CN111065391A - 含有大麻素类似物的缀合物的组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了包含标记物、螯合剂和大麻素类似物的缀合物的组合物，以及使用这些组合物诊断、治疗或监测癌症或神经系统疾病进展的方法。本申请还提供了合成这些组合物的方法和用于递送这些组合物作为成像剂和治疗剂的试剂盒。

Description

含有大麻素类似物的缀合物的组合物和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年7月18日提交的美国临时申请号62/533,894的优先权和权益，其内容通过整体的引用并入本申请。
领域
本公开涉及合成大麻素组合物和通常涉及将此类组合物用于诊断、治疗和预后应用的方法。
背景
医用大麻素尚未被很好地开发用于治疗学的应用。由于受到公众的谴责和法律强制定罪，战略性临床试验仍然落后。但是，来自医疗保健提供者、患者和激进主义者的医用大麻素类治疗申请呈指数增长。大麻素受体(CB1和CB2)、瞬时受体电位亚家族V成员1(TRPV1)、瞬时受体电位亚家族A成员1(TRPA1)和孤儿受体GPR55是复杂的内源性大麻素系统(ECS)的一部分，涉及不同蛋白质的脂质信号网络，用于控制或调节多种生理和病理生理过程。除这些受体外，ECS还包括花生四烯酸衍生的配体、花生四烯乙醇胺(anandamide)和2-花生酰基甘油(2-arachidonoyl glycerol)、以及降解这些内源性大麻素的酶，例如脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂酶(MAGL)。尽管CB1受体的表达无处不在，但主要存在于大脑中，特别是在基底神经节、海马区、小脑和皮质中，但CB2受体优先位于包括免疫系统的组织中(特别是在富含B细胞的隔室内)。与CB1的广泛分布相一致，CB1可以类似地在周围神经中和神经隔室(即睾丸、子宫、血管内皮、眼睛、脾脏、回肠和脂肪细胞)之外检测到。由于CB1和CB2受体在跨膜结构域共享68％的氨基酸序列同一性，因此大麻素配体/受体途径一直被认为是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病；无痛感疼痛，常见于青光眼和多发性硬化症；以及各种心血管疾病；和癌症中的神经变性的合理治疗靶点。
发明内容
发明人认识到一些缺点，并且开发了本公开的各种实施方案以解决本领域中的这些缺点。本文公开和描述的某些实施方案包括含有标记物、螯合剂和大麻素类似物的缀合物的组合物。标记物可以是放射性核素。标记物可以是锝-99、镓-68、铜-60、铜-64、铟-111、钬-166、铼-186、铼-188、钇-90、镥-177、镭-223或锕-225中的一种或多种。在某些实施方案中，当在使用过程中将组合物施用于哺乳动物时，标记物被配置为促进成像中的对比度增强。大麻素类似物可以是免疫检查点大麻素受体配体。大麻素类似物可以是合成大麻素受体激动剂或天然大麻素受体激动剂。大麻素类似物可以是氨烷基吲哚。大麻素类似物可以是大麻素受体反向激动剂。大麻素类似物可以是由花生四烯酰乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、Noladin醚、O-花生四烯酰-乙醇胺(virodhamine)和N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)组成的组中的成员。大麻素类似物可以是二芳基吡唑(diarylopyrazole)。螯合剂可以是胺化螯合剂或酸螯合剂。在某些实施方案中，所述螯合剂是四氮杂环十四烷(cyclam)。大麻素类似物可以是cyclam-1'-乙酰基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]。大麻素类似物可以是cyclam-1'-丙基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]。
实施方案还包括通过向有此需要的人类受试者施用有效量的本文所述的任何组合物来诊断人类受试者的医学状况的方法。使多个癌细胞成像的方法，该方法包括向人类患者施用有效量的本文所述的任何组合物。实施方案还包括用于治疗适于用大麻素治疗的癌症的方法，该方法包括向有此需要的人类受试者施用有效量的本文所述的任何组合物。实施方案还包括用于治疗适于用大麻素治疗的神经系统疾病的方法，该方法包括向有此需要的人类受试者施用有效量的本文所述的任何组合物。实施方案还包括用于减轻人类受试者的疼痛的方法，该方法包括向有此需要的人类受试者施用有效量的本文所述的任何组合物的组合物。实施方案还包括用于细胞成像的试剂盒，其包含预定量的螯合剂和医用大麻素类似物的缀合物；以及预定量的显像剂。当具有合适的反应条件时，螯合剂和医用大麻素类似物的缀合物可以存在于作为前驱体试剂盒中，该前驱体随后与成像剂相互作用。该试剂盒可包括含锡的还原剂。使用试剂盒可以成像的细胞、器官和组织包括心血管系统、癌前细胞和组织、癌细胞和组织以及神经系统(包括脑和脊髓)的细胞和组织。
本公开的许多其他方面、特征和优点可以从以下结合附图的详细描述明显看出。根据所需的分析目标，系统可以包括更少的组件、更多的组件或不同的组件。
附图简要说明
在附图中以示例的方式示出了具体实施方式，并且在此将对其进行详细描述，当然本公开可进行各种修改和替代。附图可能未按比例绘制。然而，应当理解，附图及其详细描述并非旨在将本公开限制为所公开的特定形式，相反，其意图是覆盖落入如所附权利要求书所限定的本公开的范围内的所有修改、等同形式和替代形式。
图1是根据实施方案的使用NMR光谱法的原材料SR141716(利莫那班)的代表性分析。
图2是根据实施方案的使用高效液相色谱(HPLC)分析的原料SR141716的代表性分析。
图3是根据实施方案的使用NMR的VYR206的代表性分析。
图4是根据实施方案的使用质谱法的VYR206的代表性分析。
图5是根据实施方案的使用HPLC分析的VYR206的代表性分析。
图6A-6C显示了使用免疫印迹分析的CB1受体的蛋白质表达。图6A屏面显示了来自各种DLBCL的细胞裂解物中的CB1受体的表达。图。图6B显示了β-肌动蛋白的表达，作为上样对照。图6C是在各种DLBCL癌细胞系中的CB1和CB2的mRNA表达分析的图示。
图7是大麻素受体配体SR141716(利莫那班)对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系存活力的作用的图示。
图8是大麻素受体配体CP945,598(奥替那班)对DLBCL细胞系存活力的作用的图示。
图9是大麻素受体配体AM1241对DLBCL细胞系存活力的作用的图示。
图10是大麻素受体配体AM251对DLBCL细胞系存活力的作用的图示。
图11A-11D是使用DLBCL(图11A和11B)和套细胞淋巴瘤(MCL)细胞系(图11C和11D)的两种CB1反向激动剂SR141716和VYR206的抑制功效的图示。
图12A-12D是使用细胞存活力测定法的两种所选择的CB1反向激动剂SR141716和VYR206和N4对DLBCL癌细胞：LR、MS、RC和DOHH2的抑制作用响应的图示。
图13A-13D是使用细胞存活力的两种所选择的CB1反向激动剂SR141716和VYR206和N4对MCL癌细胞：人套细胞淋巴瘤细胞(Jeko)、Mino、Rec-1和JMP1的抑制作用响应的图示。
图14A-14C是通过使用大麻二酚(在椰子油提取物中获得作为CBD的大麻二酚)在16种DLBCL(图14A和14B)和8种MCL(图14C)癌细胞系中的细胞存活力的高通量筛选评估的图示。
图15A-15D显示了使用免疫印迹分析在用VYR206和CBD处理的MCL和DLBCL癌细胞系中CB1和CB2RNA的表达。图15A面板显示了用VYR206处理的CB1的表达。图15B面板显示了用VYR206处理的CB2的表达。图15C屏面显示了用CBD处理的CB2的表达。图15D屏面显示了β-肌动蛋白的表达，作为上样对照。
图16A-16B是大麻二酚(CBD-99)对MCL和DLBCL细胞系存活力的作用的图示。图16A是CBD对MCL细胞系的作用的图示。图16B是CBD对DLBCL细胞系的作用的图示。
图17是在各种DLBCL细胞系上利莫那班(认定为Rimo)与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂-依鲁替尼(Π3Ν)的IC50的图示。
图18A-18D是大麻素受体配体-利莫那班(认定为Rimo)和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂-依鲁替尼(认定为IBN)对MCL细胞系(Jeko、Jeko-R、Mino、Mino-R、PF-4和PF-5)细胞系的存活力的作用的图示。图18A是25μM利莫那班和依鲁替尼对Jeko和Jeko-R细胞系的作用的图示。图18B是25μM利莫那班和依鲁替尼对Mino和Mino-R的作用的图示。图18C是依鲁替尼对PF-4和PF-5细胞系的作用的图示。图18D是25μM利莫那班和依鲁替尼对PF-4和PF-5的作用的图示。
图19A-19H是利莫那班及其cyclam(环拉胺)共轭形式--VYR206对DLCBL细胞系(LR、MS、RC和DOHH2)和MCL细胞系(Jeko、Rec-1、Mino和JMP-1)存活力的作用的图示。图19A是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的LR细胞系存活力的作用的图示。图19B是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的MS细胞系存活力的作用的图示。图19C是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的RC细胞系存活力的作用的图示。图19D是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的DOHH2细胞系存活力的作用的图示。图19E是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的Jeko细胞系存活力的作用的图示。图19F是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的Rec-1细胞系存活力的作用的图示。图19G是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的Mino细胞系存活力的作用的图示。图19H是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的JMP-1细胞系存活力的作用的图示。
