CN110997689B - 氨基糖苷衍生物及其在治疗遗传紊乱中的用途 - Google Patents

氨基糖苷衍生物及其在治疗遗传紊乱中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了由本说明书定义的式表示的经设计以表现出终止密码子突变读出活性的新颖的氨基糖苷(例如，式A，B，I，I*，III或III*的化合物，包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a和III*b表示的化合物)。本发明也提供了包含该新颖的氨基糖苷的药物组合物，及其在治疗遗传疾病和紊乱(例如与终止密码子突变有关的疾病和紊乱)中的用途。

Description

氨基糖苷衍生物及其在治疗遗传紊乱中的用途
发明领域和发明背景
本发明在其一些实施方式中涉及氨基糖苷，并且更具体地但非排他地涉及新颖的氨基糖苷衍生物及其在增加具有终止密码子突变的基因的表达中和/或在治疗遗传紊乱(disorder)中的用途。
许多人类遗传紊乱是由无义突变引起的，其中三个终止密码子(UAA，UAG或UGA)之一取代氨基酸编码密码子，导致转译的提前终止，并且最终成为截短的失活蛋白质。目前，已知数百种此类无义突变，并且有数个被证明为某些致命疾病的病例的原因，包括例如囊性纤维化(CF)，肾病性胱氨酸病，杜兴氏肌肉营养不良症(DMD)，共济失调-毛细血管扩张，Hurler综合征，A型血友病，B型血友病，Tay-Sachs，Rett综合征，Usher综合征，严重大疱性表皮松解症等。对于许多这些疾病，目前尚无有效的治疗方法。
一些氨基糖苷化合物已被证明为在多个遗传疾病的治疗中具有治疗价值，因为它们能够诱导核糖体读出终止密码子突变，从mRNA分子的一部分产生全长蛋白质。
氨基糖苷是高效力的广谱抗生素，通常用于危及生命的感染的治疗。普遍认为氨基糖苷类抗生素，例如巴龙霉素(参见图1)，其作用机制涉及与原核生物核糖体的相互作用，并且更具体地，涉及与16S核糖体RNA的解码A位点(decoding A-site)的结合，从而导致蛋白质转译的抑制和转译保真度(fidelity)的干扰。
细菌核糖体结构测定的几项成果以及细菌A位点寡核苷酸模型的晶体和NMR结构，为理解原核生物细胞中的解码机制以及理解氨基糖苷如何造成遗传密码(genetic code)的有害错读提供了有用的信息。这些研究和其他研究已经提出了此种假设：A位点对非同源mRNA-tRNA复合物的亲和力在氨基糖苷结合后增加，从而阻止核糖体有效区别非同源复合物和同源复合物。
真核生物中氨基糖苷对终止抑制的增强被认为以与原核生物中氨基糖苷干扰蛋白质合成期间转译保真度的活性相似的机制发生，即特定氨基糖苷与核糖体A位点的结合可能诱导稳定近同源mRNA-tRNA复合物的构象改变(conformational changes)，而非插入释放因子。氨基糖苷已被证明以显著不同的效率抑制各种终止密码子(UGA＞UAG＞UAA)，并且发现抑制效果还取决于紧邻终止密码子的下游的第四个核苷酸的身份(C＞U＞A≥克)以及终止密码子周围的局部序列上下文。
有效读出药物的期望特征是口服，并且对细菌影响极小或没有影响。如同任何抗生素的非必要使用一样，读出药物的抗菌活性是不被期望的，特别是对于胃肠道(GI)生物群，因为它会扰乱GI生物群平衡以及形成耐药性，从而产生不利影响。在这方面，除了上述限制之外，大多数临床氨基糖苷对细菌核糖体具有极大的选择性，并且不会对人细胞的细胞质核糖体造成显著影响。
为了规避上述限制，生物制药产业正在通过针对无义读出活性筛选大型化学库以寻求新的终止密码子突变抑制药物。
氨基糖苷介导的(aminoglycoside-mediated)囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)终止密码子突变的抑制的第一个实验证实CFTR基因中发现的提前终止密码子突变可被庆大霉素家族的成员以及(G-418)所抑制(参见图1)，通过在人支气管上皮细胞系中全长功能性CFTR的出现来测量。
来自携带人CFTR-G542X转基因的CFTR-/-转基因小鼠突变体的肠道组织的抑制实验显示使用庆大霉素以及较小程度的妥布霉素的治疗已经使得人CFTR蛋白出现在被治疗小鼠的腺体上。最重要的是，使用双盲，安慰剂对照，交叉试验的临床研究已经显示庆大霉素可以抑制受影响患者的终止密码子突变，以及庆大霉素治疗改善了19名携带CFTR终止密码子突变的患者鼻粘膜的跨膜传导。针对其他遗传紊乱在体外系统，培养的细胞系，或动物模型中测试了氨基糖苷的治疗潜力，所述其他遗传紊乱包括DMD，Hurler综合征，肾性尿崩症，肾病性胱氨酸病，色素性视网膜炎，和共济失调-毛细血管扩张。
然而，使用氨基糖苷作为药物的主要限制之一是它们对哺乳动物的高毒性，通常在肾脏(肾毒性)和与耳相关的(耳毒性)疾病中表达。推测此种毒性的起源是由不同因素和机制的组合所引起的，例如与磷脂的相互作用，磷脂酶的抑制和自由基的形成。
尽管被认为对细菌核糖体具有选择性，不过大多数氨基糖苷也与真核生物的A位点结合，但亲和力比与细菌A位点的亲和性低。哺乳动物细胞中转译的抑制也是这些药剂高毒性的可能原因之一。导致它们的细胞毒性的另一个因素是它们在序列与细菌A位点非常接近的12S rRNA A位点处与线粒体核糖体的结合。
已经尝试了许多研究以理解并提供减轻与氨基糖苷相关的毒性的方法，包括使用抗氧化剂降低自由基水平，以及使用聚-L-天冬氨酸和达托霉素降低氨基糖苷与磷脂相互作用的能力。最近已经证实了巨蛋白(megalin)(一种在肾近端小管和内耳中特别丰富的多配体胞吞受体)在氨基糖苷摄取中的作用。对抗氨基糖苷与巨蛋白的结合的激动剂的施用也导致氨基糖苷摄取和毒性的降低。另外，已研究了改变给药方案(administrationschedule)和/或氨基糖苷的给药方式作为降低毒性的手段。
