CN111031964A - 眼内晶状体植入物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于放置到眼睛的晶状体囊（13）的囊内空间（3）中的眼内晶状体植入物（12）以及与晶状体植入物（12）有关的组合物、套件和方法。晶状体植入物（12）被设计成在去除天然晶状体本体（2）之后放置到囊内空间（3）的后部（3b）中并且具有凸的后表面。晶状体植入物（12）由一个部件形成，并且由合适的透明非结构性细胞材料制成。这保持囊内空间（3）的前部（3a）没有植入物（12），该植入物（12）的尺寸被设置为包括天然晶状体本体的体积的至多40%。

Description

眼内晶状体植入物

技术领域

本发明涉及人和兽医学技术领域，特别是眼科手术领域，并且涉及用于置入晶状体囊的眼内晶状体植入物，并且本发明还涉及与晶状体植入物相关的组合物、套件和方法。

背景技术

用于植入晶状体囊的眼内晶状体植入物在本领域中是已知的。去除天然晶状体并用人工眼内晶状体替换是世界上最频繁进行的外科手术之一，主要用于治疗白内障。这种手术也越来越多地被设想用于治疗其它晶状体缺陷，例如与年龄相关的老花眼。通常，为了降低由于手术引起的感染的风险，要小心保持眼睛和晶状体囊的开口尽可能小，通过该开口去除天然晶状体本体并且引入人工晶状体植入物。

因此，各种商业上可获得的晶状体植入物凭借具有小尺寸和/或由柔性的人工材料（例如硅树脂和丙烯酸材料）制成而适于通过小切口引入囊袋。通常，这种小晶状体植入物包括光学区和一个或多个用于将植入物固定到囊袋的襻元件。本领域可用的一些可调节晶状体植入物将具有襻元件的晶状体植入物连接到囊袋，使得其响应于眼睛的小带器官的收缩和松弛，以便在近视和远视之间调节眼睛。然而，这种植入物的小尺寸和这些柔性材料的高折射率都已经导致白内障手术后的闪光幻视症的比率增加，其中视网膜上的光反射干扰视力，特别是在夜间。眼内植入物的另一常见并发症是形成继发性白内障。

在描述于EP1251801的另一种方法中，提供了一种全尺寸晶状体植入物，其尺寸近似对应于晶状体本体的生理尺寸。它包括两个部件，这两个部件均由人工制造的材料制成，用于替换植入时与囊袋的前内表面和后内表面并置的晶状体本体。该两件式植入物的后部由固体材料制成，优选由柔性材料制成，以便于将其放置到囊袋中。这种两件式植入物的前部由例如合成材料或由基于分离的天然制剂的材料人工制成，并且包括例如聚硅氧烷、水凝胶或胶原化合物，其优选以液态引入到囊中，直到囊袋基本上被充满，然后就地固化。所得到的两件式人工晶状体植入物由此产生类似于天然晶状体本体的囊内压力。所述材料（特别是前部分的材料）被选择为具有与天然晶状体物质类似的弹性性质。有利地，该全尺寸人工晶状体由此被设计成与眼睛的天然调节系统相互作用，即与天然晶状体一样与小带（zonula）和睫状肌相互作用。睫状肌的收缩导致小带松弛，从而特别地导致该两件式植入物的前部呈现更圆的形状。因此，如在天然晶状体中那样，植入物表面的增加的曲率提供了对近视的调节。此外，它克服了上述较小尺寸的植入物的一些缺点。

然而，这种两件式全尺寸晶状体植入物仍然具有在其它类型的能够调节的晶状体植入物中也存在的缺点：已经发现，在植入人工制造的植入物后大约10年内晶状体囊失去其弹性，同时伴随有对近视的调节能力的丧失。

发明内容

因此，本发明的一个总的目的是提供一种改进的眼内晶状体植入物，特别是与囊填充组合物组合，以克服现有技术中的人工晶状体植入物的缺点。

在第一方面，本发明提供了一种用于在从眼睛的晶状体囊中去除天然晶状体本体之后放置到囊内空间的后部中的眼内晶状体植入物。该晶状体植入物由一个部件形成并且由合适的非细胞结构性透明材料制成。该晶状体植入物不进入囊内空间的前部，即，囊内空间的前部保持没有非细胞结构性材料或其组分。晶状体植入物没有任何由非细胞结构性材料或其成分形成的其它部分。所述晶状体植入物的尺寸被设置成包括天然晶状体本体的体积的至多40%。该晶状体植入物具有凸形后表面，该凸形后表面具有被成形为与囊的后内表面的曲率配合的曲率。

术语天然晶状体或天然晶状体本体是指通过外科手术去除的实际晶状体或晶状体本体，或者它们可以是指代表诸如成人患者的患者组的生理晶状体或晶状体本体的平均尺寸。术语晶状体本体是指晶状体的包括晶状体纤维的那部分。

