CN111039890A - 具有hdac抑制活性的达沙替尼衍生物及其应用 - Google Patents

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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物及其应用，该具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物具有如式I所示的结构，该达沙替尼衍生物是利用拼合原理，把HDAC抑制剂的药效团与达沙替尼的药效团整合到一个分子中，是一个同时对HDAC具有抑制作用的多靶点抗肿瘤的达沙替尼衍生物，能够提高抗肿瘤性能，进而为解决肿瘤细胞的耐药性问题提供一个有效途径。该具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，具有应用多样，生产成本低，并能够适合于大规模生产的特点。

Description

具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物及其应用。
背景技术
癌症是一种多因素导致的复杂疾病，与多基因突变及多个体信号通路异常有关。临床上单一药物疗法往往由于耐药性问题而失去疗效，多靶点用药被认为是治疗癌症的有效策略。多靶点用药有两种方式，一是多个单靶点药物联合用药，另一个是单一多靶点抗肿瘤药物。后者在疗效、毒副作用、药物相互作用及患者耐受性方面比前者具有优势。因此，多靶点抗癌药物受到越来越多的关注。
达沙替尼(Dasatinib)是口服有效的第二代酪氨酸激酶抑制剂，对BCR/ABL 激酶和Src激酶具有抑制作用。临床主要用于对既往治疗(包括伊马替尼)失败或不耐受的慢性髓性白血病所有病期患者，以及费城染色体呈阳性的急性淋巴细胞白血病患者。但其不能清除静止状态的白血病干细胞，无法杜绝白血病的复发。大量的临床研究也表明，作为Src抑制剂，达沙替尼也可用于前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌等。然而，达沙替尼与其它抗癌药物一样面临着耐药性问题。另一方面，组蛋白及非组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生、发展密切相关，被认为是肿瘤治疗的新靶点。组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂通过影响组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶对细胞核内乙酰化与去乙酰化过程的调控，诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞周期、诱发DNA损伤以及肿瘤细胞死亡，发挥抗癌作用，如HDAC抑制剂 vorinostat(SAHA)、romidepsin(FK228)、belinostat(PXD101)、chidamide(CS055) 临床上用于T-细胞淋巴瘤的治疗，panobinostat(LBH589)临床上用于多发性骨髓瘤的治疗，HDAC抑制剂用于其它各种癌症的治疗也进入各期临床研究。研究表明，HDAC抑制剂单独使用或与BCR/ABL抑制剂联合用药可以杀灭对BCR/ABL抑制剂耐药的白血病细胞，例如：vorinostat与达沙替尼联合用药可以产生协同作用，能有效杀伤对伊马替尼耐药的白血病细胞。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，提供具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物。
本发明的目的之二在于针对现有技术的不足，提供具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用。
为了实现上述目的之一，本发明采用如下技术方案：
提供具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，具有如下通式I所示的结构：
Figure RE-GDA0002412923220000021
其中，X是酰基或缺省；
其中，Y是1-10个原子构成的链，原子选自碳、氧、氮、硫；其中部分可以五元饱和环、五元芳香环、五元芳香杂环、六元饱和环、六元芳香环、六元芳香杂环形式存在；
其中，Z选自以下基团的一种：
Figure RE-GDA0002412923220000022
优选的，Y是
Figure RE-GDA0002412923220000023
其中，n是0、1、2、3或4。
为了实现上述目的之二，本发明采用如下技术方案：
提供具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，所述具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物应用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物。
所述与肿瘤相关疾病为各种血液瘤或各种实体瘤。
所述血液瘤为各类白血病或骨髓增生瘤。
所述各类白血病为严重的急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病或急性巨核细胞白血病；