尽管为降低氨基糖苷毒性做出了广泛的努力，但除了改变给药方案外，很少有结果已成熟应用于氨基糖苷给药的标准临床实践和程序中以抑制终止密码子突变。例如，与体外系统相比，在临床试验中使用亚毒性(sub-toxic)剂量的庆大霉素可能导致在体内实验中获得降低的读出效率。 (也被称为G-418硫酸盐或简称为G-418，如下图所示)在体外转译-转录系统中显示出最佳的终止抑制活性；然而，作为治疗剂的用途是不可能的，因为即使在非常低的浓度下它也是致命的。例如，G-418对人成纤维细胞的LD50为0.04mg/ml，相比之下，庆大霉素，新霉素和卡那霉素的LD50为2.5-5.0mg/ml。
由于G-418即使在非常低的浓度下也具有剧毒，因此目前庆大霉素是多种动物模型和临床试验中唯一经过测试的氨基糖苷，同时一些研究显示阿米卡星和巴龙霉素可以替代庆大霉素用于终止密码子突变抑制疗法。
迄今为止，几乎所有的抑制实验都使用临床上市售可得的氨基糖苷进行，但是，仅有有限数量的氨基糖苷，包括庆大霉素，阿米卡星，和妥布霉素，在临床上用作人内给药(internal administration)的抗生素。其中，妥布霉素不具有终止密码子突变抑制活性，庆大霉素是动物模型和临床试验中唯一的针对终止密码子突变抑制活性进行测试的氨基糖苷。最近，一组新霉胺衍生物已被证明为可促进来自脊髓性肌萎缩症(SPA)患者的成纤维细胞中SMN蛋白的读出；然而，这些化合物最初被设计为抗生素，并且没有得到进一步改善这些衍生物的读出活性的结论。
WO 2007/113841和WO 2012/066546公开了多类巴龙霉素衍生的氨基糖苷，被设计为表现出高的提前终止密码子突变的读出活性，同时在哺乳动物细胞中发挥低细胞毒性和低抗菌活性，因此可以用于遗传疾病的治疗。这类巴龙霉素衍生的氨基糖苷的设计是通过对巴龙霉胺的核心引入某些处理(manipulation)而实现的，可以增强读出活性并且降低毒性和抗菌活性。该处理在巴龙霉胺的核心的数个位置上进行。
在这些公开中已经教导的对巴龙霉胺核心的示例性的此类处理包括氨基糖苷核心的6’位上的羟基；在氨基糖苷核心的3’，4’，3，4，5，和/或6位引入一个或多个单糖部分(moieties)或一寡糖部分；在巴龙霉胺核心的N1位引入(S)-4-氨基-2-羟基丁酰基(AHB)部分；6’位上的氢被例如甲基取代基的烷基取代；以及如果一单糖部分被引入到巴龙霉胺核心，则在5”位引入烷基。
研究已经显示用WO 2007/113841中公开的示例性化合物NB84(如下图所示)进行2周(D.Wang等，《分子遗传学与代谢》(Molecular Genetics and Metabolism)，105，116-125(2012)；K.M.Keeling等，PLoS ONE 8(4)，e60478(2013))和28周(G.Gunn等，Molec.Genet.Metabol.111，374-381(2014))的治疗通过PTC抑制恢复了足够的α-L-艾杜糖醛酸酶功能，从而减少IduatmlKmke黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis)I-H型(MPS I-H)小鼠模型中的组织GAG累积，该模型携带与人IDUA-W402X无义突变同源的PTC。研究还显示，用NB84治疗28周后，在包括脑，心脏和骨骼在内的多种对目前的MPS I-H疗法具有抗性的组织中显露了该疾病的显著缓和(moderation)。这些数据证实使用以被修饰的巴龙霉胺核心为特征的氨基糖苷的长期无义抑制疗法可以缓和遗传疾病的进展。
WO 2017/037717和WO 2017/037718公开了其他类巴龙霉素衍生的氨基糖苷，通过对巴龙霉胺的核心引入其他处理，被设计为表现出高的提前终止密码子突变的读出活性，同时在哺乳动物细胞中发挥低细胞毒性和低抗菌活性，可以增强读出活性并且降低毒性和抗菌活性。在这些公开中已经教导的对巴龙霉胺核心的示例性的此类处理可以作为WO2007/113841和WO 2012/066546中所教导的处理的补充或替代，包括氨基糖苷核心的6’位上的羟基的进一步取代；在巴龙霉胺核心的N1位引入多种基团(例如，烷基，芳基，烷芳基，酰基，或细胞可渗透性基团，例如胍基)；以及在5”位引入可渗透细胞的基团(如果一单糖连接到巴龙霉胺的核心)。
WO 2017/118968公开了其他类巴龙霉素衍生的氨基糖苷，通过对巴龙霉胺的核心引入其他处理，被设计为表现出高的提前终止密码子突变的读出活性，同时在哺乳动物细胞中发挥低细胞毒性和低抗菌活性，可以增强读出活性并且降低毒性和抗菌活性。在这些公开中已经教导的巴龙霉胺核心的示例性的此类处理可以作为WO 2007/113841，WO 2012/066546，WO 2017/037717和WO 2017/037718中所教导的处理的补充或替代，包括在6’位引入羟基；用在4’位和5’位之间具有双键的不饱和环取代环I；以及在多个位置引入酰基。
WO 2017/037719进一步公开了其他类巴龙霉素衍生的氨基糖苷，通过对巴龙霉胺的核心引入其他处理，被设计为表现出高的提前终止密码子突变的读出活性，同时在哺乳动物细胞中发挥低细胞毒性和低抗菌活性，可以增强读出活性并且降低毒性和抗菌活性。
Huth等.(J.Clin.Invest.125，583-92(2015))已假设机械转导物(mechanotransducer)(MET)通道存在于毛细胞上并作为阳离子通道，直接参与耳蜗中氨基糖苷的进入(参见背景技术图1)，并且已表明预防/抑制AG通过这些通道的进入可以显著降低药物的耳毒性副作用。为检验这一假设，AG西索米星的总正电荷通过同时酰化西索米星的一个或两个氨基而减少，即有效酰化了环II的N1，环III的N3，以及同时酰化N1和N3，并评估了9种不同化合物的抗菌活性和对MET通道的抑制。已经发现N1-甲磺酰修饰的西索米星表现出显著降低的耳毒性，同时还保持了与母体抗生素西索米星相似的抗菌活性。