称为晶状体囊（或简称囊）的透明外壳包围着晶状体本体。从囊中去除包括晶状体纤维的晶状体本体导致包围囊内空间的囊袋基本上是空的。这种空囊基本上没有晶状体纤维，但是它仍然包括衬在内表面上的晶状体上皮细胞中的一些或大多数，特别是内前表面以及沿囊的赤道圆周的赤道区域内的内表面。有利地，可以使用温和的外科手术，其使大多数晶状体上皮细胞不受影响（见下文）。

根据本发明的晶状体植入物由适当的透明的非细胞结构性材料制成。透明度可以根据晶状体植入物的治疗用途来选择，并且可以包括部分透明的材料。术语“非细胞结构性材料”是指适于替换被去除的晶状体纤维的结构性材料，其不包括晶状体纤维细胞或其它生物细胞。非细胞结构性材料特别是柔性材料，其包括制造的无机或有机、人工或天然结构性材料，例如特别是聚合物材料，例如聚硅氧烷、水凝胶或胶原。其特别地选自硅酮、疏水性丙烯酸材料、亲水性丙烯酸材料、水凝胶或胶原聚合物。术语“非细胞结构性材料的亚单元”是指结构性材料的组分，例如聚合物或聚合物共混物的单体、二聚体或低聚物。

根据本发明的晶状体植入物由一个部件形成，该部件至多替换天然晶状体本体的40%，即，晶状体植入物仅填充先前排空的囊袋的体积的至多40%。在一些实施例中，单件式植入物的材料组分是均质的。在其它实施例中，材料组分可以在晶状体植入物的不同区域中变化。例如，其可以在围绕视轴的中心区域中与在沿着赤道圆周的赤道区域中不同。由于晶状体植入物被置于囊袋的后部中，因此它保持囊袋的前部没有非细胞材料。晶状体植入物没有任何其它部件。在植入晶状体植入物之后，通过细胞晶状体纤维的生长，晶状体本体的剩余体积将发生重建。

因此，晶状体植入物是囊内植入物，其中，植入物通过透明结构性材料的一个部件构成所去除的天然晶状体的体积的至多40%来完成。这个单件式晶状体植入物是在囊袋内的非细胞结构性材料的唯一沉积物。该晶状体植入物被成形为仅替换晶状体本体的后部且允许所述晶状体本体的前部通过晶状体纤维细胞而再生。

术语“后表面的曲率”（或简称为后曲率）涉及晶状体或晶状体植入物的后表面的曲率，其任一个与囊的内后表面并置。显然，基本上相同或同心的圆形本体的半径限定了这些后表面。特别地，术语“后曲率”是指在眼睛的睫状肌的松弛状态下，即在晶状体适于远视的状态下，晶状体和晶状体囊的后曲率。然而，值得注意的是，在调节期间，天然晶状体的后曲率没有改变太多，当然没有天然晶状体的前曲率改变那么多。

此外，晶状体和囊袋的后表面的天然曲率非常接近球体的曲率。生理晶状体的后曲率半径的平均值在约5.5 mm至6 mm的范围内。因此，术语“成形为配合囊的后表面的曲率”是指基本上球形的后表面，其曲率半径的范围为约5.5 mm至6 mm±25%，特别是±20%、15%、10%或5%。因此，有利地，与空囊的内后表面并置的晶状体植入物的后表面不必无任何间隙地配合。本发明人观察到，植入物后表面和囊的内后表面之间的这种间隙在植入后被剩余的晶状体上皮细胞填充。因为响应于降低的囊内压力，这些上皮细胞根据它们的生理途径增殖、生长和分化，以形成一层、几层或许多层透明上皮和/或晶状体纤维细胞，直到达到生理囊内压力。观察到的填充间隙的新形成的组织的厚度范围为1 μm至1 mm，通常高达100 μm或高达几百μm，例如高达200、300或400 μm。这种类型的受控组织生长仅在植入合适的植入物后在术后仍提供可以降低的囊内压力的情况下观察到，但是与生理囊内压力相比优选降低小于两倍。相反，如果术后基本上不存在囊内压力，则剩余的晶状体上皮细胞通常参与异常细胞生长，导致例如纤维和珠状物的形成以及继发性白内障（后囊浑浊化）。

在一些实施例中，与空囊的内后表面并置的晶状体植入物的后表面的曲率半径的最大长度大于天然晶状体本体的后曲率半径的长度。囊袋的柔性和弹性能够补偿与对应于天然晶状体的后曲率半径的长度相比高达25%的长度的增加，，特别是高达20%、15%、10%或5%的长度的增加。

在一些实施例中，可以根据在去除天然晶状体本体之前例如通过光学相干断层扫描可获得的对天然晶状体本体的测量来调整后曲率半径。晶状体植入物的后表面可以被成形为在例如高达10 μm或高达100 μm、300 μm或1 mm的公差内，或特别是在约100 μm±25 μm或50 μm的公差内，配合被去除的晶状体本体的被测量表面。