所述骨髓增生瘤为慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性嗜中性白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增生症或未分类的骨髓增生瘤。
所述实体瘤为鼻咽癌、肾细胞癌、软组织肉瘤、甲状腺乳头状癌、胸腺瘤、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌或视网膜母细胞瘤。
合成方法：
本发明所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物可以通过一系列化学反应来制备，必需的起始原料可以通过标准的有机化学反应获得。以下合成方案和实施案例可以更好理解本发明的化合物和合成工艺，这些合成方案和实施案例只用作本发明的具体例子，但并不限定本发明的范围。熟悉本技术领域的人员可以对这些实施案例进行各种显而易见的改变和修饰，包括但不限于化学结构、取代基、衍生物和/或本发明所述方法的改变和修饰。
作为一个例子，通式为
Figure RE-GDA0002412923220000031
的化合物可以根据合成路线1所示的步骤制备，合成路线1中的Y与以上概要部分所述内容相同。
Figure RE-GDA0002412923220000032
合成路线1
关键原料A首先与原料B进行酰化反应，转化为中间体C，水解后得中间体D。此后，D与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺E反应，生成中间体F，最后在酸中发生水解以提供目标化合物G。
作为另一个例子，通式为
Figure RE-GDA0002412923220000041
的化合物可以根据合成路线2所示的步骤制备，合成路线2中的Y与以上概要部分所述内容相同。
Figure RE-GDA0002412923220000042
合成路线2
关键原料A首先与原料B进行酰化反应，转化为中间体C，水解后得中间体D。此后，D与邻苯二胺H反应，生成目标化合物I。
作为另一个例子，通式为
Figure RE-GDA0002412923220000043
的化合物可以根据合成路线3所示的步骤制备，合成路线3中的Y与以上概要部分所述内容相同。
Figure RE-GDA0002412923220000044
合成路线3
关键原料A首先与原料J进行烃化反应，转化为中间体K。此后，K与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺E反应，生成中间体L，最后在酸中发生水解以提供目标化合物M。
作为另一个例子，通式为
Figure RE-GDA0002412923220000051
的化合物可以根据合成路线4所示的步骤制备，合成路线4中的Y与以上概要部分所述内容相同。
Figure RE-GDA0002412923220000052
合成路线4
关键原料A首先与原料含有醛基羧酸N进行缩合反应，转化为亚胺中间体O，其中的碳氮双键经还原反应得到仲胺中间体P，P与邻苯二胺H反应，生成目标化合物Q。
本发明与现有技术相比较，有益效果在于：
(1)本发明提供的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，具有如式I 所示的结构，该达沙替尼衍生物是利用拼合原理，把HDAC抑制剂的药效团与达沙替尼的药效团整合到一个分子中，是一个同时对HDAC具有抑制作用的多靶点抗肿瘤的达沙替尼衍生物，能够提高抗肿瘤性能，进而为解决肿瘤细胞的耐药性问题提供一个有效途径。
(2)本发明提供的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，具有应用多样，生产成本低，并能够适合于大规模生产的特点。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1。
具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，具有如下通式I所示的结构：
Figure RE-GDA0002412923220000061
其中，X是酰基或缺省；
其中，Y是1-10个原子构成的链，原子选自碳、氧、氮、硫；其中部分可以五元饱和环、五元芳香环、五元芳香杂环、六元饱和环、六元芳香环、六元芳香杂环形式存在；
其中，Z选自以下基团的一种：
Figure RE-GDA0002412923220000062
上述具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，应用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物。
其中，与肿瘤相关疾病为各种血液瘤或各种实体瘤。
其中，血液瘤为各类白血病或骨髓增生瘤。
其中，各类白血病为严重的急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病或急性巨核细胞白血病。
其中，骨髓增生瘤为慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性嗜中性白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增生症或未分类的骨髓增生瘤。
其中，实体瘤为鼻咽癌、肾细胞癌、软组织肉瘤、甲状腺乳头状癌、胸腺瘤、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌或视网膜母细胞瘤。
实施例2。
具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，具有如下通式I所示的结构：
