CN111093719A - 心脏瓣膜的灭菌方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备灭菌心脏瓣膜的方法，所述方法包括：将心脏瓣膜的可压缩框架从扩张构型压缩至皱缩构型；心脏瓣膜包括框架和耦接至框架的多个小叶；其中多个小叶中的每个包含干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织，所述组织已经用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理；当心脏瓣膜处于皱缩构型时，将心脏瓣膜包装在密封包装系统中；和用一个或多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。

Description

心脏瓣膜的灭菌方法
本申请要求2017年10月13日提交的美国专利申请号62/572,277的权益，其全部内容通过引用并入到本申请中。
本公开总体上涉及心脏瓣膜，并且更具体地涉及使用电子束灭菌来制备灭菌的经导管心脏瓣膜的方法。
经导管心脏瓣膜在运送到手术地点之前，要在制造地点进行包装和灭菌。目前，心脏瓣膜在手术地点被皱缩(折绉，crimped)，随后医生将装置进行植入。在手术地点皱缩心脏瓣膜的此过程效率低下且成本高昂，并且会产生出错的机会。
应当理解，需要一种在制造商的地点制备可进行皱缩、包装和灭菌的经导管心脏瓣膜的方法。本发明满足了这种需求并提供了进一步的相关优点。
本文公开的一些实施方式提供了用于制备灭菌心脏瓣膜的方法。在一个实施方式中，方法可以包括：将心脏瓣膜的可压缩框架从扩张构型压缩到皱缩构型；当心脏瓣膜处于皱缩构型时，将心脏瓣膜包装在密封包装系统中；和用一个或多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。心脏瓣膜可包括框架和耦接至框架的多个小叶。多个小叶中的每个可包含已用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理过的未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织。
在一个实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15-40kGy的剂量。在另一实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15-20kGy的剂量。
在一个实施方式中，包装在密封包装系统内的心脏瓣膜可以用两个或更多个周期的电子束辐射进行灭菌。在另一实施方式中，包装在密封包装系统内的心脏瓣膜可以用三个周期的电子束辐射进行灭菌。
在一个实施方式中，多元醇或多羟基醇可包括甘油。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括将心脏瓣膜耦接至递送系统。
在一个实施方式中，生物组织是心包组织。在另一实施方式中，生物组织是选自猪心包组织和牛心包组织的心包组织。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括将心脏瓣膜装载在与递送系统相关联的护套(sheath)内。在另一实施方式中，可以通过使护套在心脏瓣膜上轴向移动来执行装载步骤。
在一个实施方式中，框架能够以皱缩构型至少部分地进行皱缩。在另一实施方式中，框架能够以皱缩构型完全皱缩。心脏瓣膜可具有处于扩张构型的第一直径，和处于皱缩构型的第二直径。在进一步的实施方式中，第二直径可以小于第一直径。在其它实施方式中，第二直径可以小于第一直径的约50％。在又一实施方式中，第二直径可以是第一直径的约10％。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括在灭菌步骤之前使心脏瓣膜和包装系统冷冻。在另一实施方式中，心脏瓣膜不包含氟化材料。在另一实施方式中，包装系统不包含液体存储溶液。
每个特征、概念或步骤都是独立的，但是可以与本申请中公开的任何其它特征、概念或步骤组合。