在第二方面，本发明涉及用于眼内外科手术的囊填充组合物，用于在从眼睛的晶状体囊中去除天然晶状体本体并伴随引入由如上所述的合适的透明的非细胞结构性材料制造的晶状体植入物之后填充囊内空间。放置在囊内空间的后部中的晶状体植入物仅部分地替换天然晶状体本体的体积，最多达40%。引入到囊中的填充组合物的体积被调整，使得与植入物的体积一起，它提供了对囊的填充直至一体积，该体积基本上重建了被去除的天然晶状体本体或适当平均尺寸的晶状体本体的体积。囊填充组合物是含水组合物，并且没有本身用于天然晶状体本体（2）的晶状体纤维的结构性替换的非细胞结构性材料。填充组合物也不包括这种材料的亚单元，特别是不包括可用于形成作为天然晶状体纤维替换物的聚合物的量的亚单元，例如通过体内固化，如在EP1251801中所描述的。

然而，填充组合物可包括活细胞，用于原本存在于天然晶状体本体中的晶状体纤维的再生替换。替代地或另外地，它可以包括生化成分，特别是下文描述的促进由活细胞再生晶状体纤维的成分，例如刺激活细胞（特别是晶状体上皮细胞）增殖和/或分化的成分。

因此，与常规植入物相比，根据本发明的植入物和填充组合物保持了囊内空间的前部（特别是晶状体囊的具有晶状体上皮细胞的前内表面）不被非细胞材料和人工制造的结构性组分接触。这是重要的，因为衬在囊的内前表面上的晶状体上皮细胞在整个寿命期间分泌构成前晶状体囊的基膜。这长时间保持前囊的柔性。事实上，在没有晶状体植入物的个体中，晶状体囊通常在高达80岁左右的年龄仍是柔性的，而相反，在植入常规晶状体植入物之后，在大约10年之后，囊的柔性常常恶化到损害或破坏调节能力的程度。

因此，有利地，根据本发明的植入物、根据本发明的囊填充组合物以及包括它们两者的套件保持囊内空间的前部没有所引入的人工晶状体植入物材料和非细胞结构性成分，其可能干扰基膜的晶状体上皮细胞的产生，从而损害囊的柔性和调节能力。

此外，该填充组合物有利地提供了用于建立囊内压力所需的体积的替换物，该囊内压力基本上对应于在去除天然晶状体本体之前的生理囊内压力。作为生理含水组合物（例如生理盐水，任选地包括本领域已知的合适的其它成分）的填充组合物允许或促进由保留在囊的内表面上的内源性晶状体上皮细胞和/或由与填充组合物一起引入囊内空间的或包括在填充组合物中的细胞（特别是晶状体上皮细胞）来生物性地产生晶状体纤维。Lin等人（Nature，531，第323页，2016）、Lovicu等人（Exp Eye Res，142：第92页，2016）以及其它人的最近工作已经证明晶状体上皮细胞在体外和在体内均能够增殖和分化成晶状体纤维细胞，证明了它们重建透明的晶状体本体或其一部分的能力。此外，填充组合物可以有利地促进植入物保持在囊内空间的后部中的位置。

在外科手术后的初始时段期间，当晶状体纤维正在再生并且逐渐地替换天然晶状体本体直到它未被植入物替换时，被治疗的眼睛的调节能力随着时间逐渐恢复。有利地，与这种再生状态无关，由于放置在囊的后部中的晶状体植入物的屈光力，在外科手术后数小时内就已经可以实现一定程度的远视力。

在本发明的第三方面，上文描述的晶状体植入物和上文描述的囊填充组合物被组合在套件中。该套件的囊填充组合物有利地提供了对囊内空间的体积的填充并在去除天然晶状体本体后促进细胞晶状体纤维生长，同时使囊内空间的前部没有非细胞材料。该套件克服了如上文所描述的现有技术植入物的缺点。特别地，在前囊内空间中的天然晶状体的生理细胞替换提供了调节所需的前囊的持续弹性。

如上所述的根据本发明的晶状体植入物和填充组合物的另一个优点在于降低了由残留在囊中的细胞的不受控生长引起的后囊浑浊化（继发性白内障）的形成速率。然而，在仍然确实发生了后囊浑浊化的情况下，将根据本发明的植入物与晶状体囊的内后表面并置放置允许特别有效的治疗：后囊的增厚且变得浑浊的区域可以通过激光外科手术（例如通过后囊切开术）完全去除，使用例如YAG或飞秒激光器跨过后囊的整个厚度，而不在包围囊内空间的外壳中形成孔。由此，植入物使得能够在更宽范围的情况中完全去除囊的浑浊区。

本发明的另一方面涉及一种如上文所描述的提供个性化眼内晶状体植入物或套件以用于替换天然晶状体本体的方法。在一些实施例中，所述方法包括步骤（a）：提供关于眼睛的尺寸和/或光焦度的测量结果，和/或包括测量眼睛的尺寸和/或光焦度。这些结果或测量结果尤其涉及例如角膜或天然晶状体的光焦度、角膜或晶状体的尺寸、眼睛沿视轴的长度或者晶状体或晶状体囊的后表面的曲率等。此外，提供个性化套件或植入物的方法包括如上文所描述的步骤（b）：选择植入物，该步骤（b）关于步骤（a）所提供或测量的结果进行调整。