其他背景技术包括Sabbavarapu等，《医学化学通讯》(Med.Chem.Commun.)，2018，9，503；Nudelman，I.等，《生物有机化学与医药化学通讯》(Bioorg Med Chem Lett)，2006.16(24)：p.6310-5；Hobbie，S.N.等，《核酸研究》(Nucleic Acids Res)，2007.35(18)：p.6086-93；Kondo，J.等，Chembiochem，2007.8(14)：p.1700-9；Rebibo-Sabbah，A.等，《人类遗传学》(Hum Genet)，2007.122(3-4)：p.373-81；Azimov，R.等，Am J Physiol RenalPhysiol，2008.295(3)：p.F633-41；Hainrichson，M.等，《有机与生物分子化学》(OrgBiomol Chem)，2008.6(2)：p.227-39；Hobbie，S.N.等，Proc Natl Acad Sci U S A，2008.105(52)：p.20888-93；Hobbie，S.N.等，Proc Natl Acad Sci U S A，2008.105(9)：p.3244-9；Nudelman，I.等，《高级合成与催化》(Adv.Synth.Catal.)，2008.350：p.1682-1688；Nudelman，I.等，J Med Chem，2009.52(9)：p.2836-45；Venkataraman，N.等，PLoSBiol，2009.7(4)：p.e95；Brendel，C.等，J Mol Med(Berl)，2010.89(4)：p.389-98；Goldmann，T.等，《眼科研究与视力学》(Invest Ophthalmol Vis Sci)，2010.51(12)：p.6671-80；Malik，V.等，Ther Adv Neurol Disord，2010.3(6)：p.379-89；Nudelman，I.等，Bioorg Med Chem，2010.18(11)：p.3735-46；Warchol，M.E.，Curr Opin Otolaryngol HeadNeck Surg，2010.18(5)：p.454-8；Lopez-Novoa，J.M.等，《国际肾脏杂志》(Kidney Int)，2011.79(1)：p.33-45；Rowe，S.M.等，J Mol Med(Berl)，2011.89(11)：p.1149-61；Vecsler，M.等，PLoS One，2011.6(6)：p.e20733；美国专利号3,897,412，4,024,332，4,029,882，和3,996,205；Greenberg等，J.Am.Chem.Soc.，1999，121，6527-6541；Kotra等，《抗菌剂与化疗》(antimicrobial agents and chemotherapy)，2000，p.3249-3256；Haddad等，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，3229-3237；Kandasamy，J.等，J.Med.Chem.2012，55，pp.10630-10643；Duscha，S.等，MBio，2014，5(5)，p.e01827-14；Shulman，E.等，J Biol Chem.，2014，289(4)，PP.2318-30；Simonson等，ChemBioChem 3，1223-28，2002；Shalev等，PNAS 110，13333-338，(2013)，M.Yusopov等，《自然》(Nature)513，517-22(2014)；Perez-Fernandez，D.等.at.Commun.5，3112(2014)；Akbergenov，R.等.Am.Soc.Microbiol.5，1-10(2014)；Kato，T.等.ACSInfect.Dis.1，479-486(2016)；Schalev等.《核酸研究》(Nucleic AcidsResearch)，43(17)，8601-8613(2015)；Sabbavarapu等.ACS Med.Chem.Lett.7，418-423(2016)；Bidou等.RNA Biology 14，378-388(2017)；法国专利号2,427,341；日本专利号04046189；Keeling等，PLoS ONE 8(4)：e60478，2013；and Alroy等，《摘要/分子遗传学与代谢》(Abstracts/Molecular genetics and metabolism)2018，123(2)：S18。所有这些文件的教导通过引用并入本文并如同在本文充分阐述。
发明概述
本发明涉及氨基糖苷，其通过表现出高的提前终止密码子突变读出活性，在哺乳动物细胞中的低毒性和低抗菌活性，以及改进的生物利用度和/或细胞渗透性，可有益地用于遗传疾病的治疗。目前公开的氨基糖苷的特征在于基于巴龙霉素的环I，环II以及任选的环III的核心结构。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了如本文所述的相应(respective)实施方式中的任意由式A或B统一表示的化合物。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了由通式I统一表示的化合物：
其中：
虚线表示R构型或S构型的6’位的立体构型；
R1选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；
R2选自氢，取代或未取代的烷基和ORx，其中Rx选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，或可替代地，R2是所述ORx并与R3共同形成二恶烷；
R3选自氢，取代或未取代的烷基和ORy，其中Ry选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，或可替代地，R3是所述ORy并与R2共同形成二恶烷；