在一个实施方式中，制备灭菌心脏瓣膜的方法可包括用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理多个小叶。多个小叶中的每个可包含干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织。方法可以进一步包括形成心脏瓣膜，其中此形成步骤可以包括将多个小叶中的每个耦接至可压缩框架。在一个实施方式中，方法可以进一步包括将框架从扩张构型压缩至皱缩构型。在另一实施方式中，方法可以进一步包括在心脏瓣膜处于皱缩构型时，将心脏瓣膜包装在密封包装系统内。在进一步的实施方式中，方法可以进一步包括用一个或多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。
在一个实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15-40kGy的剂量。在另一实施方式中，一个或多个周期的辐射中的每个可包含约15-20kGy的剂量。
在一个实施方式中，可以用两个或更多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。在另一实施方式中，可以用三个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。
在一个实施方式中，多元醇或多羟基醇包括甘油。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括将心脏瓣膜耦接至递送系统。
在一个实施方式中，生物组织是心包组织。在另一实施方式中，生物组织是选自猪心包组织和牛心包组织的心包组织。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括将心脏瓣膜装载在与递送系统相关联的护套内。在另一实施方式中，可以通过使护套在心脏瓣膜上轴向移动来执行装载步骤。
在一个实施方式中，框架能够以皱缩构型至少部分地皱缩。在另一实施方式中，框架能够以皱缩构型完全皱缩。心脏瓣膜可具有处于扩张构型的第一直径，和处于皱缩构型的第二直径。在进一步的实施方式中，第二直径可以小于第一直径。在其它实施方式中，第二直径可以小于第一直径的约50％。在又一实施方式中，第二直径可以是第一直径的约10％。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括在灭菌步骤之前对心脏瓣膜和包装系统进行冷冻。在另一实施方式中，心脏瓣膜不包含氟化材料。在另一实施方式中，包装系统不包含液体存储溶液。
每个特征、概念或步骤都是独立的，但是可以与本申请中公开的任何其它特征、概念或步骤组合。
在一个实施方式中，制备灭菌心脏瓣膜的方法可以包括将心脏瓣膜耦接至递送系统。心脏瓣膜可包括可压缩框架和耦接至框架的多个小叶。在另一实施方式中，多个小叶中的每个可包含干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织。方法可以进一步包括将心脏瓣膜的框架从扩张构型压缩至皱缩构型。在一个实施方式中，方法可以进一步包括：当心脏瓣膜处于皱缩构型时，将心脏瓣膜包装在密封包装系统内。在另一实施方式中，方法可以进一步包括利用一个或多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。
在一个实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15-40kGy的剂量。在另一实施方式中，一个或多个周期的辐射中的每个可包括约15-20kGy的剂量。
在一个实施方式中，可以用两个或更多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。在另一实施方式中，可以用三个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌。
在一个实施方式中，生物组织是心包组织。在另一实施方式中，生物组织是选自猪心包组织和牛心包组织的心包组织。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括将心脏瓣膜装载在与递送系统相关联的护套内。在另一实施方式中，可以通过使护套在心脏瓣膜上轴向移动来执行装载步骤。
在一个实施方式中，框架能够以皱缩构型至少部分地皱缩。在另一实施方式中，框架能够以皱缩构型完全皱缩。心脏瓣膜可具有处于扩张构型的第一直径，和处于皱缩构型的第二直径。在进一步的实施方式中，第二直径可以小于第一直径。在其它实施方式中，第二直径可以小于第一直径的约50％。在又一实施方式中，第二直径可以是第一直径的约10％。