图20A-20D是大麻二酚(CBD-99)对DLBCL(RC)和MCL(Mino)细胞系存活力的作用的图示，与四种化学疗法单独和组合地使用：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂-依鲁替尼(IBN)和赞布替尼(BGB)；蛋白酶体抑制剂-卡非佐米(CFZ)；和化学治疗剂-tumorex(TMX)。图20A是单独和组合地25μM CBD-99和IBN，对Mino和RC细胞的存活力的作用的图示。图20B是单独和组合地6μM CBD-99和10nM CFZ，对Mino和RC细胞的存活力的作用的图示。图20C是单独和组合地25μM CBD和BGB，对Mino和RC细胞的存活力的作用的图示。图20D是12.5μMCBD和250nMTMX单独和组合地对Mino和RC细胞的存活力的作用的图示。
图21A-21E显示了随着对大麻二酚和VYR206的处理增加，断裂的PARP(cleavedPARP)(cPARP)的表达和断裂的caspase-3(cleaved caspase-3)的表达，以使用免疫印迹分析证明细胞凋亡的激活。图21A屏面显示了随着大麻二酚和VYR206水平的增加，cPARP的表达。图21B屏面显示了β-肌动蛋白的表达，作为样品上样的对照。图21C屏面显示了随着大麻二酚浓度的增加，cPARP的表达。图21D屏面显示了随着大麻二酚浓度的增加，断裂的caspase-3的表达。图21E屏面显示了β-肌动蛋白的表达，作为上样对照。
图22A-22B是大麻二酚、VYR206(认定为N4-Rimo)以及大麻二酚和VYR206的组合对DLCBL细胞系存活力的作用的图示。图22A是大麻二酚、VYR206以及大麻二酚和VYR206的组合对DLCBL细胞系-LY19的存活力的作用的图示。图22B是大麻二酚、VYR206(认定为N4-Rimo)以及大麻二酚和VYR206的组合对DLCBL细胞系-LR的存活力的作用的图示。
图23是用利莫那班处理后RC细胞系中基因表达变化的热点图。
详细说明
在以下描述中，阐述了许多具体细节以便提供对各种实施方案的透彻理解。在其他情况下，可能不会特别详细地描述众所周知的过程和方法，以免不必要地使此处描述的实施方法不清楚。另外，这里的实施方案的图示可能省略了某些特征或细节，以免使这里此处描述的实施方案不清楚。
在下文中，参考了构成说明书一部分的附图。在不脱离本公开的范围的情况下，可以利用其他实施方案，并且可以进行符合逻辑的改变。因此，下面的详细描述将不具有限制意义。
该描述可以使用短语“在一些实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在某些实施方案中”或“在实施方案中”，其可以分别指代相同或不同实施方案中的一个或多个。此外，关于本公开的实施方案使用的术语“包括”、“包含”、“具有”等是同义的。
实施方案包括含有标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的治疗诊断学组合物。标记物可以是用于通过螯合剂标记医用大麻类似物的放射性核素。某些实施方案包括cyclam(N4)作为螯合剂。
如本文所用，术语“治疗诊断学”是指可以在诊断和治疗方式中起作用的试剂或应用。
如本文所用，术语“螯合剂”是指与金属离子或其他底物结合后形成配位化合物的化合物。螯合配体的结构和与其螯合的金属可根据所需用途而变化。与放射性核素金属结合的许多配体是四齿的，并包含四个氮和/或硫金属配位原子的组合(即N4、N3S、NZS2等)。此处可以使用的螯合剂的实例包括四氮杂环十四烷化合物(N4)、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二巯基琥珀酸(DMSA)、硫胶体、以及N2S2系统，例如MAMA(单酰胺单胺二硫醇)、DADS(NZS二胺二硫醇)、CODADS等。这些螯合剂系统以及其他各种螯合剂系统在Liu和Edwards发表于ChemRev.1999,99(9),2235-2268的文中描述；N2S2在美国专利4,897,225；5,164,176；或5,120,526号中也有描述。某些N4化合物的合成方法在美国专利5,880,281号中描述，但是它们也可以从诸如Sigma Aldrich Chemical(威斯康星州密尔沃基)和TCI America(俄勒冈州波特兰)的商业来源获得。可用作螯合剂的某些N4化合物可包括但不限于1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷(Cyclam 13)、1,4,7,11-四氮杂环十四烷(Isocyclam)、1,5,9,13-四氮杂环十六烷、1,5,9,13-四氮杂环十七烷、1,5,9,14-四氮杂环十八烷、1,5,10,14-四氮杂环十八烷、1,5,10,15-四氮杂环十九烷描述于美国专利8,758,723号、US2012/0276005、6,093,382号；5,608,110号；5,665,329号；5,688,487号,以及PCT/GB2005/002807中。螯合剂部分的其他实例包括但不限于，四氮杂环十二烷-N,N',N”,N”'-四乙酸单酰胺(DOTA-MA)；10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四嗪基氯十二烷-1,4,7-三乙酸(HP-D03A)。N4与医用大麻素化合物共轭，并进一步与金属螯合。N4具有有助于稳定放射性核素的闭环结构。亲脂性较高的螯合剂(例如N4)也可降低肾脏和肝脏的毒性，因为它们已显示出在这些器官中的蓄积减少，这是由于目标细胞的摄取增加所致。在美国专利8,367,714号中描述了通过与镓(Ga)、锝(Tc)、铜(Cu)或镧系元素例如钆(Gd)、铕(Er)、铽(Tb)鳌合后DOTA与高选择性CB2受体反向激动剂SR144528的共轭。在PCT/US2009/043491中描述了使用各种放射性示踪剂使CB1受体成像。对CB1受体例如3,4-二芳基吡唑啉衍生物具有高亲和力和选择性的放射性配体被标记为选自2H、14C、13N、18F、75Br、76Br、l23I的放射性同位素，用于用PET或SPECT成像。美国专利US20050070596、8,840,865、9,617,215、8,323,621和WO2007130361描述了用于医用和治疗剂的大麻素系统的成像，该系统旨在治疗例如炎性疾病、癌症、神经系统疾病治疗和医学成像。
在本文中，术语“标记物”是指用于识别标记物所附着的组合物的位置的原子、分子或化合物。标记物可以具有荧光、磷光、冷光、电致发光、化学发光或其他光谱学特性中的一种或多种。这些特性可使用任何能够检测和识别标记物的技术来检测和识别标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物，包括可见光、紫外和红外光谱、拉曼光谱、核磁共振、正电子发射断层扫描等本领域已知的方法。
在本文中，术语“成像”是指使用电磁波技术的所有组织可视化过程，本发明的组合物可用于这些过程，包括但不限于神经系统细胞、血细胞、癌细胞和癌前细胞。这里提供了用于成像神经细胞的试剂盒。在实施方案中，试剂盒包含预定量的螯合剂和医用大麻素类似物的缀合物；和预定量的显像剂。当具有合适的反应条件时，螯合剂和医用大麻素类似物的缀合物可以作为前驱体存在于试剂盒中，然后与成像剂相互作用。该试剂盒还可包含含锡的还原剂。这里还提供了用于基因组或其他组学检测的试剂盒，其中包含预定量的螯合剂和医用大麻素类似物的缀合物；和预定量的显像剂。
在本文中，术语“放射性核素(radionuclide)”、“放射性核素(radioactivenuclide)”、“放射性同位素(radioisotope)”或“放射性同位素(radioactive isotope)”是同义词。一种或多种不同的放射性同位素可以用作标记物。放射性核素的非限制性实例包括99mTc、117mSn、177Lu、188Re、186Re、153Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu和62Cu。在其他方面，金属离子是非放射性金属，例如187Re、69Ga、193Pt。
如本文所用，术语“大麻素类似物”是指能够与受试者中的大麻素受体相互作用或与大麻素分享化学相似性的化合物或这两者兼具的化合物。大麻素类似物包括可用作激动剂或拮抗剂的合成或天然大麻素化合物。大麻素类似物的实施方案包括但不限于大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻二酚酸(cannabidiolic acid，CBDA)、大麻二酚单甲醚(cannabidiol monomethylester，CBDM)、大麻二酚-C4(cannabidiol-C4，CBD-C4)、大麻二酚酸(cannabidivarinic acid，CBDA)、次大麻酚(cannabidivarin，CBV)、cannabidiorcol(CBD-C1)、四氢大麻酚(THC)、N-花生四烯乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine，AEA)或花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酰甘油酯(2-arachidonoylglycerol，2-AG)、利莫那班(rimonabant)、AM6538、泰伦那班(taranabant)、奥替那班(otenabant)、大麻萜酚酸单甲醚(cannabigerolic acid monomethylether，CBGAM)、大麻萜酚单甲醚(cannabigerolmonomethylether，CBGM)、次大麻萜酚(CBGV)、次大麻萜酚酸(cannabigerovarinic acid，CBGVA)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环萜酚(cannabichromene，CBC)、次大麻环萜酚酸(cannabichromevarinic acid，CBCVA)、次大麻环萜酚(cannabichromevarin，CBCV)、Δ9-四氢大麻酚酸A(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid A，THCA-A)、Δ9-四氢大麻酚酸B(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid B，THCA-B)、Δ9-四氢大麻酚(THC)、Δ9-四氢大麻酚-C4(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid-C4，THC-C4)、Δ9-四氢次大麻酚酸(Δ9-tetrahydrocannabivarinic acid，THCVA)、Δ9-四氢次大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabivarin，THCV)、Δ9-tetrahydrocannabiorcolic acid(THCA-C1)、Δ9-tetrahydrocannabiorcol(THC-C1)、Δ7-顺式-异-四氢次大麻酚(Δ7-cis-iso-tetrahydrocannabivarin，THCV)、Δ8-四氢大麻酚酸(Δ8-tetrahydrocannabinolic acid，Δ8-THCA)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-tetrahydrocannabinol，Δ8-THC)、大麻环酚酸(cannabicyclolic acid，CBLA)、大麻环酚(cannabicyclol，CBL)、次大麻环酚(cannabicyclovarin，CBLV)、cannabielsoic acid A(CBEA-A)、cannabielsoic acid B(CBEA-A)、cannabielsoin(CBEA-A)、大麻酚酸(cannabinolic acid，CBNA)、大麻酚(cannabinol，CBN)、大麻酚甲醚(cannabinol methylether，CBNM)、大麻酚-C4(cannabinol-C4，CBN-C4)、大麻酚-C2(cannabino-C2，CBN-C2)、cannabiorcol(CBN-C1)、cannabinodiol(CBND)、cannabinodivarin(CBVD)、cannabitriol(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ6a-四氢大麻酚、大麻比妥林(cannabitriolvarin，CBTV)和乙氧基-大麻比妥林(ethoxy-cannabitriolvarin，CBTVE)。
本公开提供了用于精密医学的新型试剂的产生和使用。实施方案包括提供针对涉及神经系统疾病和癌症的发病机理的内源性大麻素系统(ECS)的治疗学方法的组合物。该个性化的医学平台允许施用根据个性化的基因组成、生物化学、分子成像、分子蓝图以及与每个患者疾病相关的临床观察和测量结果而设计的个性化药物。
本文所述的实施方案包括新型组合物和使用这些组合物成像或治疗患病细胞的方法。某些实施方案包括含有大麻素类似物和化学治疗剂的组合物。某些实施方案包括含有化学治疗剂和与螯合剂缀合的大麻素类似物的组合物。在某些实施方案中，所述螯合剂是四氮杂环十四烷(cyclam)。在某些实施方案中，大麻素类似物是大麻二酚。某些实施方案包括含有化学治疗剂和与螯合剂和标记物缀合的大麻素类似物的组合的组合物。在某些实施方案中，化学治疗剂是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，例如依鲁替尼(IBN)和赞布替尼(zanubrutinib，BGB)。在某些实施方案中，化学治疗剂是蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米(CFZ)。在某些实施方案中，化学治疗剂是tumorex(TMX)。
本文所述的实施方案包括新型组合物和使用这些组合物对患病细胞进行成像的方法。这些方法可用于通过药物、医用大麻素及其组合来诊断、评估和治疗任何医学疾病。这些疾病可能包括各种形式的神经系统疾病和癌症。特别地，癌症可以包括一种或多种类癌、神经内分泌癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、子宫颈癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、头颈癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宫癌、淋巴癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、以及造血源性癌症，例如淋巴瘤或白血病。神经系统疾病可包括阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、创伤后应激障碍(PTSD)、癫痫病(epilepsy)、癫痫发作(seizures)、图雷特氏综合症、精神分裂症、焦虑症疾病、自闭症、抑郁症、痴呆症和其他牵涉神经系统的疾病和失调。
这些方法有益于增强现有的成像方式，包括改善敏感性和特异性，改善患者便利性以及减少副作用、时间和成本。这些用于在受试者的患病组织或器官的部位上对病变细胞或一组细胞成像的方法，将使健康专业人员能够诊断出受试者，尤其是当该受试者正在接受医用大麻素治疗或接受治疗时。某些实施方案包括在给定受试者的疾病部位成像的方法，以进行治疗前或治疗后评估，并且只要该受试者正在接受医学大麻素治疗或接受治疗，就能够监测该受试者。在某些方面，该方法包括在受试者的疾病部位检测由显像剂标记的螯合剂-医用大麻素类似物组合物产生的信号，其中病变细胞(如果存在的话)产生的信号比周围组织中的细胞的信号更强。
在本文中，术语“受试者”是指所有种类的动物，包括人类、啮齿动物、其他哺乳动物或鸟类。成像剂标记的螯合剂-医用大麻素类似物缀合物的给药可以用作诊断剂、预后剂或减轻或治疗受试者疾病的药剂。目标部位可以是受试者的任何组织，包括但不限于脑、心脏、肺、食道、肠、乳房、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、胃、膀胱或肝脏。而且，本文提供的实施方案可以用作靶向疾病的药剂，靶向疾病例如癌症或神经系统疾病、胃肠道疾病、代谢疾病和神经内分泌疾病。如本文所用，术语“给药”是指通过适当的方法将本文所述的组合物引入受试者的行动，并且该组合物可以通过静脉内、口服、肌内、透皮、腹膜内、局部、舌下、颊、吸入、鼻或眼的途径，只要它们可以将其递送至目标组织即可。本文所述的组合物可以作为药物制剂递送。“药物制剂”是指一种或多种本文所述的化合物或药学上可接受的衍生物作为活性成分和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物对受试者的给药。在另一方面，药物组合物可包含本文所述式之一的化合物或药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的盐、酸、酯、赋形剂、载体、稀释剂及其组合。
本文所用的术语“药学上可接受的衍生物”是指(并且包括)本文所述化合物的任何药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物，在给予受试者后能够提供(直接或间接)活性成分。例如，本文所述的化合物的术语“药学上可接受的衍生物”包括本文所述的化合物的所有衍生物(例如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物)，在给予受试者后能够提供(直接或间接)本文所述的化合物。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物学有效性和性质的那些盐。并且除非另有说明，否则药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐，其可以存在于本文公开的式的化合物中。本公开还提供了某些过程，作为实例，是用于制备上述药学上可接受的盐、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物以及包含它们的药物组合物。
某些实施方案涉及由本文所述的化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物形成的药学上可接受的盐和包含它们的药学上可接受的组合物。用于形成这种盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。也可以使用从有机酸例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸衍生的盐。因此，此类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、氯化物、肉桂酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、乙醇酸、庚酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
某些实施方案包括合成螯合剂和靶向配体的缀合物的试剂的新颖方法。这样的试剂可以用于成像、诊断和/或治疗目的。因此，实施方案包括合成含有N 4和医用大麻素类似物的螯合剂-靶向配体缀合物的方法。该方法可以进一步包括与有机金属或光子源形式的金属合成。在一些方面，金属离子是如本文所述的放射性核素。