R4-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基，
条件是R7-R9中至少一个是磺酰基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7是所述磺酰基，并且所述化合物由式Ia统一表示：
其中：
R1-R6，R8和R9如式I所定义；以及
R’选自氢，取代或未取代的的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R’选自未取代的烷基和未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R’是甲基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R8和R9各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R2是ORx，并且Rx选自氢和取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R3是ORy，并且Ry选自氢和取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R2和R3共同形成二恶烷。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，提供了如本文所述的任意相应实施方式中的由式Ic或Id统一表示的化合物。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了由通式I*统一表示的化合物：
其中：
虚线表示R构型或S构型的6’位的立体构型；
R1选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；
R2是ORx，其中Rx选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基；
R3是ORy，其中Ry选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基；
R4-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基，
并且其中所述ORx和所述ORy彼此连接使得R2和R3共同形成二恶烷。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述二恶烷是取代或未取代的1，3-二恶烷。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述化合物由式I*a统一表示：
其中：
R1，R4-R6和R7-R9如式I*所定义；以及
Rw选自氢，取代或未取代的的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，Rw选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7-R9各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R8和R9各自是氢，并且其中R7选自氢，酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，取代或未取代的芳基，氨基取代的α-羟基酰基和磺酰基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7是酰基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7是所述磺酰基，并且所述化合物由式I*b统一表示：
其中：
Rw，R1，R4-R6，R8和R9如式I*所定义；以及
R’选自氢，取代或未取代的的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4-R6中每一个均为ORz。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4-R6中每一个均为ORz，并且在每一个所述R4-R6中，Rz是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4-R6中至少一个是ORz并且Rz是所述单糖部分或所述寡糖部分。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5是ORz并且Rz是所述单糖部分。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述单糖部分由式II表示：
其中曲线表示连接(attachment)的位置；
虚线表示R构型或S构型的5”位的立体构型；
R10和R11各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；
R12选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；以及
R14和R15各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，磺酰基和可渗透细胞的基团，或可替代地，R14和R15共同形成杂环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5是ORz并且Rz是所述由式II表示的单糖部分，所述化合物由式III统一表示：
其中：
R1-R4和R6-R9各自如式I或式Ia所定义；并且
R10，R11，R12，R14和R15各自如式II所定义。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7是所述磺酰基，所述化合物由式IIIa统一表示：