在一个实施方式中，方法可以进一步包括在灭菌步骤之前对心脏瓣膜和包装系统进行冷冻。在另一实施方式中，心脏瓣膜不包含氟化材料。在另一实施方式中，包装系统不包含液体存储溶液。
每个特征、概念或步骤都是独立的，但是可以与本申请中公开的任何其它特征、概念或步骤组合。
通过以下结合附图对优选实施方式的描述，本发明的其它特征和优点将变得显而易见，所述附图以实例的方式示例了本发明的原理。
图1是根据本发明的一个实施方式的经导管心脏瓣膜的顶部立体图。
图2A是根据本发明的一个实施方式的多个小叶的立体图。
图2B是根据本发明的一个实施方式的连接在一起以形成用于经导管心脏瓣膜的小叶组件的多个小叶的立体图。
图3是根据本发明的一个实施方式的处于扩张构型的经导管心脏瓣膜的底部立体图。
图4是根据本发明的一个实施方式的处于部分皱缩构型的经导管心脏瓣膜的侧视图。
图5是根据本发明的一个实施方式的处于完全皱缩构型的经导管心脏瓣膜的侧视图。
图6A和图6B是根据本发明的一个实施方式的处于皱缩构型的经导管心脏瓣膜的分解侧视图，所述经导管心脏瓣膜耦接至递送系统。
图7A是根据本发明的一个实施方式的处于皱缩构型的经导管心脏瓣膜的分解平面图，所述经导管心脏瓣膜耦接至递送系统并且部分地包装在包装系统中。
图7B是根据本发明的一个实施方式的在包装系统中的完全包装的经导管心脏瓣膜的分解立体图。
图8是根据本发明的一个实施方式的图7A和7B的包装系统的立体图，所述包装系统通过电子束辐射经历灭菌。
图9示例了根据本发明的一个实施方式的制备心脏瓣膜的方法。
图10是示例不同灭菌方案对所选缝线的拉伸强度的影响的图。
现在参考示例性附图的图1，虽然示出了适于植入到主动脉瓣环中的经导管心脏瓣膜100的实施方式，但是其可以适于在心脏的其它天然瓣环中进行植入。在一个实施方式中，心脏瓣膜100可包括可压缩框架110、包括多个小叶122的瓣膜结构120、和裙部(skirt)130。在公开于2012年5月17日的美国专利申请公开号2012/0123529中描述了示例性经导管心脏瓣膜，此申请的全部内容通过引用并入本书面描述中。
框架110可包括本领域已知的任何合适的可塑性膨胀的材料(例如，不锈钢、钴-铬合金等)或自扩张材料(例如，镍钛诺)。裙部130可以定位在框架110上，并且可以由诸如织物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、组织、金属、海绵、或聚合物之类的合适材料的任何组合制成。在一个实施方式中，裙部130可通过缝线140固定至框架110的内部，缝线140可包括任何合适的缝线，如聚酯缝线(例如，EthibondPET缝线，Ethicon)、UHMWPE缝线、聚丙烯缝线、和/或PTFE缝线。在另一实施方式中，缝线140追踪(遵循，tracks)底部边缘——小叶结构122的瓣尖区域125——的曲率。
如以下更详细地描述的，在一个实施方式中，包括框架110、瓣膜结构120、裙部130和缝线140的心脏瓣膜100优选地不包含氟化材料。
参考图2A和2B，小叶结构120包括多个小叶122。在一个实施方式中，多个小叶122中的每个都包括固定的、干燥的生物组织，例如已经用甘油封端和干燥的固定组织。这种组织的一个实例被称为“GLX组织”，在美国专利号8,748,490(其全部内容通过引用并入)中有所描述。简而言之，据信封端通过化学修饰至少一些结合钙的或可降解成这种官能团(例如胺、羧酸或羰基)的官能团来减少组织的钙化。在一些实施方式中，使组织(例如，心包)与封端剂(例如，乙醇胺)接触，然后与还原剂(例如，硼氢化钠)接触。用于使组织的干燥示例性方法包括使组织与甘油接触，例如与甘油/乙醇溶液接触。本文公开的用于对组织进行灭菌的方法中的每一个的实施方式均适用于这种组织。
在一个实施方式中，多个小叶122中的每个包括已经用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理的去细胞的、无抗原的、未固定的、干燥的生物组织124。
术语“去细胞的”是指组织基本上不含内源细胞。生物组织包括在所述生物组织中支持细胞的胶原蛋白骨架(基质)。支撑细胞的这种细胞外结构通常被称为“细胞外基质”(ECM)。在“去细胞的”组织中，内源细胞已基本上从ECM中去除。例如，在一个实施方式中，至少约70％、80％、90％、95％、99％、或更多的内源细胞物质已经从细胞外基质中去除。可以使用本领域已知的任何方法来确定内源细胞物质的存在。
