CN111032017A - 异维a酸口腔粘膜制剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本文公开部分地是包含异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物的药物制剂。本文还提供了治疗粘膜疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用本文所公开的药物制剂。

Description

异维A酸口腔粘膜制剂及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年6月29日提交的美国临时申请号62/526,743的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术背景

异维A酸是13-顺-视黄酸并且是维生素A的衍生物。异维A酸最初被开发并批准用于治疗痤疮。然而，已经对其进行了广泛的研究以用于治疗多种疾病，包括神经母细胞瘤，复发性前列腺癌，白血病，高分级神经胶质瘤，头颈癌和多发性骨髓瘤，某些皮肤病例如色素性干皮病，革兰氏阴性毛囊炎，顽固性酒渣鼻，面部脓皮病，全身性扁平苔藓，牛皮癣，皮肤性红斑狼疮，粉刺性暴发，和鳞状细胞癌，以及粘膜疾病。异维A酸最初开发为胶囊，随后还开发了凝胶和乳膏制剂。

粘膜粘附膜已经作为高级剂型出现，其提供了对传统片剂、胶囊、软凝胶和液体的有用替代品。粘膜粘附膜是含有活性药物成分(API)的薄膜条、正方形或圆盘，并且通常设计用于口腔内施用，患者将条放在舌头上或舌头下(舌或舌下)或沿着脸颊内侧(颊)。随着薄膜的溶解/腐蚀(erode)，药物被释放并通过胃内、颊或舌下递送到血流中。

粘膜粘附膜通常可分为两类：快速溶解/腐蚀膜和缓慢溶解/腐蚀膜。将通常包含高水溶性聚合物的快速溶解/腐蚀膜设计为用于舌施用和胃肠道(GI)吸收的方便形式。活性成分被掺入膜基质中，该膜基质在舌头上迅速溶解并然后被吞入GI道而吸收。不需要水，使该剂型对消费者或患者方便。这种剂型对于小儿和老年患者以及吞咽片剂有困难的患者特别有用。设计第二类生物粘附膜用于控制或持续释放API。这些膜至少包含缓慢溶解或腐蚀的聚合物。缓慢溶解/腐蚀膜主要设计用于通过脸颊内膜(颊粘膜)进行全身施用或用于局部治疗。

所有片剂剂型、软凝胶和液体制剂主要通过胃肠道进入血流，这使药物从胃酸、胆汁、消化酶和其他首过效应中降解。结果，此类制剂通常需要更高的剂量并且通常具有延迟的起效。非全身性颊和舌下薄膜药物递送可以避免这些问题并且以更较低剂量起效更快。

然而，通过颊递送活性剂同时在最大程度地减少系统性相互作用和颊刺激仍然是挑战。此外，仍然迫切需要治疗口腔癌前病变和其他口腔或口咽病症以帮助预防发展为恶性病变。目前，尚无针对此类口腔癌前病变(OPL)的批准药物治疗。

发明概述

在一方面，本文提供了用于异维A酸的粘膜递送的药学上可接受的膜。所考虑的膜包含异维A酸和诸如本文所述的粘膜粘附聚合物。例如，提供了粘膜粘附药物膜，其包含：包含约0.05％至约0.5％w/w的异维A酸或其药学上可接受的盐的粘膜粘附层，和粘膜粘附的亲水性生物相容性聚合物；以及可选的封闭的背衬层。

在一些实施方案中，本文考虑具有粘膜粘附层(例如，粘膜粘附亲水性生物相容性层)的组合物或包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组合物。在一些实施方案中，粘膜粘附亲水生物相容性聚合物选自乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PVP、卡波姆、聚卡波非、黄原胶、藻酸酯或其任何药学上可接受的盐、壳聚糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、纤维素聚合物及其组合。例如，本文提供的是具有粘膜粘附层的膜，其包括具有约70,000g/mol至约1,600,000g/mol的重均分子量，或例如80、85、90或95，例如90的K值的PVP。所考虑的膜可以包含具有约45,000g/mol至约70,000g/mol的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

所考虑的粘膜粘附层可以包含约0.1％w/w，约0.2％w/w，约0.3％w/w，约0.4％w/w或约0.5％w/w异维A酸，例如0.1％w/w至约1％w/w。

在一些实施方案中，粘膜粘附药物膜包括封闭的背衬层，其中封闭的背衬层基本上不含异维A酸。所考虑的封闭的背衬层可以包含一种或多种甲基丙烯酸酯共聚物。例如，如果存在，可摄取的封闭的背衬层可以包含选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物)1:2:0.2及其组合的聚合物。

在一些实施方案中，粘膜粘附层和/或封闭的背衬层还包含增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂是丙二醇和/或PEG。在一些实施方案中，PEG具有约380g/mol至约420g/mol的重均分子量。在一些实施方案中，PEG是PEG400。

所考虑的粘膜粘附层还包含以下至少一种：遮光剂、着色剂和/或抗氧化剂。在一些实施方案中，遮光剂是氧化钛。在一些实施方案中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯(BHT)。在一些实施方案中，粘膜粘附层还包含着色剂并且封闭的背衬层包含与粘膜粘附层中的着色剂不同的着色剂。

在一方面，本文提供了多层药物制剂，其包含：(1)第一层，包含异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物；和(2)第二层，包含可摄取的背衬膜。在一些实施方案中，第二层包含基于甲基丙烯酸酯的共聚物。

例如，本文提供的是药学上可接受的膜，其中使用USP 3和7溶解仪器(apparatus)在60分钟内、20分钟内或甚至15分钟内释放超过85％的异维A酸。例如，本文所考虑的是膜，其可以应用至患者粘膜区域(例如嘴、喉)15分钟，例如每天。

在一方面，本文提供的是粘膜粘附药物膜，其包含：包含约0.1％w/w、约0.2％w/w或约0.3％w/w的异维A酸或其药学上可接受的盐，约12％w/w至约15％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，约53％w/w至约57％w/w PVP，约16％w/w至约19％w/w PEG 400和约4％w/w至约6％w/w丙二醇的粘膜粘附层；和封闭的背衬层。

在一些实施方案中，封闭的背衬层包含约40％w/w至约45％w/w聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、约25％w/w至约30％w/w聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物)1:2:0.2、约13％w/w至约16％w/w PEG 400和约4％w/w至约6％w/w丙二醇。

在一方面，本文提供了用于适当储存异维A酸口腔膜的试剂盒，包括：多层层压袋，其适合包装本文提供的任何一种粘膜粘附药物膜或药物制剂，和本文提供的任何一种的粘膜粘附药物膜或药物制剂。在一些实施方案中，多层层压袋包含聚酯和聚乙烯膜层压件。在一些实施方案中，多层层压袋还包含铝。

在一方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗口腔癌前病变的方法，包括粘膜上应用本文提供的任何一种的任何膜或组合物给患者，从而施用有效量的异维A酸给患者。在一些实施方案中，口腔癌前病变是口腔白斑或口腔红斑。

在一些实施方案中，粘膜上应用包括将粘膜粘附层应用至患者嘴的粘膜上的病变。在一些实施方案中，治疗一种或多种病变包括应用一种或多种膜或组合物。

在一方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗口腔癌前病变的方法，包括每天一次粘膜上应用包含约0.1至约0.3w/w异维A酸的口腔粘附膜至口腔癌前病变约30分钟。

附图说明

图1显示了在制剂B的体内药物释放研究中，在溶解的约15-20分钟释放药物(参见实施例2)。

图2显示了在不同浓度异维A酸的2D培养的口腔上皮细胞中的细胞毒性。

图3显示了在0.1％、0.2％和0.3％异维A酸存在下4小时后，3D培养的牙龈细胞的相对活力。

图4显示了包含0.1％w/w，0.2％w/w和0.3％w/w的异维A酸的三种口腔粘膜粘附膜的异维A酸释放谱。

发明详述

本公开内容部分地提供了包含异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物的药物制剂。本公开内容的药物制剂部分地可用于治疗粘膜疾病，例如口腔白斑。公开的药物制剂的剂型可以是具有异维A酸的粘膜粘附药物膜，其可以例如实现基本上一种定向的药物释放(例如吸收和/或粘膜渗透)，以实现有效地局部递送至预期组织，例如口腔癌前病变，并且例如可以避免在邻近组织中的全身摄取和/或沉积。此类提供的制剂(例如膜)在施用时可具有最小的皮肤/粘膜刺激(或无刺激性)，和/或可以提供最小的(或没有)药物的全身可用性。

定义

如本文所使用的，术语“约”是指大约，在其范围内，大致上或周围。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过扩展上述数值上下的边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于在所述值之上和之下10％的方差修改数值。

“个体”、“患者”和“受试者”可互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或包括人类在内的灵长类动物。

如本文所用，“有需要的患者”是指患有粘膜疾病的任何症状或表现的患者，可能患有粘膜疾病的任何症状或表现的患者，或可能从本公开内容的用于治疗粘膜疾病的方法中受益的任何患者。

本文中使用的术语“治疗”、“治疗方法”，“处理”等通常是指获得所需的药理和/或生理作用。就完全或部分预防粘膜疾病或其症状而言，作用可以是预防性的，和/或对于部分或完全治愈粘膜疾病和/或归因于粘膜疾病的不良影响，作用可以是治疗性的。

如本文所用的“异维A酸”是指游离酸或其药学上可接受的盐形式的异维A酸。异维A酸可被称为13-顺-维甲酸或(2Z,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸。维甲酸(全反式维甲酸)和异维A酸是几何异构体并且在体内显示可逆的相互转化。施用一种异构体可以产生另一种异构体。异维A酸的其他主要代谢产物，例如4-氧-异维A酸及其几何异构体4-氧-维甲酸，也考虑在术语“异维A酸”中。

“药学上可接受的”包括当适当地施用给动物或人时不产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和制剂。对于人类施用，制备物应符合FDA Office of Biologics标准所要求的无菌性、热原性以及一般安全性和纯度标准。

本公开内容的药物制剂可以施用给哺乳动物，例如人，但是也可以施用给其他哺乳动物，例如需要兽医治疗的动物，例如家养动物(例如狗、猫等)，农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本公开的方法中治疗的哺乳动物理想地是其中需要治疗粘膜疾病的哺乳动物。

如本文所用的术语“非全身”或“非全身施用”是指已经局部施用并且仅对患处例如口腔粘膜具有局部和/或表面作用的试剂。这包括本文所述药物制剂外部应用至表皮。

如本文所用，术语“局部施用”是指通过非全身途径向受试者的粘膜或粘膜下位置或者附近施用药物试剂。

如本文所用，术语“粘膜粘附聚合物”是指粘附于粘液或粘膜的聚合物。粘膜粘附聚合物通常主要是亲水性生物粘附聚合物。例如，粘膜粘附聚合物可以是聚丙烯酸、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如，Kollidon 90和Kollidon VA-64)、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素钠、藻酸酯及其药学上可接受的盐、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯氧化物或其混合物。这样的聚丙烯酸包括例如交联的聚(丙烯酸)【例如卡波姆】和聚卡波非。例如，聚卡波非可以是Noveon，例如Noveon AA1。

如本文所用，术语“增塑剂”是指添加到材料中以产生或促进可塑性和柔韧性并降低脆性的物质。增塑剂可以具有表面活性剂性质，使得其可充当释放改性剂。例如，可以使用非离子型去污剂，例如Brij 58(聚氧乙烯(20)十六烷基醚)等。增塑剂赋予剂型以柔韧性，并且可以影响生物活性剂的释放谱。例如，增塑剂可以是丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)、三醋精、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯或甘油。

如本文所用，术语“抗氧化剂”是指抑制其他分子氧化的分子。例如，抗氧化剂可以是但不限于丁羟甲苯、丁基化的羟基茴香醚、N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、依地酸、依地酸钠、L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠、谷胱甘肽、半胱氨酸、抗坏血酸及其盐、卡托普利、抗坏血酸钠、Na₂-EDTA、Na₂-EDTA-Ca、甲巯咪唑、槲皮素、熊果素、芦荟素、N-乙酰氨基葡萄糖、α-生育酚阿魏酸酯、MAP(抗坏血酸磷酸镁)、苯甲酸钠、L-苯丙氨酸、DMSA(琥珀酸酯)、DPA(D-青霉胺)、盐酸曲恩汀、二巯基丙醇、氯碘羟喹、硫代硫酸钠、TETA(三亚乙基四胺)、TEPA(四亚乙基五胺)、姜黄素、新铜嘌呤、丹宁、铜酮、亚硫酸氢钠、硫辛酸、Trx模拟化合物(例如CB3、CB4、CB6)、AD4、AD6、AD7、维生素E、二叔丁基甲基苯酚、叔丁基甲氧基苯酚、多酚、生育酚泛醌或咖啡酸。