其中：
R1-R4，R6，R8和R9如式I或式Ia所定义；
R10，R11，R12，R14和R15如式II所定义；并且
R’选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R2是ORx，并且Rx选自氢和取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R3是ORy，并且Ry选自氢和取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R2和R3共同形成二恶烷。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4和R6各自独立地是ORz。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4和R6各自是ORz并且Rz是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R8和R9各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R10，R11，R14和R15各自是氢并且R12选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R12是取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R12是甲基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述化合物选自NB74-MeS；NB74-PhS；NB124-MeS；和NB124-PhS，如下文所示。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5是ORz并且Rz是所述由式II表示的单糖部分，所述化合物由式III*统一表示：
其中：
R1-R4和R6-R9各自如式I*或I*a或I*b所定义；并且
R10，R11，R12，R14和R15各自如式II所定义。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述二恶烷是取代或未取代的1，3-二恶烷，所述化合物由式III*a统一表示：
其中：
R1，R4，R6，和R7-R9如式I*或I*a或I*b所定义；
R10，R11，R12，R14和R15如式II所定义；并且
Rw选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，Rw选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7-R9各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R8和R9各自是氢，并且其中R7选自氢，酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，取代或未取代的芳基，氨基取代的α-羟基酰基和磺酰基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7是酰基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7是所述磺酰基，并且所述化合物由式III*b统一表示：
其中：
Rw，R1，R4，R6，R8和R9如式I*b所定义；
R10，R11，R12，R14和R15如式II所定义；并且
R’选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4和R6各自独立地是ORz。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R4和R6各自是ORz并且Rz是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R10，R11，R14和R15各自是氢并且R12选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R12是取代或未取代的烷基，例如甲基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R1是取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，R1是甲基。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了由式IV统一表示的化合物：
其中：
Y选自氧和硫；
R16选自氢，胺和ORq；
Rq选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，以及取代或未取代的烷芳基；
R3-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，Y是氧。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R16是胺。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R16是ORq并且Rq是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R3-R6各自独立地是ORz。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，在每一个R3-R6中，Rz是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R7-R9各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述化合物选自NB160和NB161，如图10所示。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R3-R6中至少一个是ORz，其中Rz是单糖部分或寡糖部分。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述Rz是由任意相应实施方式所定义的式II表示的单糖部分。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R5是ORz，并且Rz是所述由式II表示的单糖部分，所述化合物由式IVa统一表示：