本发明的另一方面涉及一种对患者进行医学治疗的方法，所述方法包括：外科手术去除天然晶状体本体并用如上文所描述的植入物和如上文所描述的囊填充组合物替换所述天然晶状体本体，所述方法尤其用于治疗白内障或老花眼。

附图说明

当考虑到本发明的下面的详细描述时，将会更好地理解本发明，并且除了上面阐述的那些目的之外的目的将变得明显。本说明书参考附图，其中：

图1示出了健康人眼的剖面图，示意性地描绘了与本发明的上下文相关的部分。

图2示出了在使用套件的示例性实施例之后人眼的示意性截面图，该套件的示例性实施例包括眼内晶状体植入物的示例性实施例和囊填充组合物的示例性实施例，用于在从晶状体囊中去除天然晶状体本体后引入囊内空间。

具体实施方式

在图1的眼睛的截面中示意性地示出了与本发明的上下文最相关的眼睛的部分，该眼睛具有晶状体1以及在晶状体1的两个赤道极6之间的赤道直径5，该赤道直径5将晶状体1分成前部和后部。术语“前”是指朝向角膜的一侧；术语“后”是指朝向眼睛的视网膜的一侧。晶状体1包括晶状体本体2，其相应地沿着赤道直径5分成前部2a和后部2b。

晶状体本体2基本上由透明的晶状体纤维构成。晶状体本体2被具有前内表面13a和后内表面13b的囊13包围。在去除晶状体本体2之后，基本上空的囊（或空的囊袋）形成囊内空间3，囊内空间3沿赤道直径5被分成前部3a和后部3b。赤道直径5是晶状体2或囊13或囊内空间3各自的最大直径，并且定向成基本上垂直于视轴。

囊13由包括IV型胶原纤维和硫酸化糖胺聚糖的细胞外基膜组成。由于胶原纤维的层状排列，囊是弹性的。囊13在前方由晶状体上皮细胞4分泌，并在后方由延伸晶状体纤维细胞分泌。晶状体上皮细胞（LEC）4衬在晶状体囊13的前内表面13a上，如插图A中放大显示的。已经观察到LEC 4还衬在内囊表面的以赤道为中心并且还延伸到囊的后部中的区域上。LEC 4不仅分泌晶状体囊13的前部，而且它们在沿晶状体1的赤道圆周的赤道区域分化成延伸晶状体纤维细胞，此外，LEC不仅能够在体内而且能够在体外增殖和分化成晶状体纤维细胞，并且它们能够重建透明的晶状体本体2或其一部分。

在白内障手术中，已经开发了用于去除有缺陷的晶状体的微创外科手术技术。在一种被称为撕囊术（capsulorhexis）的常用方法中，在囊13中（特别是在囊13的前部中）的切口形成圆形开口，该圆形开口允许晶状体本体2被取出。在通常使用的称为超声乳化（phacoemulsification）的过程中，有缺陷的晶状体本体2被超声处理而乳化并被抽吸。如Zhou等人（Invest Ophthamol Vis Sci. 2016；57，第6615页，还特别参见附录2）所描述的这种外科手术过程导致包围囊内空间3的具有前部3a和后部3b的囊袋基本上是空的，而已经从前部3a和后部3b去除了天然晶状体本体2。有利地，利用这种微创外科手术，前内囊表面13a上的LEC 4的内衬和晶状体囊13的大部分保持不受影响。已经表明，这允许透明晶状体组织的自发再生（参见例如上面引用的Lin等人，2016，扩展数据图1或Zhou等人的InvestOpthalmol Vis Sci.2016，57， 第6615页，附录2）。在根据本发明的包括外科手术去除天然晶状体本体的医学治疗方法中，特别注意在晶状体囊的远离视轴11的外围区域中切入囊袋中，此外，注意保持切口的尺寸小，特别是保持切孔的最大直径小于3 mm，特别是小于2.5mm、2 mm、1.5 mm或1 mm。在引入植入物之后，例如通过纤维蛋白密封剂或另一种生物胶闭合切口。用于闭合切口的替代可选方案包括例如激光组织焊接、引入由可转动薄片闭合件形成的塞子或引入由少量可固化人工材料形成的塞子（其中，所使用的人工材料不多于形成闭合切口的塞子所需的人工材料）。可选地，在一些实施例中，可以包括用于闭合进入囊袋的切口的套件部件。

图1还示出了垂直于赤道直径5的视轴11，其水平地穿过角膜10、虹膜9和晶状体1。在图1中，眼睛被表示为处于适应远视的状态，如由小带7示意性示出的，如图1中所示，小带7沿赤道在两个赤道极点6处圆周地附着在晶状体1处。小带7以拉伸状态示出，从而使晶状体1变平。圆形睫状肌8在收缩时使小带7松弛，这进而允许晶状体1呈现更圆的形状，导致更高的屈光力，并且由此将眼睛调节到近视。