实施方案还包括用于制备成像探头、诊断剂或药物组合物的试剂盒。某些特定的实施方案包括成像、诊断或递送药物组合物以用医用大麻素治疗生理疾病的方法。因此，在一实施例中，任何显像模式都可以用于检测来自一个或多个标记物的信号。用于检测来自标记物的信号的成像方法的非限制性实例包括PET、PET/CT、CT、SPECT、SPECT/CT、MRI、近红外(NIR)、光学成像、光声成像和超声。基于通过使用医用大麻素的分子成像确定的准确评估，此处描述的方法可用于评估个性化有效剂量和给药方案。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可包括植物大麻素，其是天然存在的植物来源的大麻素。医用大麻菌株大麻(Cannabis sativa)和印度大麻(Cannabis indica)中的活性成分是医用大麻素，其中包括60多种类似物类型，以及另外两类称为黄酮类和萜类的生物活性分子，它们都是从中提取并分离的天然化合物植物。起诊断治疗剂作用的组合物的实施方案还包括标记物-螯合剂-萜类类似物的缀合物、标记物-螯合剂-黄酮类的缀合物和标记物-螯合剂-植物甾醇的缀合物。在天然药用植物大麻素中，Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)含量最高，而其他植物大麻素在精密医学中也可以发挥非常重要的作用。根据结构，结合特性和信号/功能特征，医用大麻素可分为不同的类别：(i)经典医用大麻素，它由天然植物提取物如Δ9-THC和化学合成的化合物如屈大麻酚组成；(ii)非经典的医用大麻素，主要以合成大麻素受体(CB)激动剂CP-55,940为例；(iii)氨基烷基吲哚，由化学生产的大麻素如AM1241组成；(iv)二芳基吡唑(diarylopyrazole)主要包括CB反向激动剂(或拮抗剂)，例如SR141716A，也称为利莫那班；(v)内源性内源性大麻素，其是由动物和人类细胞天然产生的，包括N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)或花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酰甘油酯(2-AG)、noladin醚、O-花生四烯酰-乙醇胺(virodhamine)和N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可包括已获批准用于全球临床研究的医用大麻素，如屈大麻酚(dronabinol)、大麻隆(nabilone)、萘比莫斯(nabiximols)、大麻提取物(cannador)、大麻二酚(cannabidiol)、大麻酚(cannabinol)、大麻双酚(cannabigerol)、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)和大麻色原烯(cannabichromene)。标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可以包括医用大麻素，例如HU-210、Δ9-THC、Δ8-THC和脱乙酰基-L-南曲朵，它们被公认为CB1/CB2受体激动剂，对两种受体都没有明显的特异性。Δ9-THC是C.sativa大麻素，表现为CB1/CB2亲和力和最高的精神性功效。通过在Δ8-THC侧链上的戊基取代，发生向HU-210类似物的转化，受体亲和力增加。THC主链的其他结构修饰导致新的选择性CB2激动剂JWH-133、JWH-139和HU-308和L-759633以及L-759656，它们在纳摩尔范围内显示亲和力。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可以包括非经典医用大麻素，其是双环(AC)和三环ACD医用大麻素的家族。它们以CP55940以及CP55244和CP47497类似物为代表。值得注意的是，CP55940是最著名的医用大麻素激动剂，它通过共享的CB1和CB2信号传导显示出有效的体内作用。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可以包括氨基烷基吲哚。R-(+)-WIN55212是该家族的原型，具有类似医用大麻素的特性，可以结合CB1和CB2受体，但对CB2表现出更高的特异性，并且可以模拟体内THC介导的作用。JWH-015和L-768242等其他类似物也显示出与R-(+)-WIN55212类似的CB2亲和力。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可以包括医用二芳基吡唑，其是一类医用大麻素类似物，其独特功能是抑制CB1或CB2依赖性细胞内信号传导途径，起拮抗剂作用(反向激动剂)；例如，实施方案可以包括抑制CB1受体介导作用的SR141716A、AM251和AM281。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可以包括某些内源性大麻素。N-花生四烯酸乙醇胺(AEA)或花生四烯酸乙醇胺(anandamide)是类二十烷酸的例子，可通过omega-3(co-3)和omega-6(co-6)生物合成的脂肪酸途径转化为其活化型，并靶向哺乳动物中的CB受体。因此，在这些实施方案中可以起作用的其他类花生酸包括甲乙酰胺(R和S异构体)、花生四烯基-2-氯乙基酰胺(ACEA)、花生四烯基环丙基酰胺(ACPA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)，它们对CB1和CB2具有结合亲和力。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可用作靶向严重病理(例如心血管、神经病学、精神病学、免疫学、内分泌和肿瘤性疾病)的诊断治疗剂。例如，大麻素化合物的特定制剂能够减少增殖并诱导肿瘤细胞死亡。此外，已知抗增殖细胞杀伤作用(高达70％)背后的机制是由大麻素剂与ECS的特定GPCR、CB1和CB2结合驱动的细胞内信号产生的。
ECS有助于对病理状态或疾病的快速局部反应。例如，当转导由增加的神经元Ca2+通道的活化或细胞应激级联产生的信号时，立即进行膜磷脂的生物合成转化，这导致花生四烯酸乙醇胺的产生和分泌。然后，内源性大麻素递质结合并激活目标CB受体，反过来调节腺苷酸环化酶催化功能以达到体内平衡，并降低环磷酸腺苷(cAMP)的水平和蛋白激酶A的活性，从而实现Ca2+通量的平衡并同时纠正钾(K+)通道。在它们的调节功能完成后，花生四烯酸乙醇胺和或2-AG会通过脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性或类似的酶促途径发生生理降解。值得注意的是，ECS还具有调节其目标CB1或CB2受体水平的能力，尤其是响应细胞应激信号时。此功能可以解释为一种正反馈机制，调节某些病理状态(例如神经性疼痛和多发性硬化症)中的信号传递程度。相反，ECS系统在诸如肝纤维化或结直肠癌的疾病中起相反的作用。在前者中，CB1水平被上调，因此信号传导可能导致向肝硬化的有害进展，而在后者中，低CB1表达会影响镇痛效果。另一方面，内用和外用医用大麻素与阿片类药物、5-羟色胺和N-甲基-d-天门冬氨酸(NMDA)伤害性(疼痛)电路网络相互干扰。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可用于评估医用大麻素对健康和疾病的影响，并确定特定应用的早期成功或失败。该标记物可用于监测特定医用大麻素类似物在控制慢性疼痛中的作用。这可以通过对髓周周围的灰色和延髓腹侧区域进行成像以监控镇痛效果来实现。另外，人们可以利用针对CB2的特定医用大麻素类似物，它们通过背根神经节、脊髓和大脑区域的感觉神经元选择性表达，以研究和监测医用大麻素驱动的镇痛机制。
标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可用于剖析和更好地理解ECS和调节旨在保护和维持受试者体内稳态的平行功能的其他途径。CB1主要在中枢和周围神经系统中表达，但在其他组织中也观察到离散分布。因此，利用针对CB1信号转导的标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物可导致广泛且多效的作用。尽管已知CB1受体主要调节与认知、记忆、知觉、情绪、行为和精神活动有关的功能，但越来越多的证据表明它可以在镇痛、心血管、呼吸和生殖功能中起作用；以及维持整体稳态。CB2受体主要在免疫感受器官中表达，在这些器官中，细胞会经历抗原依赖性的成熟和选择程序，这使它们能够调查并针对病原体和异常发育的细胞做出强有力的反应。CB2在中枢神经系统(CNS)中的分布相对有限。CB2依赖性活化涉及支持免疫细胞迁移至炎症部位和释放细胞因子的调节机制。CB2的表达对于中枢神经系统小胶质细胞特别重要，正如医用大麻素药物减少细胞因子介导的神经炎症的能力所证明的那样。包括特定的CB2配体例如0-3223(合成的CB2特异性激动剂)的标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的实施方案可以用于抗炎和镇痛应用，而没有明显的类CB1样介导的作用。
本公开还提供了可用于诊断、分期、再分期和治疗中枢神经、心血管和癌症疾病的创新的放射性药物成像类似物。可以使用核分子试剂实施放射性标记的生理试剂进行成像，其可以通过集成实时核成像协议来提供分子路径的准确测量。该方法旨在增强患者选择的临床能力，改善药代动力学评估，优化剂量配方并预测治疗结果。治疗诊断学(诊断/治疗/预后)技术在医用大麻平台上的综合应用，其总体影响源于核成像类似物的不断发展的多功能性以及混合仪器的新兴能力，这将为每个患者的诊断和治疗提供精确性、敏感性、特异性和真实性，和量身定制的实时数据。
含有标记物-螯合剂-萜类化合物的缀合物的组合物可用于研究、监测并提供萜类化合物的有效抗氧化、抗炎、镇痛、抗癌、抗生素和抗精神病(焦虑症和抑郁症)的作用。
含有标记物-螯合剂-黄酮类化合物的缀合物的组合物可用于研究、监测并提供黄酮类化合物(包括多酚大麻黄酮类化合物)的抗氧化、抗炎和抗癌特性。大麻黄酮类化合物可以提供重要的心血管保护，尤其是通过维持体内稳态血压、防止血栓形成以及降低动脉粥样硬化风险来改善冠状动脉和外周循环。大麻黄酮类化合物介导的抗氧化和抗炎作用的机制包括芹菜素(4',5,7-三羟基黄酮)依赖性的TNF-α抑制，在多发性硬化症和类风湿关节炎中也显示出治疗作用。
含有标记物-螯合剂-植物甾醇化合物的缀合物的组合物可用于研究、监测并提供植物甾醇化合物(包括医用大麻植物甾醇化合物)的心血管保护、抗炎和抗全身水肿特性。
标记物-螯合剂-医用大麻素的缀合物的实施方案可以利用基于四氮杂环(N4)缀合的技术，也称为N4-技术，该技术也可以适用于受试者的连续多次成像/治疗。在此，基于疏水螯合剂的N4-技术与金属配位以形成可与疏水/亲水分子缀合的复合物，包括医用大麻素类似物，以产生新型化合物或更好地理解现有化合物的生物分布范围和靶向能力。N4缀合的新型化合物或现有化合物可用于使用医用大麻素的目的，包括成像、冷疗法和针对特定细胞受体、途径、组织或器官的放射疗法。此外，某些N4化合物可以从其他商业来源获得，这在美国专利8,758,723号中有记载。此外，金属同位素可以从生成器例如99mTc、188Re和68Ga获得，也可以从商业来源例如64Cu和111In获得，这些方法均可用且经济高效。N4-缀合物为小分子、肽或抗体提供了一个简单的平台，具有高纯度和有效的配方，可靶向内源性大麻素系统的成分。此外，放射性标记的N4-缀合物可在异常细胞周期和表观遗传微环境领域提供分子靶标评估。类似地，当缀合物标记有188Re或177Lu(β和γ发射体)或225Ac、223Ra(α发射体)用于同时进行SEE和TREAT处理，N4诊断治疗应用提供治疗后评估且可以为内部放射治疗量身定制。此外，N4技术提供了制备含有或不含有冷铂金属的缀合物的灵活性，从而使N4化学物质能够将医用大麻素的冷有效负载提高至最佳浓度，以用作诊断治疗剂的细胞和免疫疗法。放射性标记的N4-缀合物通过大麻素受体/转运介导的机制，致力于免疫调节功能的成像以及肿瘤和神经疾病的治疗。该基于医用大麻素的精密技术平台将诊断成像(分子成像)与创新工具集成在一起，以了解导致组织变性、炎症和增生性疾病的途径激活的细胞受体的动态变化，从而改善患者的诊断、治疗和预后。这项技术使医用大麻素可以单独或与放射性药物、免疫药物和其他化合物组合使用，作为适用于大麻素的治疗药物。