其中：
虚线表示各自独立地是R构型或S构型的5”位的立体构型；
Y，R3，R4和R6-R9各自如式IV所定义；
R10和R11各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；
R12选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；以及
R14和R15各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，磺酰基和可渗透细胞的基团，或可替代地，R14和R15共同形成杂环。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，R10，R11，R14和R15各自是氢，并且其中R12是烷基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述化合物选自NB162，NB163，NB164和NB165，如图10所示。
根据本发明的一些实施方式，提供了制备如本文所述的任何化合物的方法，所述方法根据下文所述的一般描述和示例性步骤进行。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了包含本文在任一实施方式及其任意组合中描述的化合物的药物组合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*的化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)，以及药学上可接受的载体。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述药物组合物用于治疗与提前终止密码子截短突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，将药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或包装材料上以印刷形式进行标识，以用于治疗与提前终止密码子截短突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种治疗与提前终止密码子截短突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如本文在任一实施方式及其任意组合中描述的化合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*的化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了本文在任一实施方式及其任意组合中描述的化合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*的化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)，用于治疗与提前终止密码子截短突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了本文在任一实施方式及其任意组合中描述的化合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)在制造用于治疗与提前终止密码子截短突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱的药物中的用途。
根据本文描述的任何实施方式中的一些实施方式，所述遗传紊乱选自囊性纤维化(CF)，杜兴氏肌营养不良(DMD)，共济失调-毛细血管扩张，Hurler综合征，A型血友病，B型血友病，Usher综合征，Tay-Sachs，贝克尔肌营养不良症(BMD)，先天性肌营养不良(CMD)，VII因子缺乏症，家族性心房颤动，Hailey-Hailey病，McArdle病，黏多糖贮积症，肾病性胱氨酸病，多囊肾病，Rett综合征，脊髓性肌萎缩症(SMA)，胱氨酸病，严重大疱性表皮松解症，Dravet综合征，X连锁性肾病性尿崩症(XNDI)，和X连锁性色素性视网膜炎以及癌症。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种增加具有提前终止密码子突变的基因的表达水平的方法，所述方法包括在本文在任意相应实施方式及其任意组合中描述的化合物的存在下将基因转译成蛋白质(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了本文在任意相应实施方式及其任意组合中描述的化合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*的化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于增加具有提前终止密码子突变的基因的表达水平。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了本文在任意相应实施方式及其任意组合中描述的化合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa的化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)在制造用于增加具有提前终止密码子突变的基因的表达水平的药物中的用途。