术语“无抗原的”是指组织基本上不含内源性抗原组分(例如蛋白质、脂质、碳水化合物、核酸)。关于去细胞的组织，此术语是指内源性抗原组分已基本上被除去的去细胞组织。在一个实施方式中，至少约70％、80％、90％、95％、99％、或更多的内源性抗原组分从去细胞组织中去除。在另一实施方式中，无抗原组织不引起针对此组织的显著性免疫应答。可以使用本领域已知的任何方法来确定内源性抗原组分的存在。从通过这种方法产生的组织和去细胞的细胞外基质中去除抗原的示例性方法描述于2015年12月29日授权的美国专利号9,220,733中，其全部内容通过引用并入本书面描述中。
术语“未固定的”是指尚未用交联的固定溶液处理的组织。植入的生物组织通常用交联溶液处理以稳定组织，以及降低其抗原性。这种稳定过程被称为固定。一般来说，通过用醛固定溶液(例如，戊二醛)交联组织的蛋白质的胺基团来固定生物组织。已经用于交联胶原组织的化学固定剂的实例包括：甲醛、戊二醛、二醛淀粉、六亚甲基二异氰酸酯、和聚环氧化合物。
戊二醛是许多可商购的生物假体产品中使用最广泛的固定剂之一，但已知会导致钙化，钙化会导致不期望的心脏瓣膜变硬或降解。对小叶的胶原性组织的这种损害会导致瓣膜故障(failure)。
戊二醛溶液还用作包括组织的装置的存储和终端灭菌溶液。在容纳此类溶液的罐中存储和运输这些装置，在操作位置将装置打开。由于戊二醛溶液对医护人员和患者有毒，因此在植入前应彻底冲洗装置。戊二醛溶液的处置在某些管辖范围内可能受到管制。溶液罐也增加了运输重量，以及由于溶液的危险性而限制了运输的灵活性。在将装置存储在戊二醛溶液中时，将装置预附接至相关联的递送装置或系统也是不切实际的。这些限制中的任何一项或全部都适用于任何液体存储介质。
避免戊二醛作为储存溶液的一种策略是使生物组织124“干燥”。生物组织包含自由水(在组织的线股之间)和结合水(在组织的线股内)。术语“干燥”是指具有结合水但是基本上没有游离水的组织。例如，在一个实施方式中，用使游离水被一种或多种其它化合物(例如，多元醇、甘油、丙二醇、聚醚、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇等)替换的溶液来处理包含生物组织的多个小叶。在另一实施方式中，用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理多个小叶。在另一实施方式中，多元醇或多羟基醇可包括甘油。所得的“干燥”组织保持挠性，并且可以在液体之外长期保存而不会降低功能。这与“脱水的”组织相反，脱水的组织基本上是完全干燥的(例如，冷冻干燥)，使得去除了所有水(游离水和结合水)。
在一个实施方式中，生物组织124可以是心包组织。在另一实施方式中，生物组织124可以是选自猪心包组织和牛心包组织的心包组织。
继续参考图2A和2B，在一个实施方式中，多个小叶122中的每个(包括上述生物组织124)可以包括瓣尖区域125、连合(commissure)区域126、和自由边缘区域127。在另一实施方式中，多个小叶122可以在连合区域126处彼此耦接，使得自由边缘区域127对齐。
参考图3，在一个实施方式中，多个小叶122中的每个可以耦接至可压缩框架110。在另一实施方式中，多个小叶122可以以允许小叶结构120以三尖瓣布置进行折叠的构型耦接至可压缩框架110。在进一步的实施方式中，小叶结构120的下边缘可以具有波形的、曲线形的扇形形状(缝线140追踪小叶结构120的扇形形状)。
参考图3-5，在一个实施方式中，心脏瓣膜100的可压缩框架110可以从扩张构型(图3)压缩至皱缩构型(例如，图4和5)。在另一实施方式中，框架110能够以皱缩构型至少部分地皱缩。在另一实施方式中，框架110能够以皱缩构型完全皱缩。
心脏瓣膜100可具有处于扩张构型(例如，图3)的第一直径d1，和处于皱缩构型(例如，图4和5)的第二直径d2。如图4和5所示，在一个实施方式中，第二直径d2可以小于第一直径d1。在另一实施方式中，第二直径d2可以小于第一直径d1的约50％。在进一步的实施方式中，第二直径d2可以是第一直径d1的约10％。
使可压缩框架110皱缩的方法在本领域是已知的。例如，在2016年8月16日提交的美国专利申请公开号2017/0049567(其全部内容通过引用并入本书面描述中)中描述了用于经导管心脏瓣膜的示例性装载器和使经导管心脏瓣膜皱缩的示例性方法。
