CN111068063A - IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了IFN‑α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用，属于生物技术和医学技术领域。本发明公开的IFN‑α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用，通过使用DNMTi抑制剂处理肿瘤细胞后再加入IFN‑α，验证了表观修饰的抑制剂能够进一步激活干扰素相关信号通路STAT和干扰素应答基因的表达，在增强其炎症反应的同时招募和活化免疫细胞亚群到达肿瘤的部位，提高肿瘤免疫治疗效果。

Description

IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物技术和医学技术领域，更具体的说是涉及IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
在生命体内，由DNA编码的遗传信息除了自身的编码作用之外，还会受到其他因素的影响。这种在没有DNA序列改变的情况下，基因功能发生可逆的、可遗传的改变称为基因组的表观遗传学修饰。近年来的研究发现，表观遗传调控的基因及其突变在肿瘤的发生中发挥重要的作用。表观遗传学组特定染色质上的共价修饰，包括DNA，RNA和组蛋白，能够以不同的细胞状态稳定遗传。表观遗传学的改变一般能够通过DNA甲基化和染色质的结构改变，从DNA空间结构的角度改变基因在特定状态中的表达，而且这类改变能够遗传到下一代的细胞中，使其表型也能够发生改变。深入研究表观遗传学改变对于基因表达的调控，尤其是表观遗传修饰的时空特征对于胚胎发育、肿瘤学等研究领域至关重要。
DNA甲基化是DNA的一种天然修饰方式，是脊椎动物唯一的DNA自然修饰方式，是基因表达的一种重要调控方式。真核细胞中DNA甲基化修饰功能可能包括参与基因的表达调控、参与胚胎发育的调节、基因组印迹、X染色体特定基因失活、病毒DNA、不利的重复序列、寄生序列的失活、细胞的分化和增殖、衰老调控、肿瘤形成。DNA甲基化在基因表达中的特异调节可直接干扰特异转录子与它识别的部位结合，甲基化结合蛋白质会有限结合甲基化的启动子，防止转录子与特定序列结合。哺乳动物细胞DNA高甲基化会导致染色体紧密而失活，低甲基化则会使染色体松散而活化。另外，甲基化后的DNA与转录抑制因子结合会引起基因沉默。
肿瘤学研究表明，肿瘤细胞的DNA甲基化图谱会发生较大程度的改变。因此，DNA甲基化修饰在肿瘤中的功能受到广泛关注。与正常细胞和组织相比，肿瘤中的全基因组范围会发生去甲基化，而基因的启动子区域会发生过度甲基化。启动子区域的过度甲基化会导致很多基因的表达被选择性抑制，包括很多肿瘤抑制基因(TSGs)。在肿瘤中，启动子区域的过度甲基化会导致DNA去甲基化酶失活，以及DNA甲基化转移酶的过度活化。肿瘤细胞甲基化类型频繁变化，呈现总DNA的低甲基化、区域DNA的高甲基化、癌基因的低甲基化表达、抑癌基因高甲基化失活，使肿瘤细胞增殖、浸润。此外，DNA甲基化在DNA修复、基因组稳定方面亦有重要作用。因此，靶向肿瘤DNA甲基化的治疗正成为肿瘤治疗的重要手段。因此，针对肿瘤异常甲基化的靶向治疗，可望诱导肿瘤细胞产生新抗原，增强肿瘤细胞的免疫原性，增加免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤的效应。既然肿瘤中DNA甲基化修饰的增加会使很多抑癌基因的表达降低。那么，通过抑制DNA甲基化转移酶的活性可以增加抑癌基因或者具有免疫原性的蛋白表达。抑癌基因的表达升高使肿瘤细胞的生长受到抑制，而具有免疫原性的蛋白表达增加能够通过增加肿瘤细胞的炎症反应间接提高肿瘤免疫治疗的效果。在肿瘤细胞中，基因CpG区域的DNA甲基化修饰普遍会增加，对DNA甲基化转移酶(DNAMethyltransferase 1，DNMT1)的抑制可以靶向细胞周期活性较高的细胞从而增加其作用的特异性。
干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白)，是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。α干扰素是I型干扰素的重要组成，其免疫调节作用很强，能增强巨噬细胞的吞噬功能和细胞毒活性，增强对病毒感染细胞的免疫杀伤活性。此外，干扰素(IFN-α)是肝细胞肝癌(HCC)辅助治疗的重要手段，通过调节机体免疫，抑制血管内皮生长因子的合成和分泌，减少血管的生成，参与诱导肿瘤细胞的凋亡等方式治疗肝癌。HCC的治疗中，肝癌肿瘤细胞自身的RIG-I的表达高低能够预测患者的生存期以及干扰素的应答情况，说明干扰素调控的肿瘤炎症状态反映了肿瘤的进程。I型干扰素能够增加SETDB2在骨髓细胞中依赖于STAT信号通路的表达上调，通过表观调控的方式在肺部感染中影响单核细胞的招募。因此，研究干扰素介导的肿瘤免疫应答对于肿瘤的治疗具有重要的指导意义。