Figure RE-GDA0002412923220000063
其中，X是酰基或缺省。
其中，Y是
Figure RE-GDA0002412923220000071
其中，n是0、1、2、3或4。
其中，Z是
Figure RE-GDA0002412923220000072
实施例3。
G1的合成
Figure RE-GDA0002412923220000073
达沙替尼衍生物G1的合成路线
C1的合成：向对苯二甲酸单甲酯B1(5mmol,900.8mg)四氢呋喃溶液(15ml) 加入HATU(7.5mmol,2851.8mg)、三乙胺(15mmol,1517.9mg)。混合物在室温下搅拌30分钟后，再加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺A (5mmol,1338.7mg)。混合物在室温下继续搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇重结晶得到产物C1 1827mg(85％)。
D1的合成：向甲醇(5ml)中加入四氢呋喃(5ml)、1M LiOH水溶液(5ml) 及化合物C1(4mmol,1820mg)。混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸馏除去有机溶剂，再加入水(5ml)，用1M盐酸调至Ph＝3，减压过滤，所得固体用水洗涤后，再用甲醇重结晶，得到产物D1 1591mg(90％)。
F1的合成：：向四氢呋喃(15ml)加入化合物D1(3mmol,1248mg)HATU (4.5mmol,1711mg)、三乙胺(9mmol,911mg)。混合物在室温下搅拌30 分钟后，再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(4.5mmol,527mg)。混合物在室温下继续搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇重结晶得到产物F1 742mg (48％)。
G1的合成：向丙酮5ml中加入化合物F1(1mmol，515mg)，在室温下边搅拌边滴加1M氯化氢二氧六环溶液(5ml)，滴加完毕后，继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮重结晶得到目标产物G1 181mg (42％)。1H NMR(400MHz,DMSOd-6,ppm)δ10.20(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.20 (d,2H),7.90-7.93(d,2H),7.40-7.43(m,1H),7.27-7.31(m,2H),2.26(s,3H)。 ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。
实施例4。
I1的合成
Figure RE-GDA0002412923220000081
达沙替尼衍生物I1的合成路线
C1的合成：如前所述.
D1的合成：如前所述。
I1的合成：向四氢呋喃(10ml)加入化合物D1(1mmol,)HATU(1.5mmol, 570mg)、三乙胺(3mmol,304mg)。混合物在室温下搅拌30分钟后，再加入邻苯二胺(1.1mmol,119mg)。混合物在室温下继续搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇重结晶得到产物F1 278mg(55％)。1HNMR(400MHz, DMSOd-6,ppm)δ13.16(s,1H),10.13(s,1H),9.86(s,1H),8.42(s,1H),8.23-8.26 (m,2H),8.11-8.16(m,2H),7.41-7.44(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.17-7.20(m,1H),6.97-7.03(m,1H),6.78-6.81(m,1H),6.59-6.64(m,1H),4.97(s,2H),2.26(s,3H)。 ESI-MSm/z:506.1[M+H]+。
实施例5。
M1的合成
Figure RE-GDA0002412923220000091
达沙替尼衍生物M1的合成路线
K1的合成：向6-溴己酸J1(5mmol,975mg)四氢呋喃溶液(15ml)加入三乙胺(15mmol,1518mg)，再加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺 A(5mmol,1339mg)。混合物在60℃下搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，用二氧化硅柱层析得到产物K11184mg(62％)。
L1的合成：向四氢呋喃(15ml)加入化合物K1(3mmol,1146mg)HATU (4.5mmol,1711mg)、三乙胺(9mmol,911mg)。混合物在室温下搅拌30 分钟后，再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(4.5mmol,527mg)。混合物在室温下继续搅拌过夜，减压蒸馏除去溶剂，用甲醇重结晶得到产物L1 620.5mg (43％)。