药物制剂和剂型

本公开内容部分地涉及包含异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物的药物制剂。在一些实施方案中，药物制剂是粘膜粘附药物膜。本公开内容的药物制剂可以用于治疗多种粘膜疾病。在某些实施方案中，粘膜疾病是口腔癌前病变。在一些实施方案中，口腔癌前病变是口腔白斑或口腔红斑。

在一个实施例中，粘膜粘附药物膜包含粘膜粘附层。在一些实施方案中，粘膜粘附层包含粘膜粘附聚合物。在一些实施方案中，粘膜粘附药物膜可选地包含封闭的背衬层。

在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是亲水的，水溶性的，水可崩解的和/或水可腐蚀的。在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是水溶胀聚合物。在一些实施方案中，粘膜粘附聚合物是粘膜粘附的亲水生物相容性聚合物。

在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是选自以下的聚合物：

聚卡波非、黄原胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物选自壳聚糖、藻酸盐(例如藻酸钠、藻酸钙)和高重均分子量聚环氧乙烷(PEO)(例如PolyOx N750、1105，WSR-301)。

在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是聚卡波非，例如Noveon AA1。

在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如，聚维酮(例如，

90)。

在一些实施方案中，PVP具有约1,000,000g/mol至约1,500,000g/mol的重均分子量。在一些实施例中，PVP具有90的K值。

在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是聚乙烯醇(PVA)(例如Exceval、Selvol)。在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是聚环氧乙烷(PEO)。在一些实施方案中，聚环氧乙烷是低分子量PEO(例如，PolyOx N10)。在一个实施方案中，粘膜粘附聚合物是基于淀粉的聚合物(例如，Lycoat)。

在一些实施方案中，粘膜粘附层包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和PVP。在一些实施方案中，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物具有约45,000g/mol至约70,000g/mol的重均分子量。

在一些实施方案中，第一粘膜粘附聚合物以约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w、54％w/w、约55％w/w、约56％w/w、约57％w/w、约58％w/w、约59％w/w或约60％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，粘膜粘附聚合物以约50％w/w至约60％w/w、约51％w/w至约60％w/w、约52％w/w至约60％w/w、约53％w/w至约60％w/w、约54％w/w至约60％w/w、约55％w/w至约60％w/w、约56％w/w至约60％w/w、约57％w/w至约60％w/w、约58％w/w至约60％w/w、约59％w/w至约60％w/w、约50％w/w至约59％w/w、约50％w/w至约58％w/w、约50％w/w至约57％w/w、约50％w/w至约56％w/w、约50％w/w至约55％w/w、约50％w/w至约54％w/w、约50％w/w至约53％w/w、约50％w/w至约52％w/w、约50％w/w至约51％w/w、约51％w/w至约52％w/w、51％w/w至约53％w/w、51％w/w至约54％w/w、51％w/w至约55％w/w、51％w/w至约56％w/w、51％w/w至约57％w/w、51％w/w至约58％w/w、51％w/w至约59％w/w、52％w/w至约53％w/w、52％w/w至约54％w/w、52％w/w至约55％w/w、52％w/w至约56％w/w、52％w/w至约57％w/w、52％w/w至约58％w/w、52％w/w至约59％w/w、53％w/w至约54％w/w、53％w/w至约55％w/w、53％w/w至约56％w/w、53％w/w至约57％w/w、53％w/w至约58％w/w、53％w/w至约59％w/w、54％w/w至约55％w/w、54％w/w至约56％w/w、54％w/w至约57％w/w、54％w/w至约58％w/w、54％w/w至约59％w/w、55％w/w至约56％w/w、55％w/w至约57％w/w、55％w/w至约58％w/w、55％w/w至约59％w/w、56％w/w至约57％w/w、56％w/w至约58％w/w、56％w/w至约59％w/w、57％w/w至约58％w/w、57％w/w至约59％w/w或58％w/w至约59％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，第一粘膜粘附聚合物是PVP。

在一个实施方案中，药物制剂包含第二粘膜粘附聚合物。在一些实施方案中，第二粘膜粘附聚合物以约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w或约20％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，第二粘膜粘附聚合物以10％w/w至约20％w/w、约11％w/w至约20％w/w、约12％w/w至约20％w/w、约13％w/w至约20％w/w、约14％w/w至约20％w/w、约15％w/w至约20％w/w、约16％w/w至约20％w/w、约17％w/w至约20％w/w、约18％w/w至约20％w/w、约19％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约19％w/w、约10％w/w至约18％w/w、约10％w/w至约17％w/w、约10％w/w至约16％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约10％w/w至约14％w/w、约10％w/w至约13％w/w、约10％w/w至约12％w/w、约10％w/w至约11％w/w、约11％w/w至约12％w/w、11％w/w至约13％w/w、11％w/w至约14％w/w、11％w/w至约15％w/w、11％w/w至约16％w/w、11％w/w至约17％w/w、11％w/w至约18％w/w、11％w/w至约19％w/w、12％w/w至约13％w/w、12％w/w至约14％w/w、12％w/w至约15％w/w、12％w/w至约16％w/w、12％w/w至约17％w/w、12％w/w至约18％w/w、12％w/w至约19％w/w、13％w/w至约14％w/w、13％w/w至约15％w/w、13％w/w至约16％w/w、13％w/w至约17％w/w、13％w/w至约18％w/w、13％w/w至约19％w/w、14％w/w至约15％w/w、14％w/w至约16％w/w、14％w/w至约17％w/w、14％w/w至约18％w/w、14％w/w至约19％w/w、15％w/w至约16％w/w、15％w/w至约17％w/w、15％w/w至约18％w/w、15％w/w至约19％w/w、16％w/w至约17％w/w、16％w/w至约18％w/w、16％w/w至约19％w/w、17％w/w至约18％w/w、17％w/w至约19％w/w或18％w/w至约19％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，第二粘膜粘附聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以至少约0.05％w/w、至少约0.1％w/w、至少约0.15％w/w、至少约0.2％w/w、至少约0.25％w/w、至少约0.3％w/w、至少约0.35％w/w、至少约0.4％w/w、至少约0.45％w/w或至少约0.5％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.05％w/w至约0.5％w/w、约0.1％w/w至约0.5％w/w、约0.15％w/w至约0.5％w/w、约0.2％w/w至约0.5％w/w、约0.25％w/w至约0.5％w/w、约0.3％w/w至约0.5％w/w、约0.35％w/w至约0.5％w/w、至少约0.40％w/w至至少约0.5％w/w、约0.45％w/w至约0.5％w/w、约0.05％w/w约0.45％w/w、约0.05％w/w至约0.4％w/w、约0.05％w/w至约0.35％w/w、约0.05％w/w至约0.3％w/w、约0.05％w/w至约0.25％w/w、约0.05％w/w至约0.2％w/w、约0.05％w/w至约0.15％w/w、约0.05％w/w至约0.1％w/w、约0.1％w/w至约0.45％、约0.1％w/w至约0.4％、约0.1％w/w至约0.35％、约0.1％w/w至约0.3％、约0.1％w/w至约0.25％、约0.1％w/w至约0.2％、约0.1％w/w至约0.15％、约0.15％w/w至约0.45％、约0.15％w/w至约0.4％、约0.15％w/w至约0.35％、约0.15％w/w至约0.3％、约0.15％w/w至约0.25％、约0.15％w/w至约0.2％、约0.2％w/w至约0.45％、约0.2％w/w至约0.4％、约0.2％w/w至约0.35％、约0.2％w/w至约0.3％、0.2％w/w至约0.25％、约0.25％w/w至约0.45％、约0.25％w/w至约0.4％、约0.25％w/w至约0.35％、约0.25％w/w约0.3％、约0.3％w/w至约0.45％、约0.3％w/w至约0.4％、约0.3％w/w至约0.35％、约0.35％w/w至约0.45％、约0.35％w/w至约0.4％或约0.4％w/w至约0.45％的浓度存在于药物制剂中。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.1％w/w至约0.3％w/w的浓度存在。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.2％w/w至约0.4％w/w的浓度存在。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.05％至约0.5％w/w或约0.1％至约0.4％w/w的浓度存在。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.1％w/w的浓度存在。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.2％w/w的浓度存在。

在一个实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐以约0.3％w/w的浓度存在。

在一个方面，本文提供了粘膜粘附药物膜，其包含：包含约0.05％至约0.5％w/w的异维A酸或其药学上可接受的盐的粘膜粘附层，以及粘膜粘附的亲水生物相容性聚合物；以及可选的封闭的背衬层。

在一个实施方案中，药物制剂还包含纤维素聚合物。

在一个实施方案中，纤维素聚合物是选自以下的羟烷基纤维素聚合物：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基丙基纤维素(HEPC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)和羧甲基纤维素(CMC)。

在一个实施方案中，纤维素聚合物是HPMC，例如HPMC E5(例如2-羟丙基甲基醚纤维素)。

在一个实施方案中，药物制剂/粘膜粘附层还包含增塑剂。在一些实施方案中，药物制剂/粘膜粘附层包含1、2、3、4或5种增塑剂。在一些实施方案中，药物制剂/粘膜粘附层中增塑剂的总浓度为约5％w/w、约7.5％、约10％w/w、约12.5％w/w、约15％w/w、约17.5％w/w、约20％w/w、约22.5％w/w、约25％w/w、约27.5％w/w或约30％w/w。在一些实施方案中，药物制剂/粘膜粘附层中增塑剂的总浓度是约5％w/w至约30％w/w、约5％w/w至约25％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约5％w/w至约15％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约30％w/w、约15％w/w至约30％w/w、约20％w/w至约30％w/w、约25％w/w至约30％w/w、约10％w/w至约25％w/w、约10％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约15％w/w至约25％w/w、约15％w/w至约20％w/w或约20％w/w至约25％w/w。在一些实施方案中，药物制剂/粘膜粘附层包含丙二醇和/或PEG。在一些实施方案中，PEG是PEG400。在一些实施方案中，PEG具有约380g/mol至约420g/mol的重均分子量。在一些实施方案中，丙二醇以约4.5％w/w、约4.6％w/w、约4.7％w/w、约4.8％w/w、约4.9％w/w、约5.0％w/w、约5.1％w/w、约5.2％w/w、约5.3％w/w、约5.4％w/w或约5.5％w/w的浓度存在于药物制剂/粘膜粘附层中。在一些实施方案中、丙二醇以约4.5％w/w至约4.7％w/w、4.5％w/w至约4.9％w/w、4.5％w/w至约5.1％w/w、4.5％w/w至约5.3％w/w、4.5％w/w至约5.5％w/w、4.7％w/w至约4.9％w/w、约4.7％w/w至约5.1％w/w、约4.7％w/w至约5.3％w/w、约4.7％w/w至约5.5％w/w、约4.9％w/w至约5.1％w/w、约4.9％w/w至约5.3％w/w、约4.9％w/w至约5.5％w/w、5.1％w/w至约5.3％w/w、约5.1％w/w至约5.5％w/w、约5.3％w/w至约5.5％w/w、4.6％w/w至约4.8％w/w、4.6％w/w至约5.0％w/w、4.6％w/w至约5.2％w/w、4.6％w/w至约5.4％w/w、4.8％w/w至约5.0％w/w、约4.8％w/w至约5.2％w/w、约4.8％w/w至约5.4％w/w、约5.0％w/w至约5.2％w/w、约5.0％w/w至约5.4％w/w、5.2％w/w至约5.4％w/w、约5.2％w/w至约5.4％w/w、约4.5％至约5.5％、约4.5％w/w至约5.2、约4.5％w/w至约4.9％w/w、约4.8％至约5.5％、约5.1％至约5.5％、约4.5％w/w至约5.0％w/w或约5.0％w/w至约5.5％w/w的浓度存在于药物制剂/粘膜粘附层中。在一些实施方案中、PEG 400以约15％w/w、约15.5％w/w、约16.0％w/w、约16.5％w/w、约17.0％w/w、约17.5％w/w、约18.0％w/w、约18.5％w/w、约19.0％w/w、约19.5％w/w或约20.0％w/w的浓度存在于药物制剂/粘膜粘附层中。在一些实施方案中，以约15.0％w/w至约20％w/w、约15.5％w/w至约20％w/w、约16.0％w/w至约20％w/w、约16.5％w/w至约20％w/w、约17.0％w/w至约20％w/w、约17.5％w/w至约20％w/w、约18.0％w/w至约20％w/w、约18.5％w/w至约20％w/w、约19.0％w/w至约20％w/w、约19.5％w/w至约20％w/w、15.0％w/w至约20％w/w、约15.5％w/w至约20％w/w、约16.0％w/w至约20％w/w、16.5％w/w至约20％w/w、约17.0％w/w至约20％w/w、约17.5％w/w至约20％w/w、约18.0％w/w至约20％w/w、约18.5％w/w至约20％w/w、约15.0％w/w至约19.5％w/w、约15.0％w/w至约19.0％w/w、约15.0％w/w至约18.5％w/w、约15.0％w/w至约18.0％w/w、约15.0％w/w至约17.5％w/w、约15.0％w/w至约17.0％w/w、约15.0％w/w至约16.5％w/w、约15.0％w/w至约16.0％w/w、约15.0％w/w至约15.5％w/w、约16％w/w至约18％w/w或约17％w/w至约19％w/w的浓度存在于药物制剂/粘膜粘附层中。