参考图6A和6B，在一个实施方式中，心脏瓣膜100可以耦接至递送系统150。可膨胀心脏瓣膜在本领域中是已知的，并且所示例的瓣膜100代表了许多这样的瓣膜，这样的瓣膜可以从窄的皱缩构型转换至较宽的扩张构型。一般地，在将瓣膜推进通过脉管系统后，瓣膜被球囊扩张到目标瓣环处的位置中。虽然最常见的递送途径始于股动脉或颈动脉，但是通过胸口的其它更直接的途径也是已知的。一种特别成功的可扩张假体心脏瓣膜是EdwardsSAPIEN经导管心脏瓣膜，其可从加利福尼亚州Irvine的Edwards Lifesciences获得。Edwards SAPIEN瓣膜可通过经股动脉(Edwards Lifesciences的RetroFlex 3经股动脉递送系统)或经心尖(Edwards Lifesciences的Ascendra经心尖递送系统)途径来放置。图6A示例了非常类似于Edwards Lifesciences的RetroFlex 3经股动脉递送系统的系统。
在一个实施方式中，递送系统150可包括细长导管151，细长导管151在导管的远端附近具有扩张球囊152。心脏瓣膜100可安装在球囊152周围并由其扩张。系统可以进一步包括近侧连接器153，例如，鲁尔(Luer)连接器，以用于递送球囊膨胀流体、穿过导丝、或其它此类功能。如下面更详细地描述的，在另一实施方式中，递送系统150优选地不包含氟化材料。
具体参考图6B，在进一步的实施方式中，心脏瓣膜100可以装载在与递送系统150相关联的护套154内。例如，心脏瓣膜100可以被压缩成皱缩构型，使得第二直径d2小于护套154的内径。在这种构型中，可以通过使护套154在心脏瓣膜100上轴向移动来执行装载步骤。在一些实施方式中，心脏瓣膜100至少部分地自扩张。
参考图7A和7B，在一个实施方式中，在心脏瓣膜100处于皱缩构型时，可以将心脏瓣膜100包装在密封包装系统160内。在另一实施方式中，包装系统160不含有液体存储溶液。在进一步的实施方式中，包装系统160可包括初级存储容器(primary storagecontainer)161和次级存储容器(secondary storage container)167。如下面更详细地描述的，在其它实施方式中，包装系统160优选地不包含氟化材料。
例如，图7A示例了包装在示例性包装系统160中的心脏瓣膜100和递送系统150。在一个实施方式中，包装系统160可包括初级存储容器161和次级存储容器166。在另一实施方式中，初级存储容器161可包括以托盘162和片状盖164形式的初级存储容器161。在一个实施方式中，托盘162的特征是(features)腔163，腔163将心脏瓣膜100保持并稳定在初级存储容器161内。腔163可被设定尺寸和被配置以通过心脏瓣膜100自身——心脏瓣膜100耦接至递送系统150，或者心脏瓣膜100装载在与递送系统150相关联的护套154内——来保持心脏瓣膜100。在其它实施方式中，盖164可以附贴至托盘162的上边缘165。
图7B是以袋167形式的次级存储容器166的立体图。在一个实施方式中，存储袋167可以接收初级存储容器161。在包装期间，将初级存储容器161放置在袋167内并且闭合密封件168，从而使包装系统160密封。在密封件168闭合的情况下，密封包装系统160提供了对氧、湿气、或其它污染物造成的污染的屏障。
参考图8，在一个实施方式中，可以用一个或多个周期的电子束(electron beam，e-beam)辐射170对包装在密封包装系统160内的心脏瓣膜100进行灭菌。例如，在一个实施方式中，密封包装系统160中的心脏瓣膜100可以在线性加速器172下方通过，线性加速器172使来自电源的电子加速。据信经加速的高能电子170与密封包装系统160中的分子相互作用，并引起诸如细菌的活生物体的DNA双螺旋断裂，从而创建了无菌环境。
在一些实施方式中，一个周期的电子束辐射由在包装系统160的顶侧和底侧两者上的覆盖范围(coverage)构成。在一个实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15-40kGy的剂量。在另一实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15-20kGy的剂量。在另一实施方式中，一个或多个周期的电子束辐射中的每个可包括约15kGy、约16kGy、约17kGy、约18kGy、约19kGy、或约20kGy的剂量。