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，提前终止密码子突变具有选自UGA，UAG和UAA的RNA密码。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，在细胞质转译系统中转译蛋白质。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，以突变抑制量使用化合物。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，在真核生物的细胞质转译系统中的化合物的转译抑制的IC50大于在核糖体转译系统中的化合物的转译抑制的IC50。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了本文在任意相应实施方式及其任意组合中描述的化合物(例如，式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa化合物，优选式A，B，I，I*，III或III*化合物，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合，以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于减弱无义突变mRNA衰变(NMD)和/或用于治疗其中减弱NMD是有益的疾病或紊乱(例如，癌症)。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和/或科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实施方式的实施或测试中，但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在冲突的情况下，则以本专利说明书包括定义为准。另外，材料，方法，和实施例仅是说明性的，并且不必然用以限制。
附图的几个视图的简要说明
本发明的一些实施方式通过仅示例的方式并参考附图在此描述。现在详细地具体参考附图，应当强调所示细节是作为示例并且出于对本发明的实施方式的说明性讨论的目的。基于此点，结合附图进行的描述使得本领域技术人员能够明确如何实施本发明的实施方式。
在附图中：
图1(背景技术)示出了氨基糖苷西索米星结构的结构(左)以及显示MET通道作为阳离子通道(A，右)的示意图，如Huth等，J.Clin.Invest.125，583-92(2015)所报道。
图2示出了根据本发明的一些实施方式的具有N1位取代的示例性化合物的化学结构，在本文中也称为组(Set)1和组2结构。
图3示出了用于制备根据本发明的一些实施方式的具有N1位取代的示例性化合物的一般合成途径的方案，在本文中也称为组1和组2结构。
图4示出了描述具有N1位取代的示例性受体合成的方案。
图5示出了描述根据本发明的示例性实施方式的具有N1位取代的假三糖氨基糖苷的示例性合成的方案。
图6示出了描述根据本发明的示例性实施方式的具有N1位取代的假氨基二糖(pseudo-amino disaccharides)的示例性合成的方案。
图7A-D示出了如图2所示的根据本发明的一些实施方式的具有N1位取代的示例性化合物与它们各自的母体化合物(缺少N1取代)相比的体外读出活性数据的比较图。图7A和7B示出了在R3X突变(图7A)和G542X突变(图7B)的读出中NB74，NB74-MeS，NB74-PhS和NB74-Ac的活性。图7C和7D显示了在R3X突变(图7C)和G542X突变(图7D)的读出中NB124，NB124-MeS和NB124-Ac的活性。突变R3X和G542X分别代表遗传疾病Usher综合征和CF的无义突变情境(context)构建体(分别为UGAC和UGAG)。
图8示出了缺失外毛细胞的剂量-反应曲线根据所测试的氨基糖苷而变化；NB74-MeS(上图，左)，NB74-Ac(上图，中)，NB74-PhS(上图，右)，NB124-Ac(下图，左)和NB124-MeS(下图，右)。沿耳蜗外植体的整个长度对毛细胞损失进行定量，并通过Grafit5软件证实在50％损失的毛细胞浓度(LC50Coch)。
图9A-D示出了在根据本发明的一些实施方式的示例性氨基糖苷化合物存在下的耳蜗外植体中的毛细胞损失。将小鼠柯蒂氏器(organ of Corti)的外植体与药物温育(incubated)72小时，然后针对肌动蛋白染色。显示了未处理的对照外植体(图9A)，以及用15μM的NB124(图9B)，150μM的NB124-Ac(图9C)和15μM的NB124-MeS(图9D)处理的外植体的底部(basal part)截面，并且表明NB124-MeS和NB124-Ac显示基本正常形态。图9D中的箭头指向缺失外毛细胞的小区域。
图10示出了根据本发明的一些实施方式的以6’位含羧基(例如，羧酸酯和酰胺)取代为特征的示例性化合物的化学结构。
图11示出了描述用于制备根据本发明的一些实施方式的示例性受体化合物和以6’位含羧基(例如，羧酸酯和酰胺)取代为特征的示例性假二糖化合物的示例性合成途径的方案。
图12示出了描述根据本发明的一些实施方式的以6’位含羧基(例如，羧酸酯和酰胺)取代为特征的假三糖氨基糖苷的示例性合成的方案。
图13示出了根据本发明的一些实施方式的以4’位或4’位和6’位取代为特征的示例性化合物的化学结构，在本文中也称为组3和组4结构。
图14示出了根据本发明的一些实施方式的以4’位或4’位和6’位取代，以及N1位取代为特征的示例性化合物的化学结构，在本文中也称为组5和组6结构。
图15示出了用于制备根据本发明的一些实施方式的以4’和6’位取代为特征的示例性化合物的一般合成途径的方案，在本文中也称为组3。