成人眼睛的晶状体后表面的曲率半径在约4.5和7.5 mm之间的范围内，而成人眼睛的后曲率半径平均在约5.5至6 mm。成人眼睛的晶状体的赤道直径在约9至11mm之间的范围内。体外测量的成人眼睛的晶状体的体积在约180 μl到280 μl的范围内（Rosen等人，Vision Research 2006，46：1002）。成人眼睛的晶状体1的体积基本上对应于晶状体本体2的体积和囊内空间的体积。

图2示出了放置到囊内空间3的后部3b中的眼内晶状体植入物12的示例性实施例。从这个示例性实施例可以明显看出，由合适的透明材料制成的晶状体植入物12没有进入囊内空间3的前部3a中。晶状体植入物12的体积小于天然晶状体本体2的体积的40%；在示例性实施例中，其可以低于天然晶状体的体积的20%或10%。

在一些实施例中，晶状体植入物12的尺寸被设置为包括天然晶状体本体2的体积的至多35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或2%。特别地，晶状体植入物12的尺寸被设置为包括至多120 μl、110 μl、100 μl、90 μl、80 μl、70 μl、60 μl、50 μl、40 μl、30 μl、20 μl或10μl的体积。晶状体植入物12由合适的透明材料制成，特别地选自柔性材料，例如本领域已知的用于制造眼内晶状体的材料，例如硅酮或者疏水和亲水丙烯酸材料、水凝胶或胶原聚合物。

晶状体植入物12具有凸的后表面，其具有曲率（或简称为后曲率），其被成形为与囊13的后表面的曲率配合。在晶状体植入物12的一些实施例中，后表面的曲率半径在4至8mm的范围内变化，特别是在5.5mm至6 mm加减至多25%或20%或15%或10%或5%的范围内，或者例如在4.6至7.5 mm或5至7 mm的范围内，或者约为6 mm。

上述曲率半径特别是指在视轴11上或在视轴11的附近测量的曲率半径。视轴的附近定义为与视轴相邻的范围，在视轴11的高达10°、高达20°或高达30°的立体角内。

在这些和其它实施例的一些中，晶状体植入物12具有最大直径14，特别是从晶状体植入物12的外表面到外表面测量的最大外直径14，其至多等于天然晶状体1的赤道直径5的长度。如图2所示，最大直径14特别地垂直于眼睛的视轴11并且平行于赤道直径5，特别地，植入物12的最大直径14为天然晶状体1的赤道直径5的至多98%、95%、90%、80%、70%、60%或50%。在这些和其它实施例的一些中，植入物12的最大直径14为天然晶状体1的赤道直径5的至少50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施例中，植入物12的最大直径14在上边界为5至12mm、特别是11、10、9、8、7或6 mm的范围内。在植入物的这些和其它实施例的一些中，植入物的最大直径14的下边界在3至7 mm的范围内，特别是3、4、5或6 mm。具有小于天然晶状体的赤道直径5的最大直径14的晶状体植入物的实施例没有进入囊内空间的赤道部分。由此，衬在内表面的赤道区域（也在囊袋的后部中）上的上皮细胞保持不被非细胞结构性材料接触。这个未被接触的后赤道部分的尺寸随着植入物的最大直径14的减小而增大。

在这些和其它实施例的一些中，晶状体植入物12由透明材料制成，该透明材料被选择为可变形的，由此允许植入物12以折叠或卷起的状态通过晶状体囊13中的开口引入囊内空间3中。在一些实施例中，晶状体植入物由柔性材料制成，该柔性材料允许植入物通过囊13的开口引入，其中，开口的最大直径在0.5至4 mm的范围内，特别是在0.5和3 mm之间，更特别是小于3、2、1.75、1.5或1.25或1 mm。

在这些和其它实施例的一些中，晶状体植入物12由可通过吸收液体而膨胀的透明材料制成。在这些实施例中，植入物12在被引入晶状体囊内的含水环境后其已达到其膨胀体积，其性质包括形状和尺寸，该形状和尺寸对应于本文针对不是由可膨胀材料制造的植入物的实施例所描述的性质。可膨胀的晶状体材料在本领域中是已知的。例如，由包括甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶烷酮和甲基丙烯酸甲酯的亲水性丙烯酸聚合物或者亲水性聚合物或亲水性/疏水性共聚物制成的可商购的植入物（Acqua），例如Mehta在http://www.boamumbai.com/journalpdfs/jan-mar2001/tor-pedo.pdf中所描述的，或者例如在US4,834,753中所描述的，或者如在WO2004/026928中所描述的可膨胀水凝胶）。

在这些和其它实施例的一些中，晶状体植入物12具有植入物12的前表面，该前表面也是凸的，或者它具有平的前表面，或者它具有凹的前表面。在一些实施例中，晶状体植入物具有后凸面和前凹面，其具有适当大小的正弯月形部或负弯月形部以便实现期望的屈光力（即光焦度）。在一些实施例中，晶状体植入物可以是复曲面的（toric），以校正散光。