在一个实施方式中，可用两个或更多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统160内的心脏瓣膜100进行灭菌。在另一实施方式中，可以用三个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统160中的心脏瓣膜100进行灭菌。在进一步的实施方式中，方法可以进一步包括在灭菌步骤之前对心脏瓣膜和包装系统进行冷冻。
生物组织的电子束灭菌在本领域是已知的。例如，1994年3月4日提交的美国专利号6,203,755(其全部内容通过引用并入本书面描述中)中描述了通过将盐溶液中的组织暴露于加速电子束来对生物组织进行灭菌的示例性方法。
现在参考图9，一些实施方式提供了用于制备灭菌心脏瓣膜的方法。在一个实施方式中，方法包括用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理/接触多个小叶610。如上所述，多个小叶中的每个包括未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织。如本领域所理解的，用包含多元醇或多羟基醇的溶液进行的处理610产生了“干燥的”生物组织。在另一实施方式中，方法可以进一步包括形成心脏瓣膜，其中该形成步骤可以包括将多个小叶中的每个耦接至可压缩框架620。在进一步的实施方式中，方法可以进一步包括将心脏瓣膜耦接至递送系统630。在其它实施方式中，方法可以进一步包括将框架从扩张构型压缩至皱缩构型640。在又一实施方式中，方法可以进一步包括在心脏瓣膜处于皱缩构型时，将心脏瓣膜包装在密封包装系统内650。在一个实施方式中，方法可以进一步包括利用一个或多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统内的心脏瓣膜进行灭菌660。
应当理解，每个特征、概念或步骤都是独立的，并且可以与本申请中公开的任何其它特征、概念或步骤组合。此外，如本领域普通技术人员将理解的，某些步骤可以完全省略。
例如，另一实施方式包括将心脏瓣膜的可压缩框架从扩张构型压缩至皱缩构型640；在心脏瓣膜处于皱缩构型时，将心脏瓣膜包装在密封包装系统内650；和用一个或多个周期的电子束辐射对包装在密封包装系统中的心脏瓣膜进行灭菌660。在此实施方式中，心脏瓣膜可包括框架和耦接至框架的多个小叶。在一个实施方式中，多个小叶中的每个可包含未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织，该生物组织已经用包含多元醇或多羟基醇的溶液进行处理。在可选实施方式中，多个小叶中的每个可包含干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织。
干燥心脏瓣膜通常用环氧乙烷(EO，ETO)灭菌。然而，EO灭菌对处于压缩构型的心脏瓣膜不是很有效。在将心脏瓣膜预皱缩后，EO气体无法渗透心脏瓣膜的表面并对心脏瓣膜的表面进行有效灭菌。解决此限制的一种方法是使未皱缩的装置与EO接触，然后使部分皱缩的装置与EO接触。每一轮EO都可能损坏组织和/或改变小叶的形状。
上述包含生物组织124的小叶结构120能够在处于压缩构型时经历更有效的电子束灭菌过程。
从前面的描述中应该理解，本发明提供了一种制备在制造商的地点进行皱缩、包装和灭菌的经导管心脏瓣膜的方法。根据这些方法处理的心脏瓣膜使皱缩差错最低，并且如以下实例所表明的，所述心脏瓣膜展现出有利的机械性能以及良好的生物学和组织学响应。
根据以下具体实例，本实施方式的其它目的、特征和优点将变得显而易见。尽管指出了具体的实施方式，但是这些具体实例仅以示例的方式提供。因此，本发明还包括在本发明的精神和范围内的各种变化和修改，这些变化和修改对于本领域技术人员而言从本详细描述中将变得显而易见。以下实例仅是示例性的，并且无论如何也不以任何方式限制本公开。
实施例1
一项研究比较了灭菌方法对皱缩组织的影响。在此研究中，瓣膜是由安装在EdwardsSapien 3瓣膜框架中的GLX组织小叶(如美国专利号8,748,490中所述)制成的。将所得装置皱缩到扩张球囊上，并用环氧乙烷(EO或电子束)灭菌。用EO过程灭菌的心脏瓣膜在6个小时期间，约48℃至约54℃的温度下，经历约436至约558mg/L的气体的剂量。用电子束过程灭菌的心脏瓣膜经历约30千戈瑞(kGy)的最大剂量。对照瓣膜以扩张构型通过电子束过程进行灭菌。
然后将瓣膜老化并扩张至标记的尺寸。八周后，经EO过程灭菌的皱缩组织展现出变形的小叶结构，具有三角形开口和黄色变色。据信，交联以及可能在EO过程中产生的热量导致处于皱缩构型的小叶定形(shape-set)并变形。