几种合成的拮抗剂泰伦那班(taranabant)、奥替那班(otenabant)和AM6538，以及反向激动剂/拮抗剂利莫那班(rimonabant)有望作为治疗剂。例如，在针对肥胖症中，当伴有至少一种危险因素例如高血压或类型2糖尿病时，利莫那班在BMI大于27kg/m2的患者中显示出促进体重减轻，维持体重并防止体重恢复。然而，利莫那班的精神病不良事件发生频率增加，包括严重抑郁、心律不齐、癫痫发作和自杀。这些不利的影响阻碍了其发展为其他疾病状态的批准的治疗干预措施。尽管已经推测不良事件的起因是CB1受体活性的反向激动剂机制，但尚未考虑该技术平台可以解决其他医学状况的许多因素。同样，激动剂如天然医用大麻素THC，也显示出了治疗干预的巨大希望。例如，医用THC已证明对接受化疗的患者的难治的恶心和呕吐的功效，同时还能减轻神经性疼痛和痉挛。但是，医用THC具有精神活性，当服用过量时，也可能导致嗜睡、姿势性低血压和运动协调性下降。相反，考虑到患者以及疾病对症和剂量适当，可以想象病理生物标记物指导的N4-THC诊断治疗成像对疾病的影响实际上可以产生良好的临床效果。
含有标记物-螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的组合物可将成像与治疗干预相结合，并可实时成像N4缀合的医用大麻素的摄取和活性，这对于选择具有靶向功能障碍途径(对症的疾病)的个体患者必不可少并评估最佳剂量(正确剂量)。该方法允许视觉上看到位于组织部位的组合物并确定该患者对该部位的实际摄取剂量。该平台允许人们评估：(a)剂量是否是不良事件的原因；(b)是否是生物利用度的原因，或者(c)是否存在有限摄取和/或生物分布。与这些参数保持一致，实施方案用于剖析取决于患者的效应，特别是如果这些效应之一是遗传的、表观遗传的或表现出与个体的ECS相关的等位基因变异的影响。
化合物的有效量是基于几种因素确定的，例如患者的年龄和体重、疾病的严重程度、其他共存因素。化合物的有效量包括每天约0.1至100mg/kg体重的活性化合物的成人剂量的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式给药，例如每天1至4次。应当理解，任何特定受试者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、种类、年龄、体重、总体健康状况、受试者的性别和饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合以及特定疾病的严重程度。
此外，尚未探索一些医用大麻素，而该平台通过精确医学方法缀合多种医用大麻素为研究各种生理疾病的影响奠定了基础。N4技术可以确定靶向(tageting)、摄取和分配的有效性；其中缀合物被进一步成像以评估功效。当在水性或有机条件下制备针对非金属/金属标记和金属/冷疗法的途径指导分子试剂时，实施方案包括药物制剂、试剂盒制备、以及针对非金属/金属标记和金属/冷疗法的途径指导分子试剂的使用和给药方法。在有机溶剂中的合成和纯化需要使用保护和去保护化学物质以获得所需的组合物。
实施方案还包括试剂盒，该试剂盒含有制备具有标记物、螯合剂和大麻素类似物的缀合物的成像探针的组分。实施方案还包括试剂盒，该试剂盒含有制备基于标记物、螯合剂和大麻素类似物的缀合物的诊断剂的组分。试剂盒也可以被构造成包含递送有效量的药物组合物的组分，所述药物组合物包含标记物、螯合剂和大麻素类似物的缀合物。某些实施方案包括用于对神经系统疾病和癌症的部位进行诊断成像以及将双重治疗干预剂递送至受试者的试剂盒。当提供合适的反应条件时，螯合剂和大麻素类似物的缀合物可以作为前驱体存在于试剂盒中，然后与成像剂相互作用。例如，试剂盒可包括一个或多个密封的容器，其包含预定量的螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物；和一个或多个密封的容器，其包含预定量的第二显像剂，该显像剂可用于使受试者的大脑成像。在一些实施方案中，试剂盒进一步包括装有放射性核素的密封容器。在某些实施方案中，试剂盒进一步包括预定量的螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物和足够量的还原剂，以用放射性核素金属离子标记缀合物。在某些实施方案中，试剂盒还包括预定量的螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物和还原剂以及缓冲溶液，其中所述还原剂包括但不限于氯化锡(II)。该试剂盒还可以包含其他组分，例如药学上可接受的盐、缓冲液、抗氧化剂和防腐剂。在某些实施方案中，缓冲溶液是磷酸盐缓冲溶液，以稳定螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物。磷酸盐缓冲溶液可包含溶解在水中的磷酸一钠、磷酸二钠或其组合。在某些实施方案中，在螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的组合物中包含抗氧化剂，以防止螯合剂部分的氧化。在某些实施方案中，抗氧化剂是维生素C(抗坏血酸)。可以使用的其他抗氧化剂包括生育酚、吡哆醇、硫胺素、丁基化羟基甲苯、依地酸钠或芦丁。在某些实施方案中，在螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物的组合物中包含稳定剂，以防止降解并延长螯合剂部分的保存期限或储存寿命。在某些实施方案中，稳定剂是甘露醇。但是，也可以使用其他组分，例如糖或膨胀剂(bulking agent)，其中糖是单糖、复链糖、糖醇或其盐。稳定剂可包括但不限于葡萄糖、乳糖、麦芽糖、木糖、山梨糖醇、纤维素或羧甲基纤维素钠。在某些实施方案中，预定量的螯合剂-医用大麻素类似物的缀合物可以以给药量存在，以作为治疗干预治疗神经系统疾病或癌症。试剂盒可以包含液体、冷冻、干燥或冻干形式的组分。
实施例
实施例1.合成1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1'-丙基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺](也称为VYR207)
Figure BDA0002395535210000211
VYR207可以通过几种方式合成。如下所示为合成1,4,8-三(氟乙酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(N4-TFA3；TFA3-cyclam)的方案1。
Figure BDA0002395535210000212
将Cyclam(N4；1,4,8,11-四氮杂环十四烷；N4；7.53g，37.58mmol)溶于30mL甲醇中。向该澄清溶液中一次性加入NEt3(5.20mL，37.58mmol)。然后，在搅拌下在5分钟内滴加三氟乙酸乙酯(18.0mL，150.3mmol)。用冰水浴冷却均匀的反应混合物以控制温和的放热反应，并在N2气氛下在25℃下搅拌5小时。然后在真空下除去挥发物。将残余物溶于最小量的CH2Cl2(2.0mL)中，并通过短硅胶垫(25g)，用100％EtOAc洗脱。浓缩洗脱液，得到白色半固体产物(17.1g，92.5％)。通过质子核磁共振(1H NMR)、碳-13核磁共振(13C NMR)和通过电喷雾电离(ESI)的高分辨率质谱法(HRMS)分析所得化合物。VYR207的1H NMR数据、13C NMR数据及其质量的HRMS-ESI测定如下。
1H NMR数据(200MHz，CDCl3)：δ3.85-3.25(多重峰，12H)，2.80(宽峰，2H)，2.74-2.50(宽峰，2H)，2.30-1.90(多重峰，2H)，1.85-1.63(多重峰，2H)，1.25-0.60(多重峰，1H)和13C NMR数据(75.5MHz，CDCl3)：δ158.74-157.31(多重峰，C＝O，由于存在共构体的多重峰)，122.84-11.32(四重峰，CF3，由于C-F耦合，JC-F～264Hz，由于存在共构体而进一步分裂)，51.2-46.2(多重峰，CH2在N旁边)，29.4-27.8(多重峰，CH2)；C16H21F9N4O3的HRMS-ESI质量计算为C39.35；H 4.33；N 11.47；O 9.83；并且发现的质量为：C 39.19；H 4.36；N 11.33；O 10.04。
如下所示为方案2：溴丙基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的合成](方案2中的步骤1)
Figure BDA0002395535210000221
将N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(SR141716，利莫那班；3.70g，7.57mmol)加入磁力搅拌的无水CH3CN(30mL)中。将混合物在室温搅拌直至获得溶液(～10分钟)。然后向该溶液中加入K2CO3(1.57g，11.43mmol)和1,3-二溴丙烷(2.29g，11.35mmol)。将混合物在N2气氛下回流16小时。通过TLC(1：1EtOAc/己烷)监测反应进程。将混合物冷却至室温，并通过烧结的玻璃滤器过滤以除去不溶的盐(用20mLCH3CN洗涤)。然后浓缩溶剂，得到黄色油状物(6.3g，70％)。通过NMR(图1)和HPLC(图2)确定原料SR141716的结构。如表1所示，峰和保留时间显示出SR141716在峰6(7.994分钟)处的洗脱，具有明显的纯度，这是由该数据点的面积％大于99％所证明的。
表1
Figure BDA0002395535210000222
Figure BDA0002395535210000231
HPLC的条件如下。
Figure BDA0002395535210000232
C18色谱柱，粒径为3微米(μm)，物理尺寸为直径2.1毫米(mm)，长度为100mm。所使用的两种溶剂是0.1％磷酸的100％乙腈溶液(溶剂A)和0.1％磷酸的100％乙腈溶液(溶剂B)。如表2所示，使用了两种溶剂来形成梯度。HPLC系统以每分钟0.5毫升(mL/min)的流速运行，检测波长为210纳米(nm)。
