选择的100例患者组成,其中70例(70%)肿瘤被认为属于免疫激发组,30例(30%)肿瘤被认为属于免疫沙漠组(表14)。
表14
Figure BDA0002404450770000283
Figure BDA0002404450770000291
VOI:感兴趣容积,IQR:四分位距,MSI:微卫星不稳定性表15
Figure BDA0002404450770000292
Figure BDA0002404450770000301
接受IO治疗的队列包括2011年12月1日至2014年1月31日期间连续参与抗PD-1/PD-L1 1期试验的137位患者(表15)。
VOI:感兴趣容积,IQR:四分位距,RMH评分:皇家马登医院的预后评分,其他组织学:胃癌或食道癌(n=4),葡萄膜黑色素瘤(n=3),甲状腺癌(n=2),前列腺癌(n=1),肉瘤(n=1)
CD8 T细胞影像组学标记的开发
MOSCATO数据组中CD8 T细胞的基因组中值评分为1.60(四分位距IQR[0.89-2.47])。使用弹性网模型(alpha=0.5,lambda=0.2)为CD8 T细胞估计训练的评分保留了八个变量,包括五个影像组学特征(灰度行程长度矩阵的一个一阶特征和四个二阶特征)、两个VOI位置(淋巴结肿大,头颈部)和kVp变量(表16)。
表16
Figure BDA0002404450770000302
tum:肿瘤的影像组学特征;环:围绕肿瘤的周围环的影像组学特征;VOI:感兴趣容积的位置;GLRLM:灰度行程长度矩阵;SRHGE:短行程高灰度强调度;LGRE:低灰度行程强调度;SRLGE:短行程低灰度强调度;LRLGE:长行程低灰度强调度;kVp:千伏峰值。
在最终评分中,截距值为3,413472。
*系数的P值是在拔靴法(bootstrapp method)后计算得出的,仅为提供信息的目的。考虑到惩罚回归的性质,应谨慎地进行解释,因为估计值可能不如低维线性回归那样可靠。
在训练组中,影像组学标记分类高和低CD8浸润的性能中,AUC=0.74,95%CI[0.66-0.82],P值<0.0001(图6A)。CD8 T细胞的影像组学评分与肿瘤体积无关(Spearman’s rho=-0.10,P值=0.26)。
影像组学标记的验证
TCGA验证组中的影像组学标记的性能中,AUC=0.67,95%CI[0.57-0.77],P值=0.0019(图6A)。免疫激发组的影像组学评分显著高于免疫沙漠组:对于肿瘤免疫表型队列,AUC=0.76,95%CI[0.66-0.86],P值<0.0001(图6A)。该标记的敏感性/特异性数据如图9所示。对于接受IO治疗的队列,随访中位数[IQR]为16.5个月[6.6-38.9]。在3个月时,与其他106例(77.4%)患者(PD+SD)相比,有客观反应(CR+PR)的31例(22.6%)患者的基线影像组学评分更高(P值=0.049),但在考虑63例(46.0%)具有受控制疾病(SD+CR+PR)的患者与其余患者(PD:n=74[54%]患者,P值=0.050)时,没有显著性。在6个月时,对于客观反应和受控制疾病,均显著更高(分别为P值=0.025和P值=0.013)(图6B,表17)。
表17
Figure BDA0002404450770000311
PD:稳定疾病;DC:疾病控制;SD:稳定疾病;PR:部分反应;CR:完全反应。
高影像组学评分组的OS显著更高(n=68[49.6%]患者),HR=0.58,95%CI[0.39-0.87],P值=0.0081。中位OS为24.3个月,95%CI[18.63-42.1],对比低影像组学评分组(n=69[50.4%]患者)的中位OS为11.5个月,95%CI[7.98-15.6](图6B)。
该预测因子是多变量分析中最强的独立预后因子(HR=0.52,95%CI[0.35-0.79],P值=0.0022)(表18)。
表18
Figure BDA0002404450770000321
影像组学标记的临床意义
计算了CD8 T细胞标记(基因组和影像组学标记)与由MOSCATO和TCGA队列中的MCP-counter基因标记估计的其他细胞群体之间的相关性(表19)。
表19(Rho=Spearman’s rho。P.adj=根据Benjamini Hochberg方法调整的P值)
Figure BDA0002404450770000322
Figure BDA0002404450770000331
在大多数细胞群和CD8 T细胞的基因组标记中都观察到了显著性,但对于两组,在影像组学评分与T细胞和B细胞淋巴细胞基因标记之间具有更高的显著性。在具有基因组和影像组学标记的TCGA验证队列中,在CD8 T细胞和肿瘤相关的中性粒细胞之间发现了显著的负相关性(分别为P值=0.0079和<0.0001)。
对于BLCA、LUAD、LUSC和LIHC亚组,在TCGA验证队列中病理学家对TIL的定量与影像组学评分之间的相关性显著(n=39/77[50.6%])(Spearman’s rho=0.56,P值=0.00022)(图7A),但对于HNSC亚组并不显著(n=38/77[49.4%])(P值=0.18)。因此,我们进行了post-hoc分析,汇总了93种不同组织学的头颈部肿瘤(来自MOSCATO(n=6[6.5%]和TCGA(n=76[81.7%])的HNSC),来自基于表型的数据组的ACC(n=4[4.3%]),以及来自我们中心的未分化鼻咽癌(UCNT)患者样本(n=7[7.5%])。根据病理评估的肿瘤免疫浸润,例如ACC(比HNSCC的浸润低),HNSCC和UCNT(浸润更高),影像预测因子可以显著地区分不同的组织学(图7B)。
讨论
该第二标记包括来自GLRLM矩阵的纹理特征([47])。该矩阵反映图像的均质性或异质性。标记的直观解释是,相对均质和低密度的肿瘤和周围环与高CD8 T细胞评分相关(参见[47]和[48])。这些模式可代表炎性浸润,而异质性和高灰度可更代表异质性和相互交织的过程,例如无秩序的血管生成和坏死。
值得注意的是,标记包括kVp和VOI位置。考虑到纹理特征高度依赖于kVp,保留kVp突出了当队列异质时需要考虑图像采集变异性[51,57]。因为已经认识到组织起源对肿瘤免疫环境具有重要影响,设计中包括了VOI位置,以解释可能仅与所分析器官相关的影像组学信息[58]。机器学习模型保留了三组:淋巴结肿大、头颈和其余。在没有使用非影像组学变量的情况下,进行了灵敏度分析,显示较差的结果,强调了在开发影像组学预测工具时调整这些参数的重要性(图8)。