在一个实施方式中，粘膜粘附层还包含以下至少一种：遮光剂、着色剂和/或抗氧化剂。

在一个实施方式中，粘膜粘附层包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂以约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w或约0.8％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，抗氧化剂以约0.40％w/w、约0.41％w/w、约0.42％w/w、约0.43％w/w、约0.44％w/w、约0.45％w/w、约0.46％w/w、约0.47％w/w、约0.48％w/w、约0.49％w/w或约0.50％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，抗氧化剂以约0.2％w/w至约0.8％w/w、0.3％w/w至约0.8％w/w、0.4％w/w至约0.8％w/w、0.5％w/w至约0.8％w/w、0.6％w/w至约0.8％w/w、0.7％w/w至约0.8％w/w、0.2％w/w至约0.7％w/w、0.2％w/w至约0.6％w/w、0.2％w/w至约0.5％w/w、0.2％w/w至约0.4％w/w、0.2％w/w至约0.3％w/w、约0.3％w/w至约0.7％w/w、约0.3％w/w至约0.6％w/w、约0.3％w/w至约0.5％w/w或约0.4％w/w至约0.6％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，抗氧化剂选自丁羟甲苯(BHT)、丁基化的羟基茴香醚，N-乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、2,5-二羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、依地酸、依地酸钠、L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠、谷胱甘肽、半胱氨酸、抗坏血酸及其盐、卡托普利、抗坏血酸钠、Na₂-EDTA、Na₂-EDTA-Ca、甲巯咪唑、槲皮素、熊果素、芦荟素、N-乙酰氨基葡萄糖、α-生育酚阿魏酸酯、MAP(磷酸抗坏血酸镁)、苯甲酸钠、L-苯丙氨酸、DMSA(琥珀酸酯)、DPA(D-青霉胺)、盐酸曲恩汀、二巯基丙醇、氯碘羟喹、硫代硫酸钠、TETA(三亚乙基四胺)、TEPA(四亚乙基五胺)、姜黄素、新铜嘌呤、丹宁、铜酮、亚硫酸氢钠、硫辛酸、CB3、CB4、CB6、AD4、AD6、AD7、维生素E、二叔丁基甲基苯酚、叔丁基甲氧基苯酚、多酚、生育酚泛醌或咖啡酸。在一些实施方案中，抗氧化剂是BHT。

在一个实施方式中，粘膜粘附层包含遮光剂。在一些实施方案中，遮光剂以约4.0％w/w、约4.1％w/w、约4.2％w/w、约4.3％w/w、约4.4％w/w、约4.5％w/w、约4.6％w/w、约4.7％w/w、约4.8％w/w、约4.9％w/w或约5.0％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，遮光剂以约4.0％w/w至约5％w/w、约4.1％w/w至约5％w/w、约4.2％w/w至约5％w/w、约4.3％w/w至约5％w/w、约4.4％w/w至约5％w/w、约4.5％w/w至约5％w/w、约4.6％w/w至约5％w/w、约4.7％w/w至约5％w/w、约4.8％w/w至约5％w/w、约4.9％w/w约5％w/w、4.0％w/w至约4.1％w/w、4.0％w/w至约4.2％w/w、4.0％w/w至约4.3％w/w、4.0％w/w至约4.4％w/w、4.0％w/w至约4.5％w/w、4.0％w/w至约4.6％w/w、4.0％w/w至约4.7％w/w、4.0％w/w至约4.8％w/w、4.0％w/w至约4.9％w/w、约4.2％w/w至约4.8％w/w、约4.4％w/w至约4.6％w/w或约4.3％w/w至约4.8％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，遮光剂是氧化钛。

在一个实施方式中，粘膜粘附层包含着色剂。在一些实施方案中，着色剂以约0.06％w/w、约0.07％w/w、约0.08％w/w、约0.09％w/w、约0.10％w/w、约0.11％w/w、约0.12％w/w、约0.13％w/w或约0.14％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，着色剂以约0.06％w/w至约0.14％w/w、约0.07％w/w至约0.14％w/w、约0.08％w/w至约0.14％w/w、约0.09％w/w至约0.14％w/w、约0.10％w/w至约0.14％w/w、约0.11％w/w至约0.14％w/w约0.12％w/w至约0.14％w/w、约0.13％w/w至约0.14％w/w、约0.06％w/w至约0.14％w/w、约0.06％w/w至约0.13％w/w、约0.06％w/w至约0.12％w/w、约0.06％w/w至约0.11％w/w、约0.06％w/w至约0.10％w/w、约0.06％w/w至约0.09％w/w、约0.06％w/w至约0.08％w/w、约0.06％w/w至约0.07％w/w、约0.06％w/w至约0.14％w/w、约0.06％w/w至约0.12％w/w、约0.06％w/w至约0.10％w/w、约0.06％w/w至约0.08％w/w、约0.08％w/w至约0.14％w/w、约0.08％w/w至约0.12％w/w、约0.08％w/w至约0.10％w/w、约0.10％w/w至约0.14％w/w、约0.10％w/w至约0.12％w/w或约0.12％w/w至约0.14％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，着色剂是FD&C Yellow No.6。

可以将诸如风味剂、甜味剂和掩味剂之类的味道改良剂掺入剂型/药物制剂/粘膜粘附层中，以在将剂型/药物制剂施用至口腔中时提供令人愉悦的味道和口感。在一些实施方案中，味道改良剂选自包括调味剂、甜味剂、掩味剂或其任何的组合。在一些实施方案中，调味剂选自天然薄荷、薄荷油、调味油、可可粉或其组合。在一些实施方案中，甜味剂选自糖精钠、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊糖苷或其组合。在一些实施方案中，味道改良剂选自

RH-40(聚氧40氢化蓖麻油，BASF)、丁香油、甘油二酸酯或其组合。在一些实施方案中，掩味剂选自Magnasweet 100(甘草酸单铵，Mafco，Inc.)、Eudragit E-100(2-二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯聚合物、Evonikor其任何组合。在一些实施方案中，味道改良剂选自薄荷醇的精油、薄荷醇的水溶性提取物、冬青、胡椒薄荷、甜薄荷、留兰香、香草醛、樱桃、巧克力、肉桂、丁香、柠檬、橙子、覆盆子、玫瑰、香料、紫罗兰、草药、水果、草莓、葡萄、菠萝、桃、猕猴桃、木瓜、芒果、椰子、苹果、咖啡、李子、西瓜、坚果、榴莲、绿茶、葡萄柚、香蕉、黄油或洋甘菊、糖、右旋糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、乙酰磺胺酸钾、踝蛋白、甘草甜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜蜜素和蜂蜜。在一些实施方案中，味道改良剂以约2.0％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w或约3.0％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，味道改良剂以约2.30％w/w、约2.31％w/w、约2.32％w/w、约2.33％w/w、约2.34％w/w、约2.35％w/w、约2.36％w/w、约2.37％w/w、约2.38％w/w、约2.39％w/w或约2.40％w/w的浓度存在于药物制剂中。在一些实施方案中，味道改良剂以约2.0％w/w至约3.0％w/w、约2.1％w/w至约3.0％w/w、约2.2％w/w至约3.0％w/w、约2.3％w/w至约3.0％w/w、约2.4％w/w至约3.0％w/w、约2.5％w/w至约3.0％w/w、约2.6％w/w至约3.0％w/w、约2.7％w/w至约3.0％w/w、约2.8％w/w至约3.0％w/w、约2.9％w/w约3.0％w/w、约2.0％w/w至约2.9％w/w、约2.0％w/w至约2.8％w/w、约2.0％w/w至约2.7％w/w、约2.0％w/w至约2.6％w/w、约2.0％w/w至约2.5％w/w、约2.0％w/w至约2.4％w/w、约2.0％w/w至约2.3％w/w、约2.0％w/w至约2.2％w/w、约2.0％w/w至约2.1％w/w、约2.1％w/w至约2.3％w/w、约2.1％w/w至约2.5％w/w、约2.1％w/w至约2.7％w/w、约2.1％w/w至约2.9％w/w、约2.1％w/w至约2.4％w/w、约2.1％w/w至约2.6％w/w、约2.2％w/w至约2.4％w/w、约2.2％w/w至约2.6％w/w、约2.2％w/w至约2.8％w/w、约2.2％w/w至约2.5％w/w、约2.2％w/w至约2.7％、约2.3％w/w至约2.5％w/w、约2.3％w/w至约2.7％w/w、约2.3％w/w至约2.9％w/w、约2.3％w/w至约2.6％、约2.3％w/w至约2.8％、约2.4％w/w至约2.6％w/w、约2.4％w/w至约2.8％w/w、约2.4％w/w至约2.7％w/w、约2.4％w/w至约2.9％w/w、约2.5％w/w至约2.7％w/w、约2.5％w/w至约2.9％w/w约2.5％w/w至约2.8％w/w、约2.6％w/w至约2.8％w/w、约2.6％w/w至约2.9％w/w或约2.7％w/w至约2.9％w/w的浓度存在于药物制剂中。

在一个实施方案中，药物制剂还包含软背衬。在一些实施方案中，软背衬是聚合物膜。在一些实施方案中，软背衬是封闭的背衬层。在一些实施方案中，软背衬包含乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)聚合物(例如，CoTran 9715EVA膜)。在一些实施方案中，软背衬具有至少约0.5密耳、约1密耳、约1.5密耳、约2密耳、约2.5密耳、约3密耳、约3.5密耳、约4密耳、约4.5密耳或约5密耳的浓度。在一些实施方案中，软背衬具有约0.5密耳至约5密耳、约1密耳至约5密耳、约1.5密耳至约5密耳、约2密耳至约5密耳、约2.5密耳至约5密耳、约3密耳至约5密耳、约3.5密耳至约5密耳、约4密耳至约5密耳、约4.5密耳至约5密耳、0.5密耳至约4.5密耳、约1密耳至约4.5密耳、约1.5密耳至约4.5密耳、约2密耳至约4.5密耳、约2.5密耳至约4.5密耳、约3密耳至约4.5密耳、约3.5密耳至约4.5密耳、约4密耳至约4.5密耳、约0.5密耳至约4密耳、约1密耳至约4密耳、约1.5密耳至约4密耳、约2密耳至约4密耳、约2.5密耳至约4密耳、约3密耳至约4密耳、约3.5密耳至约4密耳、约0.5密耳至约3.5密耳、约1密耳至约3.5密耳、约1.5密耳至约3.5密耳、约2密耳至约3.5密耳、约2.5密耳至约3.5密耳、约3密耳至约3.5密耳、约0.5密耳至约3密耳、约1密耳至约3密耳、约1.5密耳至约3密耳、约2密耳至约3密耳、约2.5密耳至约3密耳、约0.5密耳至约2.5密耳、约1密耳至约2.5密耳、约1.5密耳至约2.5密耳、约2密耳至约2.5密耳、约0.5密耳至约2密耳、约1密耳至约2密耳、约1.5密耳至约2密耳、约0.5密耳至约1.5密耳、约1密耳至约1.5密耳或约0.5密耳至约1密耳的浓度。