表2
时间(分钟) 溶剂A(百分比) 溶剂B(百分比)
0 0 100
2 0 100
7 95 5
10 95 5
10 停止 停止
然后使该化合物SR141716缀合和脱保护，得到1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1'-丙基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺](VYR207)(方案2的步骤2-3)。
溴丙基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺](4.4g，7.57mmol)的无水CH3CN(20mL)溶液的混合物在室温下磁力搅拌。向反应混合物中添加KOH粉末(g，11.35mmol)和TFA3-cyclam(11.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在旋转蒸发仪上减压蒸发溶剂。残余物通过快速色谱纯化，使用己烷：EtOAc(6：4)作为洗脱剂，得到白色固体的TFA3-cyclam-缀合物(16g，45％)。向TFA3-cyclam-缀合物(3.0g，3.05mmol)的MeOH(6.0mL)溶液中，一次性加入K2CO3(1.26g，9.1mmol)。将悬浮液在回流下加热3小时。然后将甲苯(30mL)加入到冷却的混合物中。通过与甲苯形成共沸物来除去MeOH。在完全除去MeOH溶剂之后，将具有无机盐的热甲苯悬浮液过滤并浓缩，得到期望的白色固体状游离碱(6.2g，86％)。
实施例2.合成1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1'-乙酰基-[N-(哌啶基-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺](VYR206)。
目标化合物VYR206(具有羰基的脂肪链)的结构如式II所示以及完整合成VYR206如方案3所示。
方案3显示了目标化合物VYR206(具有羰基的脂族链)的结构，并完整合成了VYR206。
Figure BDA0002395535210000241
VYR206可以通过几种方式合成。如下所示为代表性方案，方案3。
Figure BDA0002395535210000242
方案3中的步骤1：合成1'-乙基乙酰基-[N-(哌啶基-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(-2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]
N-(哌啶基-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸胺；将SR141716；200mg，0.43mmol)加入磁力搅拌的无水CH3CN(10mL)中。将混合物在室温搅拌直至获得溶液(10分钟)。然后向该溶液中加入K2CO3(200mg，1.44mmol)和溴乙酸乙酯(400mg，2.4mmol)。将混合物在N2气氛下回流48小时。用TLC(CH2Cl2/MeOH，100:7)监测反应进程，该过程在4-8小时后完成。将混合物冷却至室温，并通过烧结玻璃过滤器过滤以除去不溶性盐(用20mL CH3CN洗涤两次)。然后通过柱色谱分离残余物，并先后用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(100:6)洗脱，得到白色粉末状所需化合物(428mg，55％)。
方案3中的步骤2：合成1'-乙酸-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]
将步骤1中的乙基乙酰基化合物的脱酯反应如下：1'-乙基乙酰基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(200mg，0.36mmol)溶解在二氧六环(9mL)中。向反应混合物中，加入NaOH(250μL，10N)和3mL水。将反应混合物在50℃下加热4小时。蒸发反应混合物中的二氧六环，然后加入水。将HCl(5N)缓慢添加到混合物中，以达到pH值4-5。然后将反应混合物用CH2Cl2萃取，得到白色固体状产物(197mg，95％)。
方案3中的步骤3-4：缀合和脱保护1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1'-乙酰基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺](VYR206)：
向l'-乙酸-[N-(哌啶基-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺](170mg，0.32mmol)的无水CH2Cl2(25mL)溶液，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)(91mg，0.48mmol)、羟基苯并三唑(HOBt)(65mg，0.45mmol)、二乙胺(DEA)(300μL)和1,4,8-三-叔丁氧羰基-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(BOC3-cyclam；163mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌48小时。通过快速柱色谱使用梯度CH2Cl2/MeOH(100:1至100:10)分离被保护的BOC3-cyclam-缀合物，得到(300mg，95％)。为了使cyclam缀合物脱保护，将BOC3保护的缀合物(175mg，0.17mmol)溶解在TFA/CH2Cl2(8mL；2:1)中。将反应混合物在室温下搅拌6h。然后浓缩溶剂，并通过快速色谱法纯化所需产物，用CH2Cl2/MeOH(100:1至100:25)洗脱，得到白色粉末状最终化合物(150mg，81％)。VYR206的结构通过NMR、MS和HPLC技术确定(分别为图3、4和5)。
实施例3
Figure BDA0002395535210000261
根据与实施例1中针对VYR207化合物所述的相似的N4-策略方法，合成了两种基于天然大麻素化合物N4-大麻二酚(VYC203)和N4-四氢大麻二酚(VYT205)的组合物。
Figure BDA0002395535210000262
VYR203和VYR205可以通过几种方式合成。如下所示为代表性方案，方案4。
Figure BDA0002395535210000271
简要地说，将四氢大麻酚(THC)(350mg，1.11mmol)加入到磁力搅拌的无水CH3CN(12mL)中。将混合物在室温搅拌直至获得溶液(～10分钟)。然后向该溶液中加入溴丙基-[1,4,8-三(三氟乙酰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷](溴丙基-N4-TFA3；溴丙基-TFA3；280mg，0.3mmol)和KOH(157mg，2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC(3:1的EtOAc/己烷)监测反应进程。将残余物通过快速色谱法纯化，使用己烷∶EtOAc(6∶4)作为洗脱剂，得到白色固体状TFA3-cyclam-THC(510mg，51％)。向TFA3-cyclam-THC缀合物的MeOH(4.0mL)溶液中一次性加入K2CO3(420mg，7.2mmol)。将悬浮液加热回流3小时。然后将甲苯(20mL)加入到冷却的混合物中。通过与甲苯形成共沸物来除去MeOH。完全除去MeOH溶剂后，将含无机盐的热甲苯悬浮液过滤并浓缩，得到所需的游离碱(575mg，76％)，为白色固体状VYT205。相同的合成路线适用于VYC203化合物。
实施例4
进行来自各种DLBCL细胞系的细胞裂解物的免疫印迹分析以评估CB1受体的表达(图6A)，其中β-肌动蛋白的表达作为样品上样的对照(图6B)，每个细胞系均由各自的首字母来标识。免疫印迹法(Western blotting)显示，与Tole、TMD、EJ、LP、LY3和CJ细胞系相比，RC细胞系中CB1的蛋白表达水平非常高，而在FN、HF、DOHH2和DBR细胞系中未能检测到表达。
分析了来自24个DLBCL细胞系的细胞裂解物的CB1和CB2mRNA的相对表达。在某些细胞系中，例如TJ、LY-19、CJ和BJAB，CB1 mRNA的表达量比CB2 mRNA高约10-15％。在某些细胞系中，例如SF、MZ、Toledo、DBr、SUDHL-4和MCA，CB1 mRNA的表达比CB2 mRNA高约100-200％。在某些细胞系中，例如SF、MZ、Toledo、DBr、SUDHL-4和MCA，CB1 mRNA的表达比CB2 mRNA高约100-200％；在U2392和EJ等细胞系中，CB1 mRNA的表达量比CB2mRNA高约300-600％。在某些细胞系中，例如LY-3和Pheiffer，CB2mRNA的表达比CB1 mRNA的表达高约2-10％。这些结果表明，CB1与已知主要结合的CB2是恶性免疫细胞中的可行靶标。此外，CB1在淋巴母细胞中可能起关键作用，包括确定治疗的敏感性或耐药性。
实施例5
使用MTS测定评估细胞存活力，MTS测定是一种通过比色法对活细胞进行敏感定量的方法，该方法基于代谢的活细胞中NAD(P)H依赖性脱氢酶将MTS四唑化合物还原为有色甲瓒染料(formazan dye)。通过测量490-500nm处的吸光度来定量甲瓒染料。采用细胞存活力测定(MTS)，以确定四种DBCL癌细胞系—存在于四种CB1/CB2大麻素受体配体的EJ、U2932、CJ和LY19的存活力：CB1-选择性拮抗剂CP945、598(奥替那班)，CB1选择性反向激动剂-SR141716(利莫那班)和AM251，以及CB2特异性激动剂AM1241。大麻素受体配体SR141716对DLBCL癌细胞系—EJ、U2932、CJ和LY19的存活力的作用如图7所示。大麻素受体配体CP945,598(奥替那班)对DLBCL癌细胞系EJ、U2932、CJ和LY19的存活力的影响如图8所示。大麻素受体配体AM1241对DLBCL癌细胞系EJ、U2932、CJ和LY19的存活力的作用如图9所示。大麻素受体配体AM251对DLBCL癌细胞系EJ、U2932、CJ和LY19的存活力的作用如图10所示。图7-10中描绘的所有化合物对应于非缀合(无N4螯合剂)的试剂。如预期的那样，CB2激动剂AM 1241表现出显着的作用，但是CB1-选择性拮抗剂和反向激动剂(CP945,598，SR141716和AM251)也具有明显的效果，具体取决于特定的细胞系。例如，SR141716和AM251对LY19的作用似乎更强，而AM251对U2932的效力最大。总体而言，这些化合物证明CB1作为治疗干预的靶标。先前已知CB2与免疫细胞有关。