M1的合成：向丙酮5ml中加入化合物L1(1mmol,481mg)，在室温下边搅拌边滴加1M氯化氢二氧六环溶液(5ml)，滴加完毕后，继续在室温下搅拌1小时，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮重结晶得到目标产物M1 151mg (38％)。1H NMR(400MHz,DMSOd-6,ppm)δ9.06(d,J＝3.3Hz,1H),9.00(t,J＝ 1.7Hz,2H),7.95(s,1H),7.33(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.93(t,J ＝4.2Hz,1H),3.45(m,2H),2.27(s,3H),1.99(t,J＝8.6Hz,2H),1.67(m,2H), 1.62-1.52(m,2H),1.39(m,2H)。ESI-MS m/z:397.1[M+H]+。
实施例5。
Q1的合成
Figure RE-GDA0002412923220000101
达沙替尼衍生物Q1的合成路线
Q1的合成：：把2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺A(4mmol, 1071mg),化合物N1(4mmol,601mg)加入烧瓶中，加入无水甲苯150ml，装上分水器装置，加热回流反应24h，反应完毕后，减压蒸馏除去甲苯得到中间体 O1粗品。
P1的合成：向上述所得O1粗品中加入硼氢化钠(8mmol,303mg)，再加入无水甲醇40ml，常温下搅拌反应24h，反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，二氧化硅柱层析得到P1中间体1157mg(72％)
Q1的合成：把中间体P1(1mmol,402mg)、邻苯二胺(1.2mmol,130mg)、 HATU(1.5mmol,570mg)加入烧瓶中，再加入二氯甲烷15ml，三乙胺(3mmol, 304mg)，常温下搅拌反应过夜，反应完毕后，加入10ml水，搅拌，分出有机相，再用二氯甲烷10ml萃取水相2次，合并有机相，无水MgSO4干燥24小时后，减压蒸馏除去溶剂，二氧化硅柱层析得到Q1产物295mg(60％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ9.62-9.70(d,2H),8.83(s,1H),7.93-7.95(m,3H),7.45-7.47 (m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.21-7.24(m,2H),7.14-7.16(m,1H),6.94-6.97(m,1H), 6.76-6.77(m,1H),6.57-6.60(m,1H),4.88(s,2H),4.56-4.57(d,2H),2.18(s,3H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.1,165.6,159.9,143.6,143.4,142.5,139.3, 133.9,129.5,128.4,127.6,127.4,127.2,127.0,123.7,116.7,116.6,47.6,18.7。 ESI-MS m/z:492.1[M+H]+。
实验：
(一)体外抑制癌细胞增殖实验：
将本发明的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物进行体外抑制癌细胞增殖实验，如下：
(a)细胞株和试剂：人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60和K562购自ATCC。将细胞培养在添加20％牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中。HL-60细胞在37℃的5％CO2培养箱中培养。CCK-8 试剂盒(CA1210-500T)购自Solarbio。
Figure RE-GDA0002412923220000112
Luminescent Kinase Assay (V6711)购自Promega。ATP(A-7699)来自Sigma-Aldrich。抗人p-CRKL(3181) 和p-tyrosine(9411)购自CST公司。抗人Tubulin(66031-1-lg)由Proteintech获得
(b)细胞活力测定：细胞活力测定采用CCK-8法。简单地说，以1×105 细胞/ml的浓度悬浮细胞，并以1×104细胞/孔的密度在96孔板中种板24小时后，用DMSO或药物处理细胞24小时后，向每个孔中加入10μl CCK-8溶液，并于37度孵育4小时。用分光光度微孔板检测仪在450nm处测量吸收率(OD)。
(c)测试结果
Figure RE-GDA0002412923220000111
所测试达沙替尼衍生物对白血病K562和HL-60细胞生长具有抑制作用，特别是化合物Q1活性强于达沙替尼。
(二)对HDAC酶活性抑制测试：
将本发明的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物对HDAC酶活性抑制测试，如下：
(a)测试方法：用HDAC活性比色分析试剂盒(K331-100，BioVision， Milpitas，CA，USA)测定HDAC活性。采用HDAC比色分析底物(Color de Lys substrate,500μM)，该底物由乙酰化赖氨酸侧链组成，并与含有核提取物的样品孵育。去乙酰化使底物敏化，用赖氨酸显色剂处理产生发色团，可在405nm 处测量读数。以HeLa细胞核提取物为阳性对照。使用试剂盒中已知量的脱乙酰基标准品(Boc-Lys-pNA)制备标准曲线。