在一方面，粘膜粘附药物膜包含封闭的背衬层。在一些实施方案中，封闭的背衬层基本上不含异维A酸。在一些实施方案中，封闭的背衬层是可摄取的。

在一个实施方案中，封闭的背衬层包含一种或多种基于甲基丙烯酸酯的共聚物。在一些实施方案中，可摄取的封闭的背衬层包含选自以下的聚合物：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物)1:2:0.2及其组合。

在一些实施方案中，粘膜粘附层和/或封闭的背衬层还包含增塑剂。在一些实施方案中，封闭的背衬层包含增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂是丙二醇和/或PEG。在一些实施方案中，PEG具有约380g/mol至约420g/mol的重均分子量。在一些实施方案中，PEG是PEG400。

在一些实施方案中，封闭的背衬层还包含以下至少一种：遮光剂和/或着色剂。在一些实施方案中，粘膜粘附层包含着色剂并且封闭的背衬层包含与粘膜粘附层中的着色剂不同的着色剂。在一些实施方案中，粘膜粘附层被染成黄色。在一些实施方案中，封闭的背衬层被染成红色。

还提供了包含本文公开的药物制剂的多层药物制剂。在一些实施方案中，多层药物制剂包含2层、3层、4层或5层。在一些实施方案中，多层药物制剂是双层(2层)口腔粘膜膜(oral mucosal film)。

在一个实施方案中，多层药物制剂包含：(1)第一层，包含异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物，和(2)第二层，包括可摄取的背衬膜。在一些实施方案中，第一层是如本文所述的粘膜粘附层。在一些实施例中，第二层是如本文所述的封闭的背衬层。

在一个实施方案中，多层药物制剂的第二层包含基于甲基丙烯酸酯的聚合物。在一些实施方案中，多层制剂的第二层包含1、2、3、4或5种基于甲基丙烯酸酯的聚合物。在一些实施方案中，多层制剂的第二层包含2种基于甲基丙烯酸酯的聚合物。在一些实施方案中，存在于多层药物制剂的第二层中的1、2、3、4或5种基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物的总浓度是约65％w/w、约66％w/w、约67％w/w、约68％w/w、约69％w/w、约70％w/w、约71％w/w、约72％w/w、约73％w/w、约74％w/w或约75％w/w。在一些实施方案中，存在于多层药物制剂的第二层中的1、2、3、4或5种基于甲基丙烯酸酯的聚合物的总浓度是约65.0％w/w至约75.0％w/w、约66.0％w/w至约75.0％w/w、约67.0％w/w至约75.0％w/w、约68.0％w/w至约75.0％w/w、约69.0％w/w至约75.0％w/w、约70.0％w/w至约75.0％w/w、约71.0％w/w至约75.0％w/w、约72.0％w/w至约75.0％w/w、约73.0％w/w至约75.0％w/w、约74.0％w/w至约75.0％w/w、约65.0％w/w至约74.0％w/w、约65.0％w/w至约73.0％w/w、约65.0％w/w至约72.0％w/w、约65.0％w/w至约71.0％w/w、约65.0％w/w至约70.0％w/w、约65.0％w/w至约69.0％w/w、约65.0％w/w至约68.0％w/w、约65.0％w/w至约67.0％w/w、约65.0％w/w至约66.0％w/w、约66.0％w/w至约68.0％w/w、约66.0％w/w至约70.0％w/w、约66.0％w/w至约72.0％w/w、约66.0％w/w至约74.0％w/w、约66.0％w/w至约69.0％w/w、约66.0％w/w至约71.0％w/w、约67.0％w/w至约69.0％w/w、约67.0％w/w至约71.0％w/w、约67.0％w/w至约73.0％w/w、约67.0％w/w至约70.0％w/w、约67.0％w/w至约72.0％、约68.0％w/w至约70.0％w/w、约68.0％w/w至约72.0％w/w、约68.0％w/w至约74.0％w/w、约68.0％w/w至约71.0％、约68.0％w/w至约73.0％、约69.0％w/w至约71.0％w/w、约69.0％w/w至约73.0％w/w、约69.0％w/w至约72.0％w/w、约69.0％w/w至约74.0％w/w、约70.0％w/w至约72.0％w/w、约70.0％w/w至约74.0％w/w、约70.0％w/w至约73.0％w/w、约71.0％w/w至约73.0％w/w、约71.0％w/w至约74.0％w/w或约72.0％w/w至约74.0％w/w。

在一个实施方案中，基于甲基丙烯酸酯的聚合物是

聚合物，即聚(甲基丙烯酸酯)。如本文所考虑的，此类聚合物形成例如所公开的膜的一部分，而不是普通片剂包衣的一部分。例如，在一些实施方案中，如本文所公开的，可以将所公开的聚(甲基丙烯酸酯)(例如

聚合物)用作异维A酸口腔膜的可摄取的背衬膜，以在将膜应用于口腔粘膜组织时提供基本上单向渗透。在一些实施方案中，所考虑的聚(甲基丙烯酸酯)是Eudragit L100-55、Eudragit RL PO或两者的组合，即丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸聚合物(例如，(例如，聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)和/或乙酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层包含Eudragit L100-55和Eudragit RL PO。

在一些实施方案中，Eudragit L100-55聚合物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)以约40.0％w/w、约40.5％w/w、约41.0％w/w、约41.5％w/w、约42.0％w/w、约42.5％w/w、约43.0％w/w、约43.5％w/w、约44.0％w/w、约44.5％w/w或约45.0％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，Eudragit L100-55以约40.0％w/w至约45.0％w/w、约40.5％w/w至约45.0％w/w、约41.0％w/w至约45.0％w/w、约41.5％w/w至约45.0％w/w、约42.0％w/w至约45.0％w/w、约42.5％w/w至约45.0％w/w、约43.0％w/w至约45.0％w/w、约43.5％w/w至约45.0％w/w、约44.0％w/w至约45.0％w/w、约44.5％w/w至约45.0％w/w、约40.0％w/w至约44.5％w/w、约40.0％w/w至约44.0％w/w、约40.0％w/w至约43.5％w/w、约40.0％w/w至约43.0％w/w、约40.0％w/w至约42.5％w/w、约40.0％w/w至约42.0％w/w、约40.0％w/w至约41.5％w/w、约40.0％w/w至约41.0％w/w、约40.0％w/w至约40.5％w/w、约40.5％w/w至约41.5％w/w、约40.5％w/w至约42.5％w/w、约40.5％w/w至约43.5％w/w、约40.5％w/w至约44.5％w/w、约40.5％w/w至约42.0％w/w、约40.5％w/w至约43.0％w/w、约41.0％w/w至约42.0％w/w、约41.0％w/w至约43.0％w/w、约41.0％w/w至约44.0％w/w、约41.0％w/w至约42.5％w/w、约41.0％w/w至约43.5％、约41.5％w/w至约42.5％w/w、约41.5％w/w至约43.5％w/w、约41.5％w/w至约44.5％w/w、约41.5％w/w至约43.0％、约41.5％w/w至约44.0％、约42.0％w/w至约43.0％w/w、约42.0％w/w至约44.0％w/w、约42.0％w/w至约43.5％w/w、约42.0％w/w约44.5％w/w、约42.5％w/w至约43.5％w/w、约42.5％w/w至约44.5％w/w、约42.5％w/w至约44.0％w/w、约43.0％w/w至约44.0％w/w、约43.0％w/w至约44.5％w/w或约43.5％w/w至约44.5％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。

在一些实施方案中，Eudragit RL PO(即，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物1:2:0.2))以约25.0％w/w、约25.5％w/w、约26.0％w/w、约26.5％w/w、约27.0％w/w、约27.5％w/w、约28.0％w/w、约28.5％w/w、约29.0％w/w、约29.5％w/w或约30.0％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，Eudragit RL PO以约25.0％w/w至约30.0％w/w、约25.5％w/w至约30.0％w/w、约26.0％w/w至约30.0％w/w、约26.5％w/w至约30.0％w/w、约27.0％w/w至约30.0％w/w、约27.5％w/w至约30.0％w/w、约28.0％w/w至约30.0％w/w、约28.5％w/w至约30.0％w/w、约29.0％w/w至约30.0％w/w、约29.5％w/w至约30.0％w/w、约25.0％w/w至约29.5％w/w、约25.0％w/w至29.0％w/w、约25.0％w/w至约28.5％w/w、约25.0％w/w至约28.0％w/w、约25.0％w/w至约27.5％w/w、约25.0％w/w至约27.0％w/w、约25.0％w/w至约26.5％w/w、约25.0％w/w至约26.0％w/w、约25.0％w/w至约25.5％w/w、约25.5％w/w至约26.5％w/w、约25.5％w/w至约27.5％w/w、约25.5％w/w至约28.5％w/w、约25.5％w/w至约29.5％w/w、约25.5％w/w至约27.0％w/w、约25.5％w/w至约28.0％w/w、约26.0％w/w至约27.0％w/w、约26.0％w/w至约28.0％w/w、约26.0％w/w至约29.0％w/w、约26.0％w/w至约27.5％w/w、约26.0％w/w至约28.5％、约26.5％w/w至约27.5％w/w、约26.5％w/w至约28.5％w/w、约26.5％w/w至约29.5％w/w、约26.5％w/w至约28.0％、约26.5％w/w至约29.0％、约27.0％w/w至约28.0％w/w、约27.0％w/w至约29.0％w/w、约27.0％w/w至约28.5％w/w、约27.0％w/w至约29.5％w/w、约27.5％w/w至约28.5％w/w、约27.5％w/w至约29.5％w/w、约27.5％w/w至约29.0％w/w、约28.0％w/w至约29.0％w/w、约28.0％w/w至约29.5％w/w或约28.5％w/w至约29.5％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。

在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层还包含遮光剂。在一些实施方案中，遮光剂是二氧化钛。在一些实施方案中，遮光剂以约7.0％w/w、约7.1％w/w、约7.2％w/w、约7.3％w/w、约7.4％w/w、约7.5％w/w、约7.6％w/w、约7.7％w/w、约7.8％w/w、约7.9％w/w或约8.0％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，遮光剂以约7.0％w/w至约8％w/w、约7.1％w/w至约8％w/w、约7.2％w/w至约8％w/w、约7.3％w/w至约8％w/w、约7.4％w/w至约8％w/w、约7.5％w/w至约8％w/w、约7.6％w/w至约8％w/w、约7.7％w/w至约8％w/w、约7.8％w/w至约8％w/w、约7.9％w/w至约8％w/w、7.0％w/w至约7.1％w/w、7.0％w/w至约7.2％w/w、7.0％w/w至约7.3％w/w、7.0％w/w至约7.4％w/w、7.0％w/w至约7.5％w/w、7.0％w/w至约7.6％w/w、7.0％w/w至约7.7％w/w/w、7.0％w/w至约7.8％w/w、7.0％w/w至约7.9％w/w、约7.2％w/w至约7.8％w/w、约7.4％w/w至约7.6％w/w或约7.3％w/w至约7.8％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。

在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层还包含着色剂。在一些实施方案中，着色剂是FD&C批准的红色着色剂，例如5404FD&C Red No.40。在一些实施方案中，着色剂以约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w或约0.9％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，着色剂以约0.45％w/w、约0.46％w/w、约0.47％w/w、约0.48％w/w、约0.49％w/w、约0.50％w/w、约0.51％w/w、约0.52％w/w、约0.53％w/w、约0.54％w/w或约0.55％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，着色剂以约0.3％w/w至约0.9％w/w、0.4％w/w至约0.9％w/w、0.5％w/w至约0.9％w/w、0.6％w/w至约0.9％w/w、0.7％w/w至约0.9％w/w、0.8％w/w至约0.9％w/w、0.3％w/w至约0.8％w/w、0.3％w/w至约0.7％w/w、0.3％w/w至约0.6％w/w、0.3％w/w至约0.5％w/w、0.3％w/w至约0.4％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、约0.4％w/w至约0.7％w/w、约0.4％w/w至约0.6％w/w或约0.5％w/w至约0.7％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。