实施例6
在实施例6-8中，分析了N4-缀合化合物。使用弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL；16个癌细胞系；图11A和11B)和套细胞淋巴瘤(MCL；8个细胞系；图11C和11D)癌细胞分析了CB1反向激动剂SR141716及其缀合形式-VYR206的作用。和11D)。SR141716暴露于DLBCL(图11A)比VYR206(图11B)明显降低了存活力。弥漫性大B细胞淋巴瘤癌细胞对较低的VYR206浓度(＜50μM)具有抗性(图11B)。与VYR206相比，较低剂量的SR141716(10-40μM)药物表明MCL细胞系中细胞存活力降低(尤其是在Rec-1和SP-53中相对较陡的初始斜率)(图11C)。结果表明，与所有DLBCL细胞系(图11B)相比，将MCL癌细胞暴露于VYR206(图11D)导致细胞存活力的显着降低。暴露于50μM VYR206药物对MCL细胞系Jeko和Mino中的细胞死亡的诱导具有显著作用(90％)(图11D)。效果较差的VYR206可证明对控制剂量有益。利莫那班本身对高剂量或慢性剂量的患者具有严重的不良反应。减少或改变效力可能有助于减少副作用，同时仍提供针对癌细胞的治疗作用。
实施例7
分析了SR141716和VYR206的作用。对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞—LR、MS、RC和DOHH2(图12A-12D)和套细胞淋巴瘤(MCL)细胞—Jeko(人套细胞淋巴瘤细胞)、Mino、Rec-1和JMP1(图13A-13D)进行MTS细胞存活力测定(孵育72小时)。初步数据显示，DLBCL癌细胞系MS、DOHH2和套细胞淋巴瘤细胞系REC-1与图12B、12C和13B中的其他细胞系相比，对药物VYR206的耐药性更高。结果表明，与DOHH2细胞系相比，在LR、MS和RC细胞系(图12A、12B、12D；蓝线)中药物浓度为50μM时，DLBCL暴露于SR141716导致诱导细胞死亡(<90％)，抑制大于50％SR141716对DLBCL的效果比VYR206更有效。在药物浓度对于LR、MS和DOHH2(图12A、12B、12C)为200μM，对于RC(图12D)为100μM达到了用VYR206完全抑制DLBCL。套细胞淋巴瘤细胞系JEKO、JMP-1和Mino(图13A、13B、13D中的红线)对VYR206的抵抗力低于DLBCL。从图12和图13也可以观察到，已证明N4(cyclam)在所有测试的淋巴瘤细胞系中对细胞存活力均无影响。
实施例8
在用大麻二酚处理细胞系72小时后，评估了16个DLBCL(图14A和14B)和8个MCL(图14C)细胞系中细胞存活力的高通量筛选(THS)评估，作为椰子油提取物中的CBD。
在所有测试细胞中，有90％的细胞存活力在0-5μM CBD的浓度范围内保持活力。仅对于两种癌细胞系HT和EJ(图14B)，在25μM CBD浓度下获得了完全的细胞死亡；50μM CBD浓度在七个细胞系MZ、HF、HB、CJ、MS、Toledo和EJ中给出了完全的细胞死亡存活力(图14A和14B)。癌细胞系DOHH2对较低的CBD浓度(0-25μM)(图14B)较不敏感。暴露于CBD浓度15-20μM范围后，在8个细胞系(MZ、HB、CJ、LP、MCA、MT、EJ)(图14A和14B)中达到50％细胞存活力。所有筛选的套细胞淋巴瘤癌细胞(Mino、Jeko、SP53、Maver-1Z138、JMP-1、Rec-1和PF-1)在CBD浓度范围为15μM至25μM时敏感性较低(图14C)。
实施例9
Figure BDA0002395535210000311
通常通过在小瓶中添加68Ga氯化物(20mCi的0.1N HCl溶液)来引发68Ga-N4-化合物标记过程(方案5、6和7的路线A)。将反应在70℃下加热15分钟，并用碳酸氢钠将产物的pH调节至5-6。使用两种分析工具(反相HPLC和放射性TLC)验证了示踪剂产物的活性，以测定活性药物成分(API)的纯度、API的收率、放射化学的纯度和收率以及特定的68Ga-N4-化合物活性。在某些化合物中，需要使用C-18色谱柱除去未反应的68Ga氯化物或68Ga氧化物，然后用乙醇洗脱。99mTc-N4-化合物标记过程(方案5、6和7的路线B)通常通过在小瓶中添加氯化锡(II)(0.1g)和99mTc高锝酸酸酯(20mCi的0.1mL盐水)来引发。立即将反应螯合，并用盐水将产物的pH调节至5-6。使用两种分析工具(反相HPLC和放射性TLC)验证了示踪剂产品的活性，以测定活性药物成分(API)的纯度、API的收率、放射化学的纯度和收率以及特定的99mTc-N4-化合物活性。通过配备有NaI和UV检测器(274nm)的高效液相色谱(HPLC)评估99mTc-N4-化合物的放射化学纯度，并在流速0.5mL/min下使用带有乙腈:水(7:3)流动相deC-18反向柱进行。
还通过用乙酸铵(水中1M):甲醇(6:1)洗脱的放射性TLC(ITLC SG，GelmanSciences，Ann Arbor，MI)测定放射化学纯度。配备了NaI检测器和UV检测器(254nm)的高效液相色谱(HPLC)使用流速1.0mL/min在凝胶渗透柱(Biosep SEC-S3000，7.8 300mm，Phenomenex，Torrance，CA)上进行。洗脱液为0.1％LiBr的磷酸盐缓冲液(PBS)(10mM，pH7.4)。
Figure BDA0002395535210000321
实施例11
通过免疫印迹分析评价了不同量的VYR206和CBD组合对各种DLBCL和MCL细胞系的作用。进行来自各种DLBCL和MCL细胞系的细胞裂解物的免疫印迹分析，以显示对CB1和CB2受体表达的作用，其中β-肌动蛋白的表达作为样品上样的对照(图15A-15D)，每个细胞系由各自的首字母缩写。Northern印迹显示，随着缀合的CB1反向激动剂VYR206的量增加，CB1的RNA表达水平降低，而CB2表达基本没有变化。此外，图15B和15C显示了通过VYR206和CBD施用对CB2 mRNA表达水平的调节。
实施例12
进行了细胞活力测定(MTS)，以确定大麻素受体配体、大麻二酚CBD-99(这是来自总部位于加拿大温哥华的Isodiol国际公司的大麻衍生的大麻二酚，纯度为99％)存在下MCL(Mino、Jeko、Sp-53、Maver、Z-138、JMP-1、Rec-1和PF-1)和DLBCL(CJ、LP、RC、TMD-8、WP、LY-3、LY-19和MZ)癌细胞系在体外(孵育72小时)的存活力。大麻二酚CBD-99对各种MCL和DLBCL细胞系的存活力的作用如图16A和16B所示。实施例12中使用的大麻二酚化合物CBD-99是非缀合(无N4螯合剂)试剂。
实施例13
采用细胞存活力测定(MTS)，以在CB1选择性反向激动剂—利莫那班(认定为Rimo)与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂-依鲁替尼(认定为IBN)存在下确定DLBCL和MCL癌细胞系在体外(培养72小时)的存活力。图17显示了利莫那班和依鲁替尼对各种DLBCL细胞系存活力的IC50值，图18A-18D示出了各种MCL细胞系(Jeko、Mino、PF-4和PF-5)。18A-18D。图17和18A-18D中描绘的所有化合物对应于非缀合(无N4螯合剂)试剂。图18A-18D是利莫那班和依鲁替尼对MCL细胞系(Jeko、Jeko-R、Mino、Mino-R、PF-4和PF-5)的存活力的作用的图示。图18A是25μM利莫那班和依鲁替尼对Jeko和Jeko-R细胞系的作用的图示。图18B是25μM利莫那班和依鲁替尼对Mino和Mino-R的作用的图示图18C是依鲁替尼对PF-4和PF-5细胞系的功效的图示。图18D是25μM利莫那班和依鲁替尼对PF-4和PF-5的作用的图示。
表3
Figure BDA0002395535210000331
Figure BDA0002395535210000341
实施例14
还采用细胞存活力测定(MTS)，以确定在缀合的CB1选择性反向激动剂—VYR206存在下DLBCL和MCL癌细胞系在体外(培养72小时)的存活力。表3列出了DLBCL细胞系存活力的IC50值。
表3
Figure BDA0002395535210000342
Figure BDA0002395535210000351
实施例15
利莫那班及其cyclam缀合形式VYR206对DLCBL细胞系(LR、MS、RC和DOHH2)和MCL细胞系(Jeko、Rec-1、Mino和JMP-1)的存活力进行了评估，cyclam作为对照。图19A-19H是利莫那班及其cyclam缀合形式VYR206对DLCBL细胞系(LR、MS、RC和DOHH2)和MCL细胞系(Jeko、Rec-1、Mino和JMP-1)存活力的图示。图19A是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的LR细胞系存活力的功效的图示。图19B是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的MS细胞系存活力的功效的图示。图19C是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的RC细胞系存活力的功效的图示。图19D是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的DOHH2细胞系存活力的功效的图示。图19E是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的Jeko细胞系生存力的功效的图示。图19F是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的Rec-1细胞系存活力的功效的图示。图19G是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的Mino细胞系存活力的功效的图示。图19H是利莫那班和VYR206对以cyclam为对照的JMP-1细胞系存活力的功效的图示。VYR206与未缀合的利莫那班具有相同剂量反应模式，但效力降低。这种降低的效力可以帮助降低与利莫那班有关的毒性和其他副作用。呈现的大多数细胞系对VYR206具有一定的敏感性，Rec-1似乎在VYR206中具有抗性的。这可以证明VYR206对某些细胞系可能具有选择性。