预皱缩并用电子束灭菌的瓣膜组织更加具有挠性，并且没有表现出相同水平的形状畸形或变色。这些瓣膜的形状、颜色和柔韧性与对照瓣膜的形状、颜色和柔韧性接近得多，对照瓣膜以扩张构型被电子束灭菌。
在流体动力测试中，所有瓣膜展现出良好的接合，不具有中心孔或者具有很小的中心孔。所有瓣膜展现出一定不匹配和褶皱。
然后从每个心脏瓣膜中取出每个小叶，并测量每个小叶的三种尺寸：顶部或自由边缘处的宽度；中间高度处的宽度；和高度。EO和电子束灭菌的皱缩小叶的尺寸是相似的。
实施例2
一项研究分析了电子束灭菌对心脏瓣膜中常用材料的拉伸强度的影响。在此研究中，织物材料(例如，针织聚酯、70mm的PET编织物、和65HD的PET编织带)和缝合材料(例如，PET(Ethibond 4-0缝线，Ethicon)、UHMWPE(强力纤维(Force Fiber)缝线，TeleflexMedical)、PTFE、和圆形PTFE)经历最大剂量为约30千戈瑞的电子束灭菌。在实施例1中所述的条件下，将各种材料中的每一种的拉伸强度针对经历EO灭菌的相应对照的拉伸强度进行测试。
参照图10，电子束灭菌使PTFE缝线的拉伸强度降低了至少50％，而非氟化缝线材料的拉伸强度没有受到影响。类似地，电子束暴露没有降低织物的拉伸强度。
目前的瓣膜通常包括含有PTFE的构件，如缝线。据信，使这些材料与电子束接触会裂解氟化聚合物，这会改变塑料的材料性质，从而导致脆裂。在实验条件下，非氟化材料(例如，超高分子量聚乙烯材料)不存在此问题。
实施例3
利用美国专利号8,748,490(其公开内容通过引用并入)的实施例3的实验条件，在兔子中研究了电子束灭菌对组织钙化的影响。在此研究中，如实施例1中所述，通过电子束或EO对干燥的、固定的牛心包(GLX)和干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的牛心包(“未固定”)进行灭菌。对照样品是用戊二醛固定并保存在戊二醛终端灭菌溶液中的牛心包。
灭菌的未固定组织的组织学分析显示电子束灭菌的心包保留了胶原“皱缩”结构，但EO灭菌消除了这种结构。EO灭菌的未固定组织在尺寸上不稳定，反而其自身发生卷曲和皱缩，这是在电子束灭菌的未固定组织中所未观察到的行为。在电子束和EO灭菌的GLX心包之间未观察到显微结构的差异。
将样品植入兔子中，并在外植组织中测量钙化水平。一般来讲，组织变得越钙化，其耐久性就越差。参照表1，其以μg/mg干组织列出了平均钙，电子束灭菌没有增加GLX或未固定组织中的钙化。
表1
Figure BDA0002412635840000101
与电子束灭菌的样品相比，外植的EO灭菌心包展现出显著更大程度的退化。
从前面的描述中应该理解，本公开提供了一种制备可在制造商的地点进行皱缩、包装和灭菌的经导管心脏瓣膜的方法。根据这些方法处理的心脏瓣膜使皱缩差错最低，并展现出有利的机械性质以及良好的生物学和组织学响应。
虽然描述了具体的方法、装置和材料，但是与所描述的方法、装置和材料相似或等同的任何方法、装置和材料可以用于本实施方式的实践或测试中。除非另有定义，否则本书面描述中使用的所有技术和科学术语都具有与本实施方式所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。
术语“一”、“一个(种)”和“至少一个(种)”涵盖一个或多个指定要素。即，如果存在两个特定要素，则也存在这些要素之一，因此存在“一个(种)”要素。术语“多个”是指指定要素中的两个或更多个。
在要素列举的最后两个之间使用的术语“或”表示所列要素中的任何一个或多个。例如，短语“A、B或C”意为“A、B和/或C”，其意为“A”、“B”、“C”、“A和B”、“A和C”、“B和C”或“A、B和C”。
术语“耦接”通常表示物理上耦接或联接，并且不排除在没有具体相反语言的情况下在耦接项之间存在中间要素。
无需进一步阐述，相信本领域技术人员使用所进行的描述可以最大程度地制造和使用所述产品。本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的教导的情况下，可以对本文描述的实施方式进行各种修改，本公开的范围仅由所附权利要求限定。

Claims (21)

1.一种对假体心脏瓣膜进行灭菌的方法，所述方法包括：
将心脏瓣膜的可压缩框架从扩张构型径向地压缩至至少部分地皱缩构型；所述心脏瓣膜包括所述框架和耦接至所述框架的多个小叶，其中所述多个小叶中的每个包括干燥的、未固定的、去细胞的组织；