在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层还包含增塑剂。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层包含1、2、3、4或5种增塑剂。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层中增塑剂的总浓度是约5％w/w、约7.5％、约10％w/w、约12.5％w/w、约15％w/w、约17.5％w/w、约20％w/w、约22.5％w/w、约25％w/w、约27.5％w/w或约30％w/w。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层中增塑剂的总浓度是约5％w/w至约30％w/w、约5％w/w至约25％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约5％w/w至约15％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约10％w/w至约30％w/w、约15％w/w至约30％w/w、约20％w/w至约30％w/w、约25％w/w至约30％w/w、约10％w/w至约25％w/w、约10％w/w至约20％w/w、约10％w/w至约15％w/w、约15％w/w至约25％w/w、约15％w/w至约20％w/w或约20％w/w至约25％w/w。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层包含丙二醇和/或PEG。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层包含丙二醇和PEG。在一些实施方案中，PEG是PEG400。在一些实施方案中，PEG以约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w或约17％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，PEG以约14.5％w/w、约14.6％w/w、约14.7％w/w、约14.8％w/w、14.9％w/w、约15.0％w/w、约15.1％w/w、约15.2％w/w、约15.3％w/w、约15.4％w/w或约15.5％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，PEG以约12％w/w至约17％w/w、约13％w/w至约17％w/w、14％w/w至约17％w/w、约15％w/w至约17％w/w、约16％w/w至约17％w/w、约12％w/w至约16％w/w、约12％w/w至约15％w/w、约12％w/w至约14％w/w、约12％w/w至约13％w/w、约13％w/w至约14％w/w、约13％至约15％w/w、约13％w/w至约16％w/w、约13％w/w至约17％w/w、约14％w/w至约15％w/w、约14％w/w至约16％w/w、约14％w/w至约17％w/w、约15％w/w至约16％w/w、约15％w/w至约17％w/w或约16％w/w至约17％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，丙二醇以约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w或约7％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，丙二醇以约5％w/w、约5.1％w/w、约5.2％w/w、约5.3％w/w、约5.4％w/w、约5.5％w/w、约5.6％w/w、约5.7％w/w、约5.8％w/w、约5.9％w/w或约6.0％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，丙二醇以约2％w/w至约7％w/w、约3％w/w至约7％w/w、约4％w/w至约7％w/w、约5％w/w至约7％w/w、约6％w/w至约7％w/w、约2％w/w至约6％w/w、约2％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约4％w/w、约2％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约4％w/w、约3％至约5％w/w、约3％w/w至约6％w/w、约3％w/w至约7％w/w、约4％w/w至约5％w/w、约4％w/w至约6％w/w、约4％w/w至约7％w/w、约5％w/w约6％w/w、约5％w/w至约7％w/w或约6％w/w至约7％w/w的浓度存在于多层药物制剂的第二层中。在一些实施方案中，多层药物制剂的第二层包含约15％w/w至约16％w/w的PEG 400和约5％w/w至约6％w/w的丙二醇。

在一个实施方案中，使用USP 3或USP 7溶解仪器在60分钟内释放超过75％、80％、85％、90％、95％或100％的异维A酸。在一些实施方案中，使用USP 3或7溶解仪器在60分钟内释放超过85％的异维A酸。在一个实施方案中，使用USP 3和7溶解仪器在20分钟内释放超过75％、80％、85％、90％、95％或100％的异维A酸。在一些实施方案中，使用USP 3或7溶解仪器在20分钟内释放超过85％的异维A酸。在一个实施方案中，使用USP 3和7溶解仪器在15分钟内释放超过75％、80％、85％、90％、95％或100％的异维A酸。在一些实施方案中，使用USP 3或7溶解仪器在15分钟内释放超过85％的异维A酸。在一个实施方案中，药物释放方法在实施例1中描述。

在一些实施方案中，本文公开的药物制剂使用ICH稳定性测试要求在25℃/60％RH稳定1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施方案中，本文公开的药物制剂使用ICH稳定性测试要求在40℃/75％RH稳定1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。在一些实施例中，ICH稳定性测试要求是Guideline ICH Q1A(R2)和ICH Q1E Evaluation ofStability Data。

本文还提供了粘膜粘附药物膜，其包含：包含约0.1％w/w、约0.2％w/w或约0.3％w/w的异维A酸或其药学上可接受的盐、约12％w/w至约15％w/w乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、约53％w/w至约57％w/w PVP、约16％w/w至约19％w/w PEG 400和约4％w/w至约6％w/w丙二醇的粘膜粘附层；和封闭的背衬层。在一些实施方案中，封闭的背衬层包含约40％w/w至约45％w/w的聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、约25％w/w至约30％w/w的聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物)1:2:0.2、约13％w/w至约16％w/w PEG 400和约4％w/w至约6％w/w丙烯乙二醇。

本文还提供了药物制剂，其包含：约0.15％至约0.35％w/w的异维A酸；和约10％至约20％w/w的聚卡波非(例如Noveon)。

本文还提供了药物制剂，其包含：约0.2％w/w的异维A酸；和约10％至约20％w/w的聚卡波非。

本文还提供了药物制剂，其包含：约0.3％w/w的异维A酸；和约20％至约80％w/w的可溶的或可摄取的背衬层。

本文还提供了多层药物制剂，其中制剂包含第一层和第二层，第一层包含：约0.2％至约0.4％w/w的异维A酸；和约70％至约80％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(例如Kollidon)；第二层包含衬背衬膜。

在一个实施方案中，背衬膜是可摄取的。

在一个实施方案中，背衬膜包含基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，例如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，例如Eudragit，例如Eudragit L100-55和Eudragit RL PO。

膜可以是独立的或自支持的，这意味着膜具有足够的完整性，从而不需要用另外的背衬(例如不可溶解的膜，例如聚乙烯膜)来支持它们。

此外，在需要时可以添加防腐剂或稳定剂。防腐剂可以包括抗微生物剂和非有机化合物，例如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯和衍生物、山梨酸和盐、丙酸和盐、二氧化硫和亚硫酸盐、乙酸和乙酸盐、亚硝酸盐和硝酸盐等等。

在一些实施方案中，剂型是单层口腔粘膜膜。在一些实施方案中，剂型是双层口腔粘膜膜。

剂型(单层或双层膜)可以例如是正方形、矩形、圆形、椭圆形或任何数量的形状。在一些实施方案中，剂型是正方形。正方形剂型可以例如具有约1-4英寸长的面。在一些实施方案中，剂型是正方形，其边长是约0.25英寸、约0.50英寸、约0.75英寸、约1英寸、约1.25英寸、约1.50英寸、约1.75英寸、约2英寸、约2.25英寸、约2.50英寸、约2.75英寸或约3英寸。在一些实施方案中，剂型是圆形。圆形(盘状)剂型可以是例如直径1-4英寸。在一些实施方案中，剂型是圆形，其直径是约0.25英寸、约0.50英寸、约0.75英寸、约1英寸、约1.25英寸、约1.50英寸、约1.75英寸、约2英寸、约2.25英寸、2.50英寸、约2.75英寸或约3英寸。

在一些实施方案中，剂型(单层或双层)的厚度是约30密耳(0.762mm)或更小。在一些实施方案中，剂型(单层或双层)的厚度是约29密耳或更小、或约28密耳或更小、约27密耳或更小、约26密耳或更小、约25密耳或更小、约24密耳或更小、约23密耳或更小、约22密耳或更小、约21密耳或更小、约20密耳(0.508毫米)或更小、约19密耳或更小、约18密耳或更小、约17密耳或更小、约16密耳或更小、约15密耳或更小、约14密耳或更小、约13密耳或更小、约12密耳或更小、约11密耳或更小、约10密耳(0.254毫米)或更小、约9密耳或更小或者8密耳或更小。在一些实施方案中，剂型(单层或双层膜)的厚度是约1密耳或更大、约2密耳或更大、约3密耳或更大、约4密耳或更大、约5密耳或更大、约6密耳或更大、约7密耳或更大、约8密耳或更大、约9密耳或更大、约10密耳或更大、约11密耳或更大、约12密耳或更大、约13密耳或更大、约14密耳或更大、或厚度为约15密耳或更大、约16密耳或更大、约17密耳或更大、约18密耳或更大、约19密耳或更大或者约20密耳或更大。

在一些实施方案中，剂型面积(例如，长度×宽度，单层或双层膜)是约20cm²或更小、约19cm²或更小、约18cm²或更小、约17cm²或更小、约16cm²或更小、约15cm²或更小、约14cm²或更小、约13cm²或更小、约12cm²或更小、约11cm²或更小、约10cm²或更小、约9cm²或更小、约8cm²或更少、约7cm²或更少、约6cm²或更少、约5cm²或更少、约4cm²或更少、约3cm²或更少或者约2cm²或更少。在某些实施方案中，剂型面积(单层或双层)是约1cm²或更大、约2cm²或更大、约3cm²或更大、约4cm²或更大或者约5cm²或更大。

在一些实施方案中，剂型面积(单层或双层膜)约等于口腔癌前病变的面积。在一些实施方案中，剂型面积(单层或双层膜)大于口腔癌前病变区域约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％或约500％。在一些实施方案中，剂型面积(单层或双层膜)大于口腔癌前病变区域约2x、约3x、约4x、约5x、约6x、约7x、约8x、约9x、约10x、约11x、约12x、约13x、约14x、约15x、约16x、约17x、约18x、约19x、约20x、约25x、约30x、约35x、约40x、约45x、约50x、约55x、约60x、约65x、约70x、约75x、约80x、约85x、约90x、约95x、约100x、约100x、约110x、约120x、约130x、约140x、约150x、约160x、约170x、约180x、约190x、约200x、约225x、约250x、约275x、约300x、约325x、约350x、约375x、约400x、约425x、约450x或约500x。可以理解，所公开的膜可以定制尺寸(或能够通过例如简单切割而定制)以治疗特定尺寸的病变。

在一些实施方案中，单剂型(单层或双层)的重量是约200mg或更少、约190mg或更少、约180mg或更少、约170mg或更少、约160mg或更少、约150mg或更少、约140mg或更少、约130mg或更少、约120mg或更少、约110mg或更少、约100mg或更少、约90mg或更少、约80mg或更少、约70mg或更少、约60mg或更少、约50mg或更少、约40mg或更少或者约30mg或更少。在一些实施方案中、单剂型重量(单层或双层)的重量是约20mg或更多、约30mg或更多、约40mg或更多、约50mg或更多、约60mg或更多、约70mg或更多。约80mg或更多、约90mg或更多、约100mg或更多、约110mg或更多、约120mg或更多、约130mg或更多、约140mg或更多、约150mg或更多、约160mg或更多、约170mg或更多、约180mg或更多、约190mg或更多或者约200mg或更多。

在一些实施方案中，单一剂型中的异维A酸或其药学上可接受的盐的重量是约0.05mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.125mg、约0.15mg、约0.175mg、约0.2mg、约0.225mg、约0.25mg、约0.275mg、约0.3mg、约0.325mg、约0.35mg、约0.375mg、约0.4mg、约0.425mg、约0.45mg、0.475mg或约0.5mg。在一些实施方案中，单一剂型中的异维A酸或其药学上可接受的盐的重量是约0.05mg至约0.5mg、约0.075mg至约0.5mg、约0.1mg至约0.5mg、约0.125mg至约0.5mg、约0.15mg至约0.5mg、约0.175mg至约0.5mg、约0.2mg至约0.5mg、约0.225mg至约0.5mg、约0.25mg至约0.5mg、约0.275mg至约0.5mg、约0.3mg至约0.5mg、约0.325mg至约0.5mg、约0.35mg至约0.5mg、约0.375mg至约0.5mg、约0.4mg至约0.5mg、约0.425mg至约0.5mg、约0.45mg至约0.5mg、约0.475mg至约0.5mg、约0.05mg至约0.475mg、约0.05mg至约0.45mg、约0.05mg至约0.425mg、约0.05mg至约0.4mg、约0.05mg至约0.375mg、约0.05mg至约0.35mg、约0.05mg至约0.325mg、约0.05mg至约0.3mg、约0.05mg至约0.275mg、约0.05mg至约0.25mg、约0.05mg至约0.225mg、约0.05mg至约0.2mg、约0.05mg至约0.175mg、约0.05mg至约0.15mg、约0.05mg至约0.125mg、约0.05mg至约0.1mg、约0.05mg至约0.075mg、约0.1mg至约0.2mg、约0.1mg至约0.3mg、约0.1mg至约0.4mg、约0.15mg至约0.25mg、约0.15mg至约0.35mg、约0.15mg至约0.45mg、约0.2mg至约0.3mg、约0.2mg至约0.4mg、约0.25mg至约0.35mg、约0.25mg至约0.45mg、约0.3mg至约0.4mg或者约0.35mg至约0.45mg。