有趣的是,已经鉴定了增强这种影像组学标记的生物学和临床相关性的几点。CD8T细胞的丰度(通过基因表达标记或影像组学标记估计)与MOSCATO和TCGA数据组中的其他免疫种群的丰度(尤其是包括CD8 T细胞和NK细胞的细胞毒性淋巴细胞和B细胞系)相关(未显示)。这种相关性可能与肿瘤内三级淋巴样结构(TLS)的存在有关;其特征在于T细胞、成熟DC、具有滤泡DC的滤泡中心、增生的B细胞和高内皮微静脉的关联,并且与良好预后相关。相反,在TCGA数据组中发现与肿瘤相关的中性粒细胞(TANs)呈负相关。然而,已经表明肿瘤细胞可以在阻断T细胞功能的同时吸引并激活包括TAN在内的免疫抑制性免疫细胞。然后这些相关性与这些生物学过程一致。就临床相关性而言,在接受IO治疗的队列中,高和低影像组学标记评分组之间的肿瘤类型分布无差异,而有肝脏病变的患者则属于低影像组学评分组,对应于较差的生存期。
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Claims (14)

1.基于影像组学的标记用于评估浸润实体瘤的CD8+T细胞的数量和/或空间密度的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述标记使用非侵入性成像技术产生,如扫描仪、磁共振成像(MRI)或PET(正电子发射断层摄影),优选地通过使用CT扫描产生。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其中所述基于影像组学的标记包括至少六个,优选地八个影像组学变量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中所述基于影像组学的标记包括:
-至少一个常规变量,例如最小值,
-至少一个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,
-至少一个采集标志物,例如kVp,
-至少一个位置标志物,例如VOI。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述基于影像组学的标记包括:
-一个常规变量,例如最小值,
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,
-一个采集标志物,例如kVp,
-两个位置标志物,例如VOI。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述基于影像组学的标记包括:
-作为常规变量的肿瘤的最小值,
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,其由肿瘤的GLRLM_SRHGE、环的GLRLM_SRLGE、环的GLRLM_LGRE和环的GLRLM_LRLGE组成,
-采集标志物kVp,和
-两个位置标志物,其由VOI_淋巴结肿大和VOI_头颈组成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途,其中所述实体瘤是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃肠道癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾脏癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、恶性肝癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、胃癌、生殖细胞瘤、小儿肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、鼻腔NK/T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤或良性实体瘤如子宫平滑肌肉瘤。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途,其用于预测癌症患者的预后和/或预测抗癌治疗的功效。
9.根据权利要求8所述的用途,其中所述抗癌治疗是化学疗法治疗、免疫疗法治疗、放射疗法治疗和/或手术。
10.根据权利要求8所述的用途,其中所述抗癌治疗是用抗PD-1和/或抗PD-L1药物进行的免疫疗法治疗。
11.一种用于评估实体瘤中肿瘤免疫浸润的密度和/或空间异质性和/或随时间变化的体外方法,所述方法包括以下步骤:
a)在肿瘤组织的区域的放射线图像中指定感兴趣区域(ROI),所述图像包括多个体素;
b)从所述ROI中提取至少6个,优选地至少7个,更优选地8个影像组学特征的组;
c)根据所述至少6个,优选地至少7个,更优选地8个影像组学特征计算评分;
d)将所述评分与参考值进行比较;
e)从所述比较中得出肿瘤免疫浸润存在或确定其密度或演化的结论。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述影像组学特征的组包括:
-一个常规变量,例如最小值,
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,
-一个采集标志物,例如kVp,
-两个位置标志物,例如VOI,
优选地:
-作为常规变量的肿瘤的最小值,
-四个灰度行程长度矩阵(GLRLM)变量,其由肿瘤的GLRLM_SRHGE、环的GLRLM_SRLGE、环的GLRLM_LGRE和环的GLRLM_LRLGE组成,
-采集标志物kVp,和
-两个位置标志物,其由VOI_淋巴结肿大和VOI_头颈组成。
13.根据权利要求11或12所述的方法,其用于区分对免疫疗法治疗例如抗PD1和抗PD-L1免疫检查点阻断剂有反应或无反应的患者。
14.根据权利要求11或12所述的方法,其用于预测用免疫疗法治疗的癌症患者的预后。
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