(b)测试结果
Compouds G1 I1 M1 Q1 SAHA
IC<sub>50</sub>(μM) 3.17±0.21 2.49±0.18 5.89±0.27 0.83±1.22 0.492±0.11
所测试达沙替尼衍生物均对HDAC具有抑制作用，特别是化合物Q1对 HDAC的抑制作用与达沙替尼相当。
(三)对Bcr/Abl激酶活性抑制测试：
将本发明的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物体对Bcr/Abl激酶活性抑制测试，如下：
(a)测试方法Bcr/Abl激酶抑制试验：Kinase-Glo发光激酶分析是一种均匀的非放射性方法，通过定量激酶反应后溶液中残留的ATP量来测定纯化激酶的活性。根据试剂盒说明，用
Figure RE-GDA0002412923220000121
发光激酶分析试剂盒(V6711，Promega，北京，中国)检测Bcr/Abl激酶活性。将10μl的测试化合物(溶解在二甲基亚砜中，浓度为1mM，采用测定缓冲液稀释到所需浓度)和10μl(20ng)的酶加入到每个孔中，然后加入20μl的含有25μM底物和1μM ATP的测定缓冲液。在30℃酶促反应50min后，用40μl Kinase-Glo试剂终止酶促反应。在20 分钟后，用分光光度微孔板测量仪记录读数。活性与总ATP和消耗ATP之差成正比。活性抑制率的计算是在没有抑制剂的情况下测定的最大活性的基础上进行的。用Origin(Northampton，MA)软件计算50％抑制浓度(IC50)。
(b)测试结果
Compouds G1 I1 M1 Q1 Dasatinib
IC<sub>50</sub>(μM) 3.88±0.27 4.09±0.33 4.72±0.34 0.94±0.06 1.13±0.11
所测试达沙替尼衍生物均对Bcr/Abl具有抑制作用，特别是化合物Q1对 Bcr/Abl的抑制作用强于达沙替尼。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (7)

1.具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，其特征在于：具有如下通式I所示的结构：
Figure FDA0002324138740000011
其中，X是酰基或缺省；
其中，Y是1-10个原子构成的链，原子选自碳、氧、氮、硫；其中部分可以五元饱和环、五元芳香环、五元芳香杂环、六元饱和环、六元芳香环、六元芳香杂环形式存在；
其中，Z选自以下基团的一种：
Figure FDA0002324138740000012
2.根据权利要求1所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物，其特征在于：Y是
Figure FDA0002324138740000013
其中，n是0、1、2、3或4。
3.权利要求1或2任意一项所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，其特征在于：所述具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物应用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物。
4.根据权利要求3所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，其特征在于：所述与肿瘤相关疾病为各种血液瘤或各种实体瘤。
5.根据权利要求4所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，其特征在于：所述血液瘤为各类白血病或骨髓增生瘤。
6.根据权利要求5所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，其特征在于：所述各类白血病为严重的急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病或急性巨核细胞白血病；
所述骨髓增生瘤为慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性嗜中性白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、系统性肥大细胞增生症或未分类的骨髓增生瘤。
7.根据权利要求4所述的具有HDAC抑制活性的达沙替尼衍生物的应用，其特征在于：所述实体瘤为鼻咽癌、肾细胞癌、软组织肉瘤、甲状腺乳头状癌、胸腺瘤、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌或视网膜母细胞瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101641338A (zh) * 2006-09-11 2010-02-03 柯瑞斯公司 作为抗增殖制剂的多功能小分子
CN106674150A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 上海应用技术大学 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用

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