在一些实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐在剂型中的分布是约0.025mg/英寸²、约0.05mg/英寸²、约0.075mg/英寸²、约0.1mg/英寸²、约0.125mg/英寸²、约0.15mg/英寸²、约0.175mg/英寸²、约0.2mg/英寸²、约0.225mg/英寸²、约0.25mg/英寸²、约0.275mg/英寸²、约0.3mg/英寸²、约0.325mg/英寸²、约0.35mg/英寸²、约0.375mg/英寸²、约0.4mg/英寸²、约0.425mg/英寸²、约0.45mg/英寸²、约0.475mg/英寸²或约0.5mg/英寸²。在一些实施方案中，异维A酸或其药学上可接受的盐在剂型中的分布是约0.025mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.05mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.075mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.1mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.125mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.15mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.175mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.2mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.225mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.25mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.275mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.3mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.325mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.35mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.375mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.4mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.425mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.45mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.475mg/英寸²至约0.5mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.475mg/英寸²、0.025mg/英寸²至约0.45mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.425mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.4mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.375mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.35mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.325mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.3mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.275mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.25mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.225mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.2mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.175mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.15mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.125mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.1mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.075mg/英寸²、约0.025mg/英寸²至约0.05mg/英寸²、约0.05mg/英寸²至约0.15mg/英寸²、约0.05mg/英寸²至约0.25mg/英寸²、约0.05mg/英寸²至约0.35mg/英寸²、约0.05mg/英寸²至约0.45mg/英寸²、约0.1mg/英寸²至约0.2mg/英寸²、约0.1mg/英寸²至约0.3mg/英寸²、约0.1mg/英寸²至约0.4mg/英寸²、约0.15mg/英寸²至约0.25mg/英寸²、约0.15mg/英寸²至约0.35mg/英寸²、约0.15mg/英寸²至约0.45mg/英寸²、约0.2mg/英寸²至约0.3mg/英寸²、约0.2mg/英寸²至约0.4mg/英寸²、约0.25mg/英寸²至约0.35mg/英寸²、约0.25mg/英寸²至约0.45mg/英寸²、约0.3mg/英寸²至约0.4mg/英寸²或约0.35mg/英寸²至约0.45mg/英寸²。

每次施用可以使用一种以上的剂型，例如每次施用1-4种剂型。异维A酸的剂量可以是例如每次施用0.01mg至每次施用100mg，或每次施用0.01mg至每次施用500mg，或每次施用0.01mg至每次施用1g。可以适当重复施用，并且由先前的施用提供释放谱。

药用盐

药学上可接受的盐

用于本文描述的药物制剂中的异维A酸的药学上可接受的盐也考虑用于本文描述的用途。“药学上可接受的盐”是指异维A酸的任何盐，其保留其生物学特性并且无毒或不是在制药上不合需要。药学上可接受的盐可以衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子并且包括。此类盐包括：(1)与有机或无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚酮酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等酸)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被(a)金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)或者碱金属或碱土金属氢氧化物(例如钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌和氢氧化钡，氨)替代时形成的盐或(b)与有机碱配位形成的盐，有机碱例如脂肪族、脂环族或芳族有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵等。仅作为示例，药学上可接受的盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，并且当化合物包含碱性官能团时，是无毒的有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

施用途径

本文所述的药物制剂可以通过口腔粘膜递送来施用。在一个实施方案中，本文所述的药物制剂以口腔粘膜粘附膜的形式施用给有此需要的受试者。在一些实施方案中，通过将口腔粘膜粘附膜放置在受试者的舌头上，将本文所述的药物制剂施用给受试者。在一些实施方案中，通过将口腔粘膜粘附膜放置在受试者的舌头下方，将本文所述的药物制剂施用给受试者。在一些实施方案中，通过将口腔粘膜粘附膜放置在受试者的口腔内部，例如左颊、右颊、硬颚、软颚或其任何组合，将本文所述的药物制剂施用给受试者。

治疗方法

在一个方面，本公开内容提供了在有此需要的患者中治疗粘膜疾病的方法，该方法包括施用包含有效量的异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物的药物制剂给受试者，从而治疗疾病。

在一个实施方案中，粘膜疾病是口腔癌前病变。在一些实施方案中，口腔癌前病变是口腔白斑或口腔红斑。

在一个方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗口腔癌变前病变的方法，该方法包括粘膜上应用本文所提供的任何一种的任何膜或组合物给患者，从而施用有效量的异维A酸给患者。在一些实施方案中，口腔癌前病变是口腔白斑或口腔红斑。

在一些实施方案中，粘膜上应用包括将粘膜粘附层应用至患者口腔的粘膜上的病变。在一些实施方案中，治疗一种或多种病变包括应用一种或多种膜或组合物。

所考虑的方法可以包括每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用所公开的制剂。在一些实施方案中，可以每天一次施用制剂。在一些实施方案中，可以施用制剂约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟或约60分钟。在一些实施方案中，治疗方案包括每天一次粘膜上应用本文提供的任何一种的任何膜或组合物给患者，持续1天、5天、10天、15天、20天、25天、30天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年、3年、4年或5年。在一些实施方案中，治疗方案包括在患者的寿命期间每天一次粘膜上应用本文提供的任何一种的任何膜或组合物给患者。在一些实施方案中，治疗方案包括每天一次粘膜上应用本文提供的任何一种的任何膜或组合物给患者，直到口腔癌前病变消退。

在一个方面，本文提供了在有此需要的患者中治疗口腔癌变前病变的方法，包括将包含约0.1至约0.3w/w或更多的异维A酸的口腔粘附膜粘膜上应用至口腔癌变前病变，每天约30分钟。应当理解，如果患者患有多于一个的口腔恶性前病变，则可以例如对每个病变施加多于一个膜。

在一个实施方案中，要施用给有此需要的患者的本文公开的任何一种药物制剂的大小和形状取决于口腔癌变前病变的大小和形状。在一些实施方案中，将要施用给有此需要的患者的本文公开的任何一种药物制剂的大小和形状由治疗患者的医学合格专业人员(例如，医生)确定。在一些实施方案中，在将药物制剂施用给有此需要的患者之前，对本文所述的任何一种药物制剂的大小和形状进行修改。在一些实施方案中，本文所述的任何一种药物制剂的大小和形状由治疗患者的医学合格专业人员(例如，医生)进行修改。

试剂盒

在一方面，本公开内容提供了用于治疗粘膜疾病的试剂盒，其包括异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物。在一个实施方案中，提供了包括本文公开的制剂的用于治疗粘膜疾病的试剂盒。

在一个方面，本文提供了用于适当储存异维A酸口腔膜的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包括适合于包装本文提供的任何粘膜粘附药物膜或药物制剂和本文提供的任何粘膜粘附药物膜或药物制剂的多层层压袋。在一些实施方案中，多层层压袋包含聚酯和聚乙烯膜层压件。在一些实施方案中，多层层压袋还包含铝。

在一个实施方案中，本文提供的是包括包含在试剂盒中的所公开的制剂的产品。所考虑的试剂盒可以包括容器。在一些实施方案中，试剂盒包括主容器和辅助容器。在一些实施方案中，主容器是本文提供的多层层压袋。在一些实施方案中，将多层层压袋密封。在一些实施方案中，多层层压袋包含单剂量的本文公开的药物制剂。在一些实施方案中，单剂量的药物制剂是粘膜粘附药物膜。在一些实施例中，辅助容器是盒子。在一些实施方案中，盒子包含约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100袋装的粘膜粘附剂药物膜。在一些方面，所考虑的试剂盒可以包括用于治疗粘膜疾病例如本文所述的粘膜疾病的说明书和/或提供用于存储的说明书，例如在15℃至30℃存储的说明书。

实施例

实施例1.药物溶解测试方案

该研究的目的是开发用于异维A酸口腔粘膜粘附膜的药物溶解(药物释放)方法。要达到的标准是在溶解结束时，溶解率大于85％。

所使用的溶解设备是由Logan Instruments,Somerset,NJ.制造的Logan DISSOIII-7(USP 3和7溶解仪器在一个单元中)。程序已设置为以USP 3仪器运行测试。使用LoganDSC-37 System Controller/Logan SYP-8L Syringe Pump和Logan SCR-160 SamplerCollector进行采样。

通过配备有ChemStation的Agilent HPLC/UV系统，使用内部方法测定溶解介质的药物测定法。用于溶解研究的介质是1％(w/w)的N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物(DDAO)水溶液，从30％DDAO溶液制备，由Sigma-Aldrich提供。其他操作参数是：间室中的一个膜(1英寸x1英寸)，介质体积＝200mL，介质温度＝37℃，反向速度＝20rpm，并且冲程长度＝10cm。取样时间为3、6、10、20、40和60分钟。

评价了三种膜制剂：0.1％w/w、0.2％w/w和0.3％w/w的异维A酸。每个制剂使用六个间室(n＝6)。

实施例2.粘膜粘附制剂A

配制用于具有和不具有软(EVA聚合物)背衬膜的口腔可溶且易蚀的薄柔性膜的制剂A。该制剂被设计用于药物的缓慢释放。

表1.0.2％口腔粘膜贴剂制剂

将所有组分溶解或分散在丙酮/乙醇/水(v/v/v比是24/26/42)的混合溶剂中，并直接流延在EVA聚合物背衬膜或释放衬里上，并在75℃干燥15分钟以产生干膜。对于具有背衬膜的口腔圆盘，将流延/干燥的膜从释放衬里剥离，以获得独立的膜。将这些膜冲切成1英寸x1英寸单位剂量圆盘，并进行相应的测试。

使用制剂A并使用实施例1中所述的药物溶解方案进行体外药物释放研究。研究结果表明药物在约60分钟内完全释放。

在由SkinAxis提供的培养的人口腔粘膜(颊)组织上进行药物吸收研究。24小时后保留在组织上的药物是约2.5μg/cm²。

制剂A的三个月加速稳定性研究表明制剂A在25℃/60％RH稳定3个月，在40℃/75％RH稳定1个月。根据ICH稳定性测试要求，使用Guideline ICH Q1A(R2)和ICH Q1EEvaluation of Stability Data进行稳定性研究。

实施例3.粘膜粘附制剂B

配制粘膜粘附制剂B以缩短在口腔中的药物释放时间并且用可溶解的或可摄取的背衬膜代替不可摄取的EVA膜。将制剂A的生物粘附聚合物(即，Noveon AA1(聚卡波非))替换为更水溶性的、基于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的聚合物。制剂B包含两层：粘膜粘附层和由基于聚甲基丙烯酸酯(Eudragit)的聚合物(Evonik)配制的可摄取层，其通常用作口服固体制剂的片剂膜衣。通过两次流延过程来准备两层配置。

表2.用于快速释放的0.3％异维A酸制剂

成分	湿克数	干部分	干％
				水	4
乙醇	35
				Kollidon 90F	8	8	68.1％
Kollidon VA64	2	2	17.0％
				异维A酸	0.04	0.04	0.3％
PEG 400	1.5	1.5	12.8％
				丙二醇	0.2	0.2	1.7％
总	50.74	11.74	100.0％

使用以下程序制备制剂B。在150mL的烧杯中，添加水、乙醇、PEG 400和丙二醇。在搅拌混合物的同时，添加Kollidon VA 64并且然后添加Kollidon90F。将混合物搅拌10分钟。在搅拌混合物的同时添加异维A酸。搅拌混合物直至所有固体组分完全溶解。

然后使用约50密耳(即1密耳是1/1000英寸)湿厚度的流延溶液将湿溶液流延到可摄取的衬背衬膜上(参见表3)。

然后将流延的湿膜在75℃干燥15分钟并且冲切成1英寸×1英寸单位剂量圆盘，并进行相应的测试。

表3.可吸收的背衬膜

通过以下程序制备可摄取的背衬膜。将乙醇、水、丙二醇和PEG添加到150mL烧杯中。然后在搅拌期间将二氧化钛和5404FD&C Red No.40添加到混合物中。然后在搅拌混合物的同时将Eudragit聚合物缓慢添加到混合物中。将混合物搅拌40分钟，直到固体组分完全溶解。将湿溶液(厚度为30密耳)涂覆在基于聚合物的释放衬里(Loparex)的释放面上，并风干过夜。随后，将包含药物的湿溶液涂覆在该干燥的可摄取背衬膜上。