在一些实施例中，晶状体植入物12的尺寸和形状被设置成提供适合用于适于无限远的视觉的屈光力，尤其是根据治疗特定患者的需要，屈光力在-20屈光度到+60屈光度之间的范围内。包括了具有0的屈光力的晶状体植入物12，因为晶状体植入物由于其形状适应于囊13b的后内表面而与光焦度矫正无关，这允许通过激光外科手术特别有效地治疗继发性白内障，由此，后晶状体囊的区域甚至可以被完全去除，并且仍然保持由如上文所描述的没有孔的外壳所封闭的囊内空间3。

除了示出了放置到囊内空间3的后部3b中的眼内晶状体植入物12的示例性实施例之外，图2还示意性地示出了用于眼内外科手术的囊填充组合物15的示例性实施例以及该填充组合物15是如何可以填充晶状体囊13内的囊内空间3的，显然，填充组合物15不仅填充囊内空间3的前部3a，而且填充囊内空间3的后部3b的一些部分。由此，它基本上替换了被去除的天然晶状体本体2的未被晶状体植入物12替换的剩余体积。填充组合物15的体积因此可以被定义为与植入物12的体积互补的体积，其中，两者的总和对应于天然晶状体本体2的体积，或空的囊袋内的囊内空间3的体积。

囊填充组合物15是含水组合物，并且没有用于永久性替换天然晶状体本体所包括的晶状体纤维的非细胞结构性组分。通过填充囊内空间3，囊填充组合物15提供了囊内压力，其对应于在去除天然晶状体本体之前的生理囊内压力。不受影响的囊内压力与眼睛的调节功能有关。

晶状体植入物12的形状、几何结构和尺寸不限于图2所示的示例性形状和尺寸，而是可以非常自由地适应于与特定眼睛的尺寸和光学特性配合，并产生所期望的屈光力，前提是晶状体植入物12没有进入囊内空间3的前部3a，特别是囊13的前内表面13a上的上皮细胞4的内衬不与植入物12接触而是与囊填充组合物15接触。

在这些和其它实施例的一些中，囊填充组合物15包括活细胞。这样的细胞可以例如从体外培养物或从组织探针获得。特别地，细胞可从眼睛的探针获得，更特别地从包括晶状体上皮细胞4的探针获得，特别地，加入到含水填充组合物15中的细胞能够发育晶状体纤维和/或是促进晶状体纤维从剩余或加入的晶状体上皮细胞形成的分泌因素。

在这些和其它实施例的一些中，囊填充组合物15所包括的细胞来源于自体的或异体的人眼或者来源于非人眼（特别是非人类的哺乳动物眼），在将细胞混入囊填充组合物15之前或在将细胞与囊填充组合物15一起施用至囊内空间3之前进行或不进行体外培养。异体的或非人类的细胞的移植受益于如下事实：囊13内的内容物是免疫赦免的，即对于免疫系统是不可访问的，并且因而不倾向于免疫排斥。在一些实施例中，囊填充组合物作为一个部分施用，在其它实施例中，其以几个部分施用，其中，这些部分可以同时或在分开的时间施用，并且它们可以具有相同或可变的组成。

在囊填充组合物15的这些和其它实施例的一些中，其包括特别选自以下的成分：

-透明质酸，

-生长因子，特别是以下中的一种或几种：成纤维细胞生长因子，包括FGF-1和FGF-2，表皮生长因子（EGF），血小板衍化生长因子（PDGF），胰岛素生长因子I或II（IGF-I或IGF-II），

-抗TGFβ阻断剂

-类维生素A。

术语“成分”是指液体或可溶性化合物，其适于在晶状体囊中建立生理含水环境，并且可以基于例如生理盐水溶液。术语“成分”特别包括具有活性生化功能的活性成分，例如主动促进透明晶状体纤维组织的再生的成分。例如，Lovicu等人（Exp Eye Res，142：92，2016）已经表明抗TGFβ阻断剂促进了晶状体上皮细胞开始形成晶状体纤维。此外，已知一些生长因子，它们刺激晶状体再生，如Henry所综述的（Int. Rev. Cytology，228：195，2001）。其它成分包括营养物、抗生素或其它具有生化作用的试剂，例如调节囊内压力的渗透活性成分。

在另一方面，提供了一种套件，其包括如上文所描述的晶状体植入物12和囊填充组合物15。在套件的一些实施例中，套件中可以包括不同尺寸和/或形状和/或屈光力的植入物的集合，以用于根据患者需要选择适当的植入物。该套件适于完全替换被去除的天然晶状体本体2的体积，在套件的一些实施例中，可以提供带有互补体积的囊填充组合物的晶状体植入物和样品，导致与天然晶状体本体的体积基本相同的体积。填充组合物15可以促进晶状体纤维基于残留细胞或基于添加的细胞（特别是晶状体上皮细胞）的再生。在一些实施例中，填充组合物可通过包括活性成分（特别是根据特定患者的需要而选择的成分）来主动地促进再生。在一些实施例中，套件可以包括在外科手术期间、在外科手术之前或在外科手术之后使用或施用至眼睛的其他合适的组分。