在干扰素治疗肿瘤过程中，一般情况下，肿瘤细胞的免疫原性不高，导致干扰素的治疗效果不显著，如果能够在一定程度上增加肿瘤细胞的免疫原性，使肿瘤细胞的炎症信号升高，这样会有更多免疫细胞浸润到肿瘤的位置，增强肿瘤免疫治疗的效果。因此，提供IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
IFN-α与DNA甲基转移酶抑制剂DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述肿瘤为肝细胞肝癌。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用，通过使用DNMTi抑制剂处理肿瘤细胞后再加入IFN-α，验证了表观修饰的抑制剂能够进一步激活干扰素相关信号通路STAT和干扰素应答基因的表达，在增强其炎症反应的同时招募和活化免疫细胞亚群到达肿瘤的部位，提高肿瘤免疫治疗效果。另外，这种治疗策略还在神经、自身免疫、心血管疾病以及感染等方面有很大的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1附图为本发明对肝癌组织差异表达显著的基因进行聚类分析；
其中，样品#1-#12为6对原发性肝癌组织样品；#1-#2为一对，以此类推，1、3、5、7、9、11为癌旁组织；2、4、6、8、10、12为肿瘤组织；tumor，肿瘤组织；control，癌旁组织；
图2附图为本发明DNMT1在肿瘤和癌旁中的表达差异；
图3附图为本发明肝癌患者的肿瘤组织样本中DNMT1的表达验证(**p<0.01)；
图4附图为本发明IFN-α处理6小时表达升高基因的信号通路主要富集在抗病毒感染以及炎症相关的基因；
图5附图为本发明IFN-α处理6小时表达降低基因的信号通路主要富集在转录调控和DNA结合等与表观遗传学调控相关的基因；
图6附图为本发明在肿瘤组织中表达升高的DNMT1在干扰素处理后，随着处理时间的增加，表达水平呈现梯度下降；
图7附图为本发明表观酶抑制剂对肿瘤细胞炎症和干扰素信号通路的作用；Ctrl为加DMSO处理的肿瘤细胞；
图8附图为本发明在干扰素处理细胞的情况下，与单用干扰素相比，DAC能够促进细胞的凋亡；Ctrl为加DMSO处理的肿瘤细胞；
图9附图为本发明对DNMT1的干扰能在IFN-α的作用下，进一步促进肿瘤细胞的凋亡；其中si表示小干扰RNA；si-ctrl表示不具有靶向性的siRNA；
图10附图为本发明MTT检测实验显示DAC能够进一步降低IFN-α对肿瘤细胞增殖的抑制；
图11附图为本发明抑制剂和干扰素接种17天后不同处理组小鼠瘤体体积的变化；
图12附图为本发明抑制剂和干扰素接种37天后不同处理组小鼠瘤体体积的变化；
图13附图为本发明肿瘤细胞接种40天后小鼠存活比例；Ctrl表示给小鼠注射的DMSO；
图14附图为本发明表观酶抑制剂和干扰素对荷瘤小鼠肿瘤体积的影响；
图15附图为本发明表观酶抑制剂和干扰素对荷瘤小鼠生存期的影响；Ctrl表示给小鼠注射的DMSO。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1肝癌组织中DNMT1高表达的筛选
选取6对原发性肝癌组织样品(癌和癌旁)进行Microarray的mRNA表达谱分析，对差异表达显著的基因进行聚类分析，按照差异基因的表达重点分析在肿瘤中表达高和癌旁中表达低的基因聚类，结果见图1。结果发现，与表观调控相关的DNMT1在肿瘤和癌旁中的表达差异显著：在肿瘤中表达高，在癌旁的组织中表达低，结果见图2。
实施例2肝癌患者的肿瘤组织样本中DNMT1表达验证
从肝癌组织的mRNA芯片数据中，发现DNMT1的表达在肿瘤样本中会升高。通过12对肝癌组织样本的DNMT1的RNA水平的表达量验证，发现患者DNMT1在肿瘤组织中的表达均高于癌旁组织中的表达，结果见图3。上述结果表明，DNMT1在肝癌中的表达差异具有普遍性，并且验证了芯片的结果。
实施例3IFN-α处理后肝癌细胞差异表达基因的聚类分析