使用实施例1中所述的药物溶解方案进行了体外药物释放研究并且结果表明药物的完全释放发生在约15-20分钟内，如图1所示。

实施例4.粘膜粘附制剂C

粘膜粘附制剂C是用高水溶性聚合物聚环氧乙烷(PEO，低分子量)作为膜基质聚合物制备的速溶口腔膜。低分子量PEO聚合物是由Dow Chemical制造的PolyOx N-10(分子量约100,000)。表4描述了按成分的制剂组成和每种成分的功能。

表4.用于快速释放的0.3％异维A酸制剂C

成分名称	功能	湿g	干g	干％
					异维A酸	活性成分	0.09	0.09	0.30％
PolyOx N10	膜基质聚合物	21.0	21	70.61％
					丙二醇	膜增塑剂	4.0	4	13.45％
PEG 600	膜增塑剂	3.5	3.5	11.77％
					阿斯巴甜	甜味剂	0.5	0.5	1.68％
薄荷油	调味剂	0.5	0.5	1.68％
					BHT	抗氧化剂	0.15	0.15	0.50％
乙醇	溶剂	15
					水	溶剂	50
总		94.74	29.74	100％

将丙二醇、PEG 600、薄荷油、水和乙醇添加到100mL烧杯中并搅拌五分钟。然后将PolyOx N10逐渐添加到烧杯中并继续搅拌直至PolyOx N10完全溶解。然后将BHT、阿斯巴甜和异维A酸添加到溶液中并搅拌直至完全溶解。

使用流延(下拉)施涂器，将湿薄膜(厚度为30密耳)流延(涂覆)到聚酯释放衬里(例如3M的Scotchpak 9744)上。然后将湿膜在强制通风烤箱中于90℃干燥10分钟。从烤箱中取出干燥的膜后，弃去支持释放衬里，并且然后将纯净的口腔膜冲切成最终的单位剂型(一英寸乘一英寸的口腔)粘膜粘附膜。发现每个单元重约100mg并含有0.3％的异维A酸。在某些情况下，单位剂量膜包含在密封的多层压的箔袋中。

使用实施例1中所述的药物溶解方案测试单位剂量以确定异维A酸的溶解速率。发现在水中的全溶解发生在约两分钟内。

实施例5.粘膜粘附制剂D

粘膜粘附制剂D是使用高度水溶性的成膜聚合物羟甲基丙基纤维素(HPMC)作为膜基质聚合物制备的速溶口腔膜。使用的HPMC聚合物是Dow Chemical制造的Methocel E5。表5描述了按成分的制剂组成和每种成分的功能。

表5.用于快速释放的0.3％异维A酸制剂D

	功能	湿g	干g	干％
					Methocel E5	膜基质聚合物	21	21	70.4％
异维A酸	活性成分	0.09	0.09	0.30％
					丙二醇	膜增塑剂	3.5	3.5	11.7％
PEG-400	膜增塑剂	3.5	3.5	11.7％
					阿斯巴甜	甜味剂	0.5	0.5	1.7％
薄荷油	风味剂	0.5	0.5	1.7％
					BHT	抗氧化剂	0.15	0.15	0.5％
Kolliphor EL	助溶剂	0.6	0.6	2.0％
					乙醇	溶剂	20
水	溶剂	50
					总		99.84	29.84	100％

将丙二醇、PEG 400、薄荷油、Kolliphor EL(也称为Cremphor EL)、水和乙醇添加到200mL烧杯中并搅拌5分钟。然后将Methocol E5逐渐添加到烧杯中并继续搅拌直至Methocol E5完全溶解。然后将BHT、阿斯巴甜和异维A酸添加到溶液中并搅拌直至完全溶解。

使用流延施涂器，将湿薄膜(30密耳厚)流延(涂布)到聚酯释放衬里上。然后将湿膜在强制通风烤箱中于90℃干燥10分钟，以除去溶剂。从烤箱中取出干燥的膜后，弃去支持释放衬里，并且然后将膜冲切成最终的单位剂型(1英寸乘1英寸口腔)粘膜粘附膜。发现每个单元重约100mg并含有0.3％的异维A酸。在某些情况下，单位剂量膜包含在密封的多层压的箔袋中。

使用实施例1中所述的药物溶解方案测试单位剂量以确定异维A酸的溶解速率。发现在水中的全溶解发生在约五分钟内。

实施例6.粘膜粘附制剂E

该实施例证明了使用两种水溶胀性聚合物卡波姆(聚丙烯酸，由Lubrizol提供)和黄原胶的组合制备具有更高的粘膜粘附和更慢的药物释放性能的异维A酸的口腔膜。当被唾液润湿时，卡波姆通过离子相互作用提供与口腔粘膜组织的强粘附。表6描述了按成分的制剂组成和每种成分的功能。

表6.用于持续释放的0.3％异维A酸制剂E

成分	功能	湿g	干g	干％
					丙二醇	膜增塑剂	8	8.0	34.4％
PEG 400	膜增塑剂	5	5.0	21.5％
					丙酮	溶剂	24
乙醇	溶剂	29
					黄原胶	基质聚合物/生物粘附剂	5.4	5.4	23.2％
卡波姆971	基质聚合物/生物粘附剂	4.8	4.8	20.6％
					异维A酸	活性成分	0.07	0.07	0.30％
BHT	抗氧化剂	0.12	0.12	0.52％
					总		76.27	23.3	100.00％

将丙二醇、PEG 400、丙酮和乙醇添加到200mL烧杯中并搅拌五分钟。然后将黄原胶逐渐添加到烧杯中并继续搅拌直至完全溶解。以相同的方式，将卡波姆971添加到溶液中。然后将BHT和异维A酸添加到溶液中并搅拌直至完全溶解。

使用流延施涂器，将湿薄膜(40密耳厚)流延(涂布)到聚酯释放衬里上。然后将湿膜在强制通风烤箱中于90℃干燥10分钟，以除去溶剂。从烤箱中取出干燥的膜后，弃去支持释放衬里，然后将膜冲切成最终的单位剂型(1英寸乘1英寸口腔)粘膜粘附膜。发现每个单元重约100mg并含有0.3％的异维A酸。膜表现出高弹性和良好的粘膜粘附。在某些情况下，单位剂量膜包含在密封的多层压的箔袋中。

使用实施例1中描述的药物溶解方案测试单位剂量以确定异维A酸的溶解速率。发现在水中的全溶解发生在约2小时内，表明药物持续释放。

实施例7.粘膜粘附制剂F

该实施例证明了使用中等分子量(300,000)的聚环氧乙烷(PEO)PolyOx N-750(由Dow Chemical制造)制备了具有更高的粘膜粘附和更慢的药物释放性能的异维A酸的口腔膜。已知从中到高MW的PolyOx聚合物制备的膜在被唾液润湿后，提供与口腔粘膜组织的强粘附。表7描述了按成分的制剂组成和每种成分的功能。

表7.用于持续释放的0.3％异维A酸制剂E

成分	功能	湿克数	干克数	干％
					水	溶剂	4
乙醇	溶剂	30
					PolyOx N-750	基质聚合物/生物粘附剂	10	10	75.8％
PEG 400	膜增塑剂	2	2	15.2％
					丙二醇	膜增塑剂	1.2	1.2	9.1％
异维A酸	活性成分	0.04	0.04	0.30％
					BHT	抗氧化剂	0.07	0.07	0.53％
总		47.2	13.2	100％

将丙二醇、PEG 400、水和乙醇添加到200mL烧杯中并搅拌五分钟。然后将PolyOxN-750逐渐添加到烧杯中并继续搅拌直至完全溶解。然后将BHT和异维A酸添加到溶液中并搅拌直至完全溶解。

使用流延施涂器，将湿薄膜(40密耳厚)流延(涂布)到聚酯释放衬里上。然后将湿膜在强制通风烤箱中于90℃干燥10分钟，以除去溶剂。从烤箱中取出干燥的膜后，弃去支持释放衬里，然后将膜冲切成最终的单位剂型(1英寸乘1英寸口腔)粘膜粘附膜。发现每个单元重约100mg并含有0.3％的异维A酸。在某些情况下，单位剂量膜包含在密封的多层压的箔袋中。

使用实施例1中所述的药物溶解方案测试单位剂量以确定异维A酸的溶解速率。发现在水中的全溶解发生在约1小时内。

实施例8.粘膜粘附制剂G、H、I和J

使用基于实施例C的方法和组合物(改变抗氧化剂或无抗氧化剂)制备具有多种类型的抗氧化剂的异维A酸口腔膜制剂。下表8总结了所用抗氧化剂的类型和数量。

表8.包含多种抗氧化剂的异维A酸制剂

将异维A酸口腔膜制剂(制剂C和制剂G至J)包装在多层压的箔袋中并在60℃进行化学稳定性研究。将它们在60℃的烤箱中保存两周，取出并使用HPLC方法分析药物含量和可能的降解物。测试结果表明，在60℃放置10天后，制剂J的样品显示出明显的降解(例如，通过HPLC检测到降解物)，而制剂C、G、H和I没有显示出任何降解。测试表明，由0.5％的BHT、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯或没食子酸丙酯配制的异维A酸口腔膜可有效增强异维A酸的化学稳定性(例如，防止其氧化)。根据ICH稳定性测试要求，使用Guideline ICH Q1A(R2)和ICH Q1E Evaluation of Stability进行稳定性研究。

实施例9.粘膜粘附制剂K、L、M和N

制剂K是旨在应用至口腔粘膜组织的包含异维A酸的双层薄口腔粘附膜。口腔粘附膜(尺寸为1英寸乘1英寸)有两层：含药物的粘膜粘附层和由基于聚甲基丙烯酸酯(

)的聚合物配制的客户配制的可摄取层，通常用作口服固体剂型的片剂膜包衣。可摄取的膜充当封闭的背衬以实现单向药物释放/吸收/粘膜渗透。

包含药物层和背衬层的制剂K、L、M和N(0％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w和0.3％w/w异维A酸)的组成分别在下表9和表10中给出。

表9.用于制剂K、L、M和N的药物层的组成(单位)

表10.用于所有制剂的非药物(背衬)层的组成(单位)

成分	功能	％每膜
			Eudragit L100-55	聚合物	43.66％
Eudragit RL PO	聚合物	27.71％
			二氧化钛	遮光剂	7.59％
FD&C Red No.40	着色剂	0.53％
			PEG400	增塑剂	15.19％
丙二醇	增塑剂	5.32％

根据ICH稳定性测试要求，使用Guideline ICH Q1A(R2)和ICH Q1E Evaluationof Stability进行制剂L、M和N的稳定性。

如本文所公开的，将制剂L、M和N在25℃/60％RH和40℃/75％RH的储存条件下储存在密封的箔层压袋中。从0、1、2、3和6个月的储存中取出不同制剂的样品并使用HPLC方法测定药物含量和可能的降解物。稳定性研究中使用的接受标准是：(1)水分含量不超过7.5％(w/w)，(2)药物含量介于原始药物含量的90–110％之间，(3)各个降解物的含量不超过0.5％(w/w)和(4)总降解物含量不超过3％(w/w)。

发现制剂L、M和N在25℃/60％RH和40℃/75％RH均稳定长达6个月。

实施例10.使用培养的组织进行渗透实验的方案

根据以下程序制备接受液。将测定介质预热至37℃。pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS)用于口腔组织。pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液用于培养的皮肤。将介质吸移到板的每个孔中。添加的介质的体积应足以覆盖组织膜(0.3到0.5mL，取决于它们是6孔、12孔还是24孔板)。标记板以适应在所需时间点的取样。例如，将孔标记为0.5、1.0、1.5、2.0和2.5小时。该方法涉及在适当的时间点将组织从一个孔移到另一个孔。备选的方法是在适当的时间点除去所有接收溶液(保存接收溶液以供以后分析)，然后用新鲜的接收溶液重新填充孔。