另一方面涉及一种用于提供个性化眼内晶状体植入物12或用于提供个性化套件的方法，所述个性化套件包括如上文所描述的眼内晶状体植入物12并且可选地还包括如上文所描述的囊填充组合物15。在提供套件的方法的一些实施例中，包括测量眼睛的步骤（a）和选择至少一个植入物12的步骤（b）。在步骤（a）中，特别地，确定角膜和/或晶状体和/或眼睛的轴向长度的尺寸。眼睛或眼球的轴向长度由眼球的前极和后极之间的距离限定。步骤（a）和步骤（b）可以在不同的时间进行，特别是在手术之前进行，例如在手术之前数周进行，特别是在手术之前多至1或2个月进行。这种测量方法在不需要在人体或动物体上执行侵入性或外科手术的情况下是可能的。在步骤（a）中提供个人化晶状体植入物或套件的方法的另外实施例依赖于提供从外部源获得的测量结果。

测量眼睛和晶状体囊尺寸的方法在本领域中是已知的（参见例如WO2011/02068）。生物统计学方法包括超声生物统计学，例如近年来用于白内障和屈光治疗的常规使用的眼睛的激光干涉生物统计学（也称为光学生物统计学）。本领域已知的一种替代方法是部分相干干涉测量法。常用的和可商购的示例性眼睛生物计包括Zeiss的IOL Master和HaagStreit的Lenstar系统。

在提供个性化套件的方法的一些实施例中，在另外的步骤中，填充组合物15的成分适于特定患者的需要。在一些实施例中，填充组合物15例如通过添加自体细胞或通过选择异体活细胞和/或特定成分或活性成分而被调整。在提供具有包括细胞的填充组合物的个性化套件的方法的一些实施例中，细胞可在体外培养，例如用于根据本领域已知的程序进行扩增。填充组合物可以在所有成分预混合的情况下被提供在套件中。替代地，填充组合物可以以许多部分被提供，其中一些部分可以包括在将填充组合物施用到患者之前的规定时间加入并混合到填充组合物中的成分或细胞，或者作为填充组合物的单独部分与填充组合物一起在相同或不同时间施用到囊内空间中的成分或细胞。

在所述方法的一些实施例中，确定与植入物的体积互补的填充组合物的优选体积或体积范围，以用于引入囊内空间。

通过这种提供包括一个或多个植入物12的个性化套件的方法，或者在一些实施例中通过另外包括填充组合物15，植入物或套件有利地例如在外科手术之前的合适时间内适配于患者的特定需要。

虽然示出和描述了本发明的当前优选的实施例，但是应该清楚地理解，本发明不限于此，而是可以在所附权利要求的范围内以其它方式不同地实施和实践。

Claims (15)

1.晶状体植入物（12），用于在从眼睛的晶状体囊（13）去除天然晶状体本体（2）之后放置到囊内空间（3）的后部（3b）中，

其中，所述晶状体植入物（12）由一个部件形成并且由合适的非细胞结构性透明材料制成，

其中，所述晶状体植入物（12）的尺寸被设置成保持所述囊内空间（3）的前部（3a）没有非细胞结构性材料，

其中，所述晶状体植入物（12）没有由非细胞结构性材料或其组分形成的任何其它部件，

其中，所述晶状体植入物（12）包括被去除的天然晶状体本体（2）的体积的至多40%或者包括平均尺寸的天然晶状体本体（2）的体积的至多40%，并且

其中，所述晶状体植入物（12）具有凸的后表面，所述凸的后表面具有被成形为配合所述囊（13）的后内表面（13b）的曲率。

2. 根据权利要求1所述的晶状体植入物（12），其中，所述晶状体植入物（12）的尺寸被设置为包括所述天然晶状体本体（2）的体积的至多35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或2%，特别是至多120 μl、110 μl、100 μl、90 μl、80 μl、70 μl、60 μl、50 μl、40 μl、30 μl、20 μl或10 μl的体积。

3. 根据权利要求1或2中的一项所述的晶状体植入物（12），其中，所述晶状体植入物（12）的后表面的曲率半径在4至8 mm的范围内，或者在4.6至7.5 mm的范围内，或者在5至7mm的范围内，或者为约6 mm。

4.根据前述权利要求中的一项所述的晶状体植入物（12），其中，所述植入物（12）的最大直径（14）至多等于所述天然晶状体（1）的赤道直径（5）的长度，或者

其中，所述植入物（12）的最大直径（14）为所述天然晶状体（1）的赤道直径（5）的至多98%、95%、90%、80%、70%、60%或50%，或者其中，所述植入物（12）的最大直径（14）在上边界为5至12 mm、特别是11、10、9、8或7或6 mm的范围内。