将所述心脏瓣膜包装在密封包装系统中；和
用一个或多个周期的电子束辐射对包装在所述密封包装系统内的所述心脏瓣膜进行灭菌。
2.权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个周期的电子束辐射中的每个包括约15-40kGy的剂量。
3.一种制备灭菌心脏瓣膜的方法，包括：
用包含多元醇或多羟基醇的溶液处理多个小叶，其中所述多个小叶中的每个包括干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织；
形成心脏瓣膜，其中所述形成包括将所述多个小叶中的每个耦接至可压缩框架；
将所述框架从扩张构型压缩至皱缩构型；
在所述心脏瓣膜处于所述皱缩构型时，将所述心脏瓣膜包装在密封包装系统内；和
用一个或多个周期的电子束辐射对包装在所述密封包装系统内的所述心脏瓣膜进行灭菌，其中所述一个或多个周期的电子束辐射中的每个包括约15-40kGy的剂量。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多元醇或多羟基醇包括甘油。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括将所述心脏瓣膜耦接至递送系统。
6.一种制备灭菌心脏瓣膜的方法，包括：
将心脏瓣膜耦接至递送系统；所述心脏瓣膜包括可压缩框架和耦接至所述框架的多个小叶；其中所述多个小叶中的每个包括干燥的、未固定的、去细胞的、无抗原的生物组织；
将所述心脏瓣膜的框架从扩张构型压缩至皱缩构型；
当所述心脏瓣膜处于所述皱缩构型时，将所述心脏瓣膜包装在密封包装系统内；和
利用一个或多个周期的电子束辐射对包装在所述密封包装系统内的所述心脏瓣膜进行灭菌，其中所述一个或多个周期的电子束辐射中的每个包括约15-40kGy的剂量。
7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物组织是心包组织。
8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物组织是选自猪心包组织和牛心包组织的心包组织。
9.前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括将所述心脏瓣膜装载在与所述递送系统相关联的护套内。
10.权利要求9所述的方法，其中通过使所述护套在所述心脏瓣膜上轴向移动来执行所述装载。
11.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述框架以皱缩构型至少部分地皱缩。
12.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述框架以皱缩构型完全皱缩。
13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心脏瓣膜具有处于所述扩张构型的第一直径，和处于所述皱缩构型的第二直径，其中所述第二直径小于所述第一直径。
14.权利要求13所述的方法，其中所述第二直径小于所述第一直径的约50％。
15.权利要求14所述的方法，其中所述第二直径是所述第一直径的约10％。
16.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一个或多个周期的辐射中的每个包括约15-20kGy的剂量。
17.前述权利要求中任一项所述的方法，其中用两个或更多个周期的电子束辐射对包装在所述密封包装系统内的所述心脏瓣膜进行灭菌。
18.前述权利要求中任一项所述的方法，其中用三个周期的电子束辐射对包装在所述密封包装系统内的所述心脏瓣膜进行灭菌。
19.前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括在灭菌步骤之前使所述心脏瓣膜和所述包装系统冷冻。
20.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心脏瓣膜不包含氟化材料。
21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包装系统不包含液体存储溶液。
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