实施例16
采用细胞存活力测定(MTS)，以确定在CB2-激动剂-CBD单独存在下以及与依鲁替尼组合存在下DLBCL(RC)和MCL(Mino)癌细胞系在体外(72小时孵育)的存活力。结果如图20A所示。采用细胞存活力测定(MTS)，以确定在CBD单独存在以及与赞布替尼(BGB)组合存在下DLBCL(RC)和MCL(Mino)癌细胞系在体外(培养72小时)的存活力。结果如图20B所示。采用细胞存活力测定(MTS)，以确定在CBD单独存在下以及与卡非佐米(CFZ)组合存在下DLBCL(RC)和MCL(Mino)癌细胞系在体外(培养72小时)的存活力。结果如图20C所示。采用细胞存活力测定(MTS)，以确定在CBD单独存在下以及与tumorex(TMX)组合存在下DLBCL(RC)和MCL(Mino)癌细胞系在体外(培养72小时)的存活力。结果如图20D所示。图20A-20D证实了CBD与化学治疗剂相比存活力的相对降低，图20A-20D中每种组合均证实了两种细胞系的显着减少，其呈现了具有协同作用。在给定的CBD量和所选的化学治疗剂单独作用下，存活力略有降低，但在每种情况下的组合均对MCL(Mino)和DLBCL(RC)细胞系产生协同作用。这表明大麻素配体与化疗治疗剂的组合可以增强化疗治疗剂化合物的治疗效果。
实施例17
为了确定不同浓度下的缀合cyclam的CB2激动剂CBD和缀合cyclam的CB1反向激动剂VYR206是否导致细胞凋亡的诱导，将RC细胞用浓度增加的cyclam缀合的CBD或VYR206处理24小时。在未处理的细胞中未观察到凋亡的激活(对照未显示)。用cyclam缀合的缀合的CBD和VYR206处理后，在断裂的PARP中检测到浓度依赖性增加。在12.5μM CBD和50μMVYR206下，在断裂的PARP表达中有明显的细胞凋亡诱导。免疫印迹分析显示了通过对cPARP表达的影响诱导细胞凋亡如在图21A所示，图21B中用β-肌动蛋白的表达作为样品上样的对照，用于在6.25、12.5、25和50μM下用cyclam-缀合的CB2激动剂CBD和cyclam缀合的CB1反向激动剂VYR206处理的细胞。免疫印迹(Western blotting)显示，随着cyclam缀合的缀合的CBD和VYR206的量增加，cPARP的蛋白表达水平增加。
为了确定不同的CBD浓度是否导致细胞凋亡的诱导，将BJAB细胞用增加浓度的CBD处理24小时。在未处理的细胞中未激活凋亡(对照未显示)。观察到CBD处理后断裂的caspase 3和断裂的PARP的浓度依赖性增加。在12.5μM CBD处，在断裂的PARP表达中显著的细胞凋亡诱导。使用Western分析来分析CBD对断裂的caspase 3(图21C)和断裂的PARP表达(图21D)的影响。β-肌动蛋白的表达(图21E)用作相等上样的对照。
实施例18
采用细胞存活力测定(MTS)，以确定在比较CB2-激动剂—CBD存在下与缀合的CB1反向激动剂—VYR206组合存在下DLBCL(LY19和LR)癌细胞在体外(孵育72小时)的存活力。结果如图22A和22B所示。CBD对CB1和CB2受体均具有混合亲和力，并且已证明与单独和组合使用的VYR206具有相同的反应。
实施例19
DLBCL(RC)细胞系的遗传概况分析，用于探索潜在的分子标记以开发基于靶标的分子标记。基因在未处理和利莫那班处理的细胞中的表达，显示了图27所示的表达不足(绿色)至过度表达(红色)的范围。表4进一步列出了未经处理的细胞与经过处理的细胞在表达上发生重大变化的基因及其功能关联。
表4
Figure BDA0002395535210000371
Figure BDA0002395535210000381
表6显示了DLBCL(RC)细胞系的蛋白质组学分析，以证明最重要的蛋白质之间的相关性。这些蛋白质调节各种细胞功能，范围从细胞粘附到细胞生长、增殖和凋亡。例如，已知与凋亡的触发有关的FoxO3a显示出与分别与细胞粘附和复制有关的N-钙黏着蛋白和RPA32具有正线性关系。这些相关性提供了进一步的洞察性，以潜在地了解DLBCL细胞系(RC)中发生的细胞信号传导机制以及可能涉及大麻素受体激活的地方。
表6
Pearson r值 p值
Notch1 vs RPA32 -0.5939 0.0036
N-Cadherin vs Rictor -0.4318 0.0448
N-Cadherin vs PRA32 0.476 0.0251
N-Cadherin vs FoxO3a 0.7755 0.0001
RPA32vs FoxO3a 0.5947 0.0035
Spearman r值 p值
Notch1 vs elF4G -0.4376 0.0417
Notch1 vs RPA32 -0.5088 0.0156
N-Cadherin vs Rictor -0.5336 0.0105
N-Cadherin vs PRA32 0.5471 0.0084
N-Cadherin vs FoxO3a 0.6375 0.0014
RPA32vs FoxO3a 0.6126 0.0024
鉴于该描述，本公开的组合物和方法的各个方面的进一步修改和替代实施方案将是显而易见的。因此，该描述仅应被解释为说明性的，并且是为了教导本领域技术人员实施实施例的一般方式。应当理解，这里示出和描述的实施方式的形式将被视为实施方式的示例。元件和材料可以代替这里示出和描述的那些，部件和过程可以颠倒或省略，并且可以独立地利用实施例的某些特征，所有这些都将从受益于实施例的描述而显而易见。在不脱离如所附权利要求书中所描述的实施例的范围的情况下，可以对这里描述的元件进行改变。
前述对方法、组合物和使用它们获得的结果的描述仅作为说明性实例提供。方法的描述并非旨在要求或暗示各种实施例的步骤必须以所呈现的顺序执行。前述实施例中的步骤可以以任何顺序执行。诸如“然后”之类的词无意限制步骤的顺序；这些词语仅用于指导读者进行方法的描述。许多操作可以并行或同时执行。另外，可以重新安排操作顺序。基于这里提供的描述，对这些实施例的各种修改将是显而易见的，并且在不脱离本公开的范围的情况下，这里定义的一般原理可以应用于其他实施例。

Claims (22)

1.组合物，其包含标记物、螯合剂和大麻素类似物的缀合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述标记物是放射性核素。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述标记物是锝-99、镓-68、铜-60、铜-64、铟-111、钬-166、铼-186、铼-188、钇-90、镥-177、镭-223或锕-225中的一种或多种。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中在使用过程中将所述组合物施用于哺乳动物时，所述标记物被配置为促进对比度增强的成像。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是免疫检查点大麻素受体配体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是合成的大麻素受体激动剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是天然大麻素受体激动剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是氨基烷基吲哚。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是大麻素受体反向激动剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物属于由花生四烯乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酰甘油酯(2-AG)，Noladin醚、O-花生四烯酰-乙醇胺和N-花生四烯酰甘油多巴胺(NADA)组成的组。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是二芳基吡唑。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述螯合剂是胺化螯合剂或酸螯合剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述螯合剂是四氮杂环十四烷。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是cyclam-1'-乙酰基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述大麻素类似物是cyclam-1'-丙基-[N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基))-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]。
16.用于诊断人类受试者的医学状况的方法，所述方法包括向人类受试者施用有效量的前述权利要求中任一项所述的组合物。
17.使多个癌细胞成像的方法，所述方法包括：
向人类患者施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的组合物。
18.治疗适合用大麻素治疗的癌症的方法，所述方法包括：
向由此需要的人类受试者施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的组合物。
19.适于用大麻素治疗的神经系统疾病的方法，所述方法包括：
向有此需要的人类受试者施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的组合物。
20.减轻人类受试者疼痛的方法，所述方法包括：
向有此需要的人类受试者施用有效量的权利要求1-15中任一项所述的组合物。
21.用于细胞成像的试剂盒，包括：
预定量的螯合剂和医用大麻素类似物的缀合物；以及
预定量的显像剂。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，进一步包含含锡的还原剂。
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