5. 根据前述权利要求中的一项所述的晶状体植入物（12），其中，所述植入物（12）的最大直径（14）为所述天然晶状体（1）的赤道直径（5）的至少50%、60%、70%、80%或90%，或者其中，所述植入物（12）的最大直径（14）在下边界在3 mm至7 mm的范围内，特别是3 mm、4 mm、5mm或6 mm的范围内。

6. 根据前述权利要求中的一项所述的晶状体植入物（12），其中，所述透明材料被选择为是可变形的，从而允许所述植入物（12）以折叠或卷起的状态通过所述晶状体囊（13）中的开口被引入到所述囊内空间（3）中，其中，所述开口的最大直径在0.5至4 mm的范围内，特别是在0.5和3 mm之间，更特别是小于3、2、1.5或1 mm。

7.根据前述权利要求中的一项所述的晶状体植入物（12），其中，所述植入物（12）的前表面也是凸的，或者其中，所述前表面是平的或凹的。

8.根据前述权利要求中的一项所述的晶状体植入物（12），其中，它的尺寸和形状被设置成提供适合用于适于无限远的视觉的屈光力，尤其是具有在-20屈光度到+60屈光度的范围内的能够适于眼睛的尺寸的屈光力，包括对应于0屈光度的无屈光力。

9.用于眼内外科手术的囊填充组合物（15），用于在从眼睛的晶状体囊（13）去除天然晶状体本体（2）之后填充囊内空间（3），

其中，所述囊内空间（3）的填充伴随着将由合适的非细胞结构性透明材料制成的晶状体植入物（12）引入到所述囊内空间（3）的后部（3b）中，替换所述晶状体本体（2）的后部（2b），并且其中，所述晶状体植入物（12）的体积等于所述晶状体本体（2）的体积的至多40%，

其中，所述填充组合物（15）的引入的体积与所述植入物（12）的体积一起提供了基本上对应于被去除的天然晶状体本体（2）的体积的重建，或者提供了平均尺寸的天然晶状体本体（2）的体积的重建

其中，所述囊填充组合物（15）是含水组合物并且没有用于替换晶状体纤维的非细胞结构性材料或其组分。

10.根据权利要求9所述的用于眼内外科手术的囊填充组合物（15），包括能够发育晶状体纤维的细胞，其特别地从眼睛的探针获得，更特别地从包括晶状体上皮细胞（4）的探针获得。

11.根据权利要求9或10中的一项所述的用于眼内外科手术的囊填充组合物（15），其中，所述细胞来源于自体的或异体的人眼或者来源于非人眼，特别是来源于非人类的哺乳动物眼。

12.根据权利要求9至11中的一项所述的用于眼内外科手术的囊填充组合物（15），其中，所述填充组合物（15）包括选自以下的成分：

- 透明质酸，

- 抗TGFβ阻断剂，

- 生长因子，特别是以下中的一种或几种：成纤维细胞生长因子，包括FGF-1和FGF-2，表皮生长因子（EGF），血小板衍化生长因子（PDGF），胰岛素生长因子I或II（IGF-I或IGF-II），

- 类维生素A。

13.一种套件，其包括根据权利要求1至8中的一项所述的晶状体植入物（12）和根据权利要求9至12中的一项所述的用于眼内外科手术的囊填充组合物（15）。

14. 一种用于在去除天然晶状体本体（2）之后提供根据权利要求1至8中的一项所述的眼内晶状体植入物（12）或根据权利要求13所述的套件的方法，所述套件包括眼内晶状体植入物（12）和用于眼内外科手术的囊填充组合物（15），所述方法包括以下步骤：

a. 提供眼睛的测量结果或进行测量以便提供特别选自以下的这种测量结果

- 眼睛的尺寸，特别是晶状体（1）或角膜（10）的尺寸，或者眼睛沿着视轴（11）的长度，

- 眼睛的光焦度，特别是晶状体（1）或角膜（10）的光焦度，

- 晶状体（1）的后表面的曲率或者晶状体（1）的后表面的曲率半径，特别是沿着视轴（11）或在晶状体（1）的视轴（11）的附近的曲率半径，

以及

b. 基于步骤a的结果选择根据权利要求1至8中的一项所述的植入物。

15.根据权利要求14所述的提供根据权利要求13所述的套件的方法，所述套件包括眼内晶状体植入物（12）和用于眼内外科手术的囊填充组合物（15），其中，在另外的步骤中，所述填充组合物（15）的成分被调整，特别是通过添加自体的或异体的活细胞和/或通过添加成分而被调整，所述成分特别地选自：

- 透明质酸，

- 抗TGFβ阻断剂，

- 生长因子，特别是以下中的一种或几种：成纤维细胞生长因子，包括FGF-1和FGF-2，表皮生长因子（EGF），血小板衍化生长因子（PDGF），胰岛素生长因子I或II（IGF-I或IGF-II），

- 类维生素A。

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