在供体孔或合适匹配尺寸的贴剂或膜上使用0.5mL的供体溶液。制品应与组织表面良好接触。

根据以下程序进行渗透性实验。将供体溶液吸移到组织上或者将冲切的贴剂或膜置于组织上。将板放回培养箱。经过第一渗透时间后，将组织移至下一个孔中。收集HPLC小瓶中的接收介质并将其保存在冰箱中。在总经过时间的随后几个时间点之后移动组织。

实施例11.粘膜组织渗透/沉积动力学研究

用实施例9的0.1％、0.2％和0.3％异维A酸口腔粘附膜制剂进行体外粘膜组织渗透/沉积动力学研究。提供两个6孔板，每个孔含有1英寸组织。将一个1英寸直径的膜放置在口腔粘膜组织上。使用乙醇萃取程序在第1、2和3天测定异维A酸的渗透和沉积量，并通过HPLC测定浓度。结果提供在表11中。报告的每个值是3次间室测量的平均值。实施例10中描述了用于动力学研究的培养组织的制备。

表11.体外粘膜组织渗透/沉积动力学研究的结果

口腔粘膜组织的这项体外研究表明，如果直接将0.3％膜直接施用于口腔病变，异维A酸可以在组织中高度浓缩，具有平均粘膜组织浓度是3.75μg/cm²，但最低的组织外渗透。

实施例12.CCP-042对口腔上皮细胞的体外细胞毒性和刺激性测试

对于该研究，使用了三个贴剂的CCP-042口腔粘附膜(0.1％、0.2％和0.3％)。平行测试未处理的样品作为阴性对照。

对2D培养的口腔上皮细胞的细胞毒性的评估

将衍生自单个供体的人牙龈角质形成细胞在96孔板中于37℃以5％CO2和95％湿度进行培养，以进行细胞毒性评估。一式三份，将细胞在范围是0.3至0.00003％的7种浓度异维A酸存在下孵育24小时。未处理的细胞用作基线对照。根据生产商的说明，使用CellTiter96 Aqueous One(Promega，WI，USA)基本测试评估细胞毒性，使用490nm的吸光度用于最终比色读数。显示对活力的抑制超过了对照值的20％的异维A酸浓度被认为具有细胞毒性。在所有测试的浓度，异维A酸对牙龈细胞均具有毒性(图1)。

异维A酸制剂在3D培养的口腔上皮细胞中的皮肤刺激性测试

在活力评估之前，将人口腔粘膜3D模型(由人牙龈角质形成细胞组成)表面地暴露于CCP 042口腔粘附膜(0.1％、0.2％和0.3％)中4小时。通过MTT测定法一式三份地测量细胞活力。1％的Triton X-100用作阳性对照。与使用PBS处理的阴性对照相比，暴露于制剂的组织的活力降低是通过使用European Union(EU)and Globally Harmonized System(GHS)分类来预测皮肤刺激潜力的，该分类将刺激物定义为将暴露组织的活力降低到未处理对照的活力的50％以下的物质。

相对于未处理的组织，在所有测试的异维A酸浓度观察到显著变化。然而，相对于媒介物对照，仅最高测试的制剂(0.3％)降低了组织活力，因此表明异维A酸在0.1％和0.2％的浓度没有毒性。

实施例13.仓鼠脸颊模型中的急性口腔刺激

在金叙利亚(Golden Syrian)仓鼠中进行了非GLP刺激研究，以评估与安慰剂(媒介物对照)相比，与每日两次应用三种剂量强度(0.1％、0.2％和0.3％)的CCP-042然后进行3天的恢复期相关的局部耐受和急性毒性。

在这项研究中使用了二十四(24)只成年仓鼠(12只雄性和12只雌性)。通过将膜的药物面应用在脸颊囊的左颊粘膜上并使其溶解，来施用CCP-042口腔粘附膜。检查干净的外翻袋并根据改良的Draize“Scale for Scoring Oral Mucosa”对其评分。右脸颊未接受任何治疗。在第一剂量前1小时直到第二剂量后2小时，动物禁止喝水。在第一剂量后4小时施用第二剂量。通过在每次服药间隔前、服药日的每天两次和恢复的3天每天一次(共4天)对毒性体征的监测来评估安全性和局部耐受性。通过动物的行为应答来评估测试物品的任何不利作用。记录异常发现。每天至少两次观察所有动物的活力迹象。在整个服药期间，每天对颊粘膜评分3次。在最终剂量后24、48和72小时，继续对颊粘膜刺激性进行评分，以评估可逆性。冲洗袋并清除食物颗粒后，将其外翻后，进行观察并以标量符号“0”到“4”进行记录。结果在下面提供。使用组红斑得分和组水肿得分来计算颊粘膜刺激平均得分并确定在每个时间段每个组和性别的平均值。

将二十四只动物(十二只雄性和十二只雌性)随机分配到以下每个测试组中(表12)：

表12.仓鼠脸颊耐受性研究中的组平均粘膜刺激性得分

第2组(0.1％剂量-低剂量)平均红斑得分范围是0至0.3；平均水肿得分是0；平均粘膜刺激性得分范围是0至0.15，表明不认为测试物品在该剂量是刺激性的。

第3组(0.2％剂量-中剂量)平均红斑得分范围是0.2至0.7；平均水肿得分范围是在0至0.5；平均粘膜刺激性得分范围是0.25至0.45。在48小时和72小时观察到的得分归因于对动物3815记录的观察结果，认为这是由于给药期间的机械损伤，因此不认为测试物品在该剂量是刺激性的。

第4组(0.3％剂量-高剂量)平均红斑得分范围是0至0.8；平均水肿得分范围是0至0.2；平均粘膜刺激性得分范围是0至0.50，并且在施用测试物品后72小时完全消除了水肿和红斑，因此不认为测试物品在该剂量是刺激性的。

在研究期间没有死亡。在第3组中的一名雄性中观察到的脸部轻微肿胀归因于与给药过程有关的机械损伤并且因此不认为是测试物品的作用。

在最后一天的观察之后(第4天)，对所有动物实施安乐死并对所有动物的左右颊囊进行显微镜检查。对颊囊的口腔粘膜的评估包括但不限于浮肿、炎症细胞浸润或炎症、上皮和血管变化的证据。没有证据表明与测试物质有关的对颊囊口腔粘膜的刺激。

在这项研究的条件下，在雄性和雌性金叙利亚仓鼠中以高达0.3％的剂量应用CCP-042膜不产生颊粘膜刺激。

实施例14.粘膜粘附制剂L、M和N的药物释放研究

使用实施例1中所述的药物溶解方案，进行了包含制剂L、M和N(实施例9)的异维A酸口腔粘膜粘附膜的药物溶解谱。

在表13中给出了在预选的取样时间测试的三种制剂的药物释放数据(％)、平均值(AVE)以及标准偏差(STD)和％RSD。

表13.制剂L、M和N的药物释放数据

图4给出了制剂L、M和N的药物溶解谱的绘图。所有3种制剂均满足在溶解结束(60分钟)时药物释放超过85％的标准。对于所有3种制剂，％RSD显示都是可接受的。在0.1、0.2和0.3％的异维A酸制剂的3种制剂中显示出对药物溶解谱的清晰区分。

等价物

在不脱离本公开的本质特征的情况下，本公开内容可以以其他具体形式来体现。因此，前述实施方案应被认为是示例说明性的，而不是限制本文所述的公开内容。本公开的范围由所附权利要求而不是由前面的描述指示，并且落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变旨在被包含在本文中。

Claims (33)

1.粘膜粘附药物膜，其包含：

包含约0.05％至约0.5％w/w的异维A酸或其药学上可接受的盐的粘膜粘附层，和粘膜粘附的亲水生物相容性聚合物；以及可选地

封闭的背衬层。

2.权利要求1的粘膜粘附药物膜，其中粘膜粘附层包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

3.权利要求1或2的粘膜粘附药物膜，其中粘膜粘附亲水性生物相容性聚合物选自乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PVP、卡波姆、聚卡波非、黄原胶、藻酸酯或其任何药学上可接受的盐、壳聚糖、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、纤维素聚合物及其组合。

4.权利要求1或3的粘膜粘附药物膜，其中PVP具有约70,000g/mol至约1,600,000g/mol的重均分子量。

5.权利要求2或3的粘膜粘附药物膜，其中PVP具有90的K值。

6.权利要求2-5中任一项的粘膜粘附药物膜，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物具有约45,000g/mol至约70,000g/mol的重均分子量。

7.权利要求1-6中任一项的粘膜粘附药物膜，其中粘膜粘附层包含约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w或约0.5％w/w异维A酸。

8.权利要求1-7中任一项的粘膜粘附药物膜，其包括封闭的背衬层，其中封闭的背衬层基本上不含异维A酸。

9.权利要求1-8中任一项的粘膜粘附药物膜，其中封闭的背衬层包含一种或多种甲基丙烯酸酯共聚物。

10.权利要求1-9中任一项的粘膜粘附药物膜，其中可摄取的封闭的背衬层包含选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物)(1:2:0.2)及其组合的聚合物。

11.权利要求1-10中任一项的粘膜粘附药物膜，其中粘膜粘附层和/或封闭的背衬层还包含增塑剂。

12.权利要求11的粘膜粘附药物膜，其中增塑剂是丙二醇和/或PEG。

13.权利要求12的粘膜粘附药物膜，其中PEG具有约380g/mol至约420g/mol的重均分子量。

14.权利要求12或13的粘膜粘附药物膜，其中PEG是PEG 400。

15.权利要求1-14中任一项的粘膜粘附药物膜，其中粘膜粘附层还包含以下至少一种：遮光剂、着色剂和/或抗氧化剂。

16.权利要求15的粘膜粘附药物膜，其中遮光剂是氧化钛。

17.权利要求15或16的粘膜粘附药物膜，其中抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)。

18.权利要求15的粘膜粘附药物膜，其中粘膜粘附层还包含着色剂并且封闭的背衬层包含与粘膜粘附层中的着色剂不同的着色剂。

19.多层药物制剂，其包含：(1)第一层，包含异维A酸或其药学上可接受的盐和粘膜粘附聚合物；和(2)第二层，包含可摄取的背衬膜。

20.权利要求19的多层药物制剂，其中第二层包含基于甲基丙烯酸酯的共聚物。

21.权利要求19或20的多层药物制剂，其中使用USP 3和7溶解仪器在60分钟内释放超过85％的异维A酸。

22.权利要求19或20的多层药物制剂，其中使用USP 3和7溶解仪器在15分钟内释放超过85％的异维A酸。

23.粘膜粘附药物膜，其包含：

包含约0.1％w/w、约0.2％w/w或约0.3％w/w的异维A酸或其药学上可接受的盐、约12％w/w至约15％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、约53％w/w至约57％w/w PVP、约16％w/w至约19％w/w PEG 400和约4％w/w至约6％w/w丙二醇的粘膜粘附层；和

封闭的背衬层。

24.权利要求23的粘膜粘附药物膜，其中封闭的背衬层包含约40％w/w至约45％w/w聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1、约25％w/w至约30％w/w聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯氯化物)1:2:0.2、约13％w/w至约16％w/w PEG 400和约4％w/w至约6％w/w丙二醇。

25.用于适当储存异维A酸口腔膜的试剂盒，包括：

多层层压袋，其适合包装权利要求1-24中任一项的粘膜粘附药物膜或药物制剂，和

权利要求1至24中任一项的粘膜粘附药物膜或药物制剂。

26.权利要求25的试剂盒，其中多层层压袋包含聚酯和聚乙烯膜层压件。

27.权利要求25或26的试剂盒，其中多层层压袋还包含铝。

28.在有此需要的患者中治疗口腔病变的方法，包括粘膜上应用权利要求1-24中任一项的膜或组合物给患者，从而施用有效量的异维A酸给患者。

29.权利要求28的方法，其中口腔病变是口腔癌前病变。

30.权利要求29中任一项的方法，其中口腔癌前病变是口腔白斑或口腔红斑。

31.权利要求28中任一项的方法，其中粘膜上应用包括将粘膜粘附层应用至患者的口腔粘膜上的病变。

32.权利要求28-31中任一项的方法，其中治疗一种或多种病变包括应用一种或多种膜或组合物。

33.在有此需要的患者中治疗口腔癌前病变的方法，包括每天一次粘膜上应用包含约0.1至约0.3w/w异维A酸的口腔粘附膜至口腔癌前病变约30分钟。

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