在肝癌肿瘤组织的mRNA Microarray芯片分析的基础上，对肝癌细胞系HepG2使用IFN-α分别处理6小时和24小时后，检测干扰素处理前后的芯片中差异表达的基因。通过“The Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery”(DAVID)数据库聚类分析发现，IFN-α处理6小时表达升高基因的信号通路主要富集在抗病毒感染以及炎症相关的基因(图4)，表达降低基因的信号通路主要富集在转录调控和DNA结合等与表观遗传学调控相关的基因(图5)。其中，在肿瘤组织中表达升高的DNMT1在干扰素处理后，随着处理时间的增加，表达水平呈现梯度下降(图6)。肿瘤组织和细胞中DNMT1的表达升高会抑制TSGs等基因的表达。因此，DNMT1在干扰素刺激后表达降低，说明DNMT1的降低能够促进IFN-α发挥功能，可能会增加干扰素的治疗效果。因此，推测DNMT1在干扰素的作用下会参与肿瘤细胞免疫应答过程中基因的转录调控。接下来，采用DNMTi抑制剂处理细胞后，检测其对干扰素信号通路的活化是否具有调控作用。
实施例4表观酶抑制剂对肿瘤细胞炎症和干扰素信号通路的作用
为了进一步研究肿瘤细胞炎症和干扰素应答信号通路是否会受到DNMTi抑制剂的影响，在使用DAC(地西他滨)(0.5μM)孵育细胞72小时后，再加入IFN-α处理细胞6小时，收集细胞的蛋白，分别检测STAT1/3、IRF3和p38磷酸化水平的变化。结果发现，与使用IFN-α相比，在不使用IFN-α情况下，STAT1/3的磷酸化较低。在没有IFN-α处理细胞的情况下，单独使用DAC，对这两个信号通路分子的活化没有影响(图7)。
接下来，本发明进一步确定DNMTi抑制剂的作用能否进一步增加IFN-α对炎症和干扰素相关通路的激活程度。结果发现，DAC能够在IFN-α处理细胞的情况下增加STAT1/3的磷酸化水平，而IRF3和p38的磷酸化水平变化不显著(图7)。上述实验结果证明了在IFN-α作用时，DNMTi抑制剂能够进一步增加干扰素信号通路STAT1/3的激活，从而形成信号级联的应答，激活肿瘤细胞的干扰素和炎症通路。
实施例5DNMTi抑制剂以及DNMT1干扰后检测肿瘤细胞凋亡和增殖
在验证了DNMT1确实能够参与肿瘤细胞中内源片段的转录激活，并且增加炎症和干扰素及其下游ISGs表达增加的基础上，本发明进一步检测了肿瘤相关表型的变化，其中包括肿瘤细胞的凋亡和增殖。在干扰素处理细胞的情况下，与单用干扰素相比，DAC能够不同程度促进细胞的凋亡(图8)，对DNMT1的干扰也能在IFN-α的作用下，进一步促进肿瘤细胞的凋亡(图9)。MTT检测实验显示DAC能够进一步降低IFN-α对肿瘤细胞增殖的抑制(图10)，而且信号通路的检测发现p21的表达略微升高，说明了对细胞增殖的抑制作用。
实施例6表观酶抑制剂和干扰素对荷瘤小鼠肿瘤体积和生存期的影响
本发明在小鼠荷瘤实验中选择形成合适肿瘤大小的小鼠进行实验分组和皮下注射，为了进一步验证DNMTi抑制剂对IFN-α治疗肿瘤的协同作用，对HCC的荷瘤裸鼠增加分组数量，在每次注射抑制剂前以及取小鼠肿瘤前分别测量肿瘤的体积。分别测量了抑制剂和干扰素接种17天和37天后不同处理组小鼠瘤体体积的变化(图11-12)以及肿瘤细胞接种40天后小鼠存活比例(图13)。其中，在小鼠的给药周期结束后，与单用IFN-α相比，抑制剂能够降低瘤体的大小。在停止给药20天后的实验组(37天实验组)的不同处理组小鼠瘤体体积的差异减少，说明抑制剂对肿瘤生长确实具有抑制作用。在生存期的数据中发现，与单用抑制剂相比，单用干扰素以及抑制剂和干扰素的联合使用均能够提高小鼠的生存期。同样在接种小鼠B16细胞的C57荷瘤小鼠中，干扰素和抑制剂的联合使用与单用干扰素相比，能够进一步抑制肿瘤的体积(图14)。但是与单用干扰素相比，在注射抑制剂后小鼠的生存期反而缩短(图15)。与荷瘤裸鼠相比，C57小鼠的免疫系统比较完善，所以，包括巨噬细胞，NK细胞在内的天然免疫细胞对肿瘤局部的浸润之外，会有淋巴细胞浸润到肿瘤部位，能够进一步增加肿瘤局部的炎症反应，对肿瘤细胞产生杀伤的同时，也会对正常的组织产生损伤，降低了小鼠的整体生存率。在联合用药的情况下，瘤体的体积会小于单用干扰素的情况，但是小鼠的生存期可能由于自身炎症应答的增加而发生一定程度的降低。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (2)

1.IFN-α与DNA甲基转移酶抑制剂DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的IFN-α与DNA甲基转移酶抑制剂DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝细胞肝癌。
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