图16示出了描述用于制备根据本发明的一些实施方式的以4’位和6’位取代为特征的受体化合物的示例性合成途径的方案；插图中显示的是根据本发明的一些实施方式的示例性供体化合物的结构。
图17示出了用于制备根据本发明的一些实施方式的以4’位取代为特征的示例性化合物的一般合成途径的方案，在本文中也称为组4。
图18A-B示出了描述用于制备根据本发明的一些实施方式的以4’位取代为特征的受体化合物的示例性合成途径的方案。
图19示出了用于制备根据本发明的一些实施方式的以4’位或4’位和6’位取代，以及N1位取代为特征的示例性化合物的一般合成途径的方案，在本文中也称为组5和组6结构。
图20示出了描述根据本发明的一些实施方式的以4’位和6’位取代，以及N1为取代为特征的受体化合物的示例性合成的方案。
本发明具体实施方式的描述
本发明在其一些实施方式中涉及氨基糖苷，并且更具体地但非排他地涉及新颖的氨基糖苷衍生物及其在增加具有终止密码子突变的基因的表达中和/或在治疗遗传紊乱中的用途。
具体而言，本发明在其一些实施方式中涉及衍生自巴龙霉素的新颖的氨基糖苷化合物，表现出高的提前终止密码子突变的读出活性，并且以在哺乳动物细胞中降低的毒性(例如耳毒性)为特征。本发明的实施方式还涉及包含这些化合物的药物组合物，及其在治疗遗传紊乱中的用途。本发明的实施方式还涉及制备这些化合物的方法。
参考附图和随附的描述可以更好地理解本发明的原理和操作。
在对本发明的至少一个实施方式进行详细解释之前，应当理解本发明的应用不限于如下文描述或由实施例例示的细节。本发明可以有其它实施方式或者以多种方式被实施或执行。而且，应当理解本文采用的措词和术语是出于描述的目的而不应被视为限制性的。
如上文探讨，氨基糖苷作为治疗剂的用途主要由于其高毒性而受到限制。在治疗遗传紊乱的背景中，此种用途还受限于氨基糖苷表现出的抗菌活性，其也可转化为毒性。
与氨基糖苷相关的其他限制包括生物利用度低，这通常需要静脉内或皮下给药，以及差的真核生物细胞渗透性，这通常需要与不良副作用相关的高剂量给药。假定氨基糖苷的高水溶性和极性限制了它们通过肠道组织的吸收以及它们通过细胞膜的渗透性。
如上文进一步探讨，对巴龙霉胺结构的几种结构处理已经产生了合成氨基糖苷，这些合成氨基糖苷已证明为发挥改善的提前终止密码子突变的读出活性，同时在哺乳动物细胞中发挥低毒性。描述此类氨基糖苷的WO 2007/113841，WO 2012/066546，WO 2017/037717，WO 2017/037718，WO 2017/037719和WO 2017/118968均通过引用并入本文并如同在本文充分阐述。这些文件中公开的两个有前景的候选药物是NB74和NB124，其结构如下文所示。
在进一步破译此类氨基糖苷的结构-活性关系的同时，为了进一步改善其在遗传疾病背景中的治疗效果，本发明人在巴龙霉胺结构的不同位置设计了许多其他修饰，在本文中由式A，B，I，I*，III，III*，IV和IVa统一表示。本发明人已经研究了这些修饰对所设计化合物的读出活性和毒性的影响，特别是当与先前公开的具有巴龙霉胺核心的被修饰的氨基糖苷(例如，NB74和NB124)相比时，目的是发现具有改善的治疗指数的化合物，即表现出与先前公开的被修饰的氨基糖苷至少一样高的读出活性，但显示出降低的毒性(例如，耳毒性)。
在简化本发明的实践的同时，设计并成功实施了示例性新颖的氨基糖苷结构。如以下实施例部分所证实的，这些化合物已证明为表现出致病性(disease-causing)无义突变的高的读出活性以及降低的毒性。
更具体地，已证实如图2所示的在以巴龙霉胺核心(任选地除了巴龙霉胺核心地前述修饰之外)为特征的假二糖和假三糖的N1位具有磺酰基取代的示例性化合物，至少保持如图7A-D所示的先前公开的氨基糖苷(例如，上述NB74和NB124)的高读出活性，但表现出如图8和9A-D所示的显著降低的耳毒性。
如图10和13所示，还已经证实了以4’位和/或6’位修饰为特征的示例性化合物的设计和实践，如图14所示任选地与N1位磺酰基取代进行组合。
因此，本发明的实施方式涉及新颖的氨基糖苷(AMG)化合物(在本文中也称为“氨基糖苷衍生物”或“被修饰的氨基糖苷”)，由式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa统一表示，其制备方法及其作为提前终止密码子和/或蛋白质截短突变的读出诱导物的用途，以及进而治疗与此类突变相关的遗传疾病和紊乱的用途。
化合物：
如前所述，本实施方式的新颖的氨基糖苷衍生物以巴龙霉胺核心为特征，同时在其C4’，C6’和N1位中的至少一个或多个引入修饰，任选地与其他修饰进行组合，例如在氨基糖苷是假三糖的情况下，如前所述的C6’，C5，N1和5”的修饰。
根据本发明的一些实施方式，如本文所述的AMG衍生物以N1位修饰为特征，并且根据这些实施方式中的一些，N1位的胺被酰基或磺酰基取代。此类AMG化合物在本文中也称为N1被取代的化合物。示例性的此类化合物在本文中被表示为组1和组2化合物(例如，参见图2)。
根据本发明的一些实施方式，本文所述的AMG衍生物在N1位，N2’位，N3位，以及任选地在假三糖情况下的N5”位中的一个或多个处具有修饰，并且根据这些实施方式中的一些，这些位置的一个或多个胺被酰基或磺酰基取代。此类AMG化合物在本文中也被称为胺被取代的化合物。
根据本发明的一些实施方式，如本文所述的AMG衍生物以C4’位的修饰为特征，并且根据这些实施方式中的一些，AMG化合物以C4’位的烷氧基或芳氧基为特征。此类AMG化合物在本文中也称为C4’被修饰的化合物。示例性的此类化合物在本文中被表示为组4和组6化合物(例如，各自参见图13和14)。
根据本发明的一些实施方式，如本文所述的AMG衍生物以C4’和C6’位的修饰为特征，并且根据这些实施方式中的一些，C4’和C6’形成二恶烷环的一部分，如本文所定义。此类AMG化合物在本文中也称为C4’，C6’被修饰的化合物。示例性的此类化合物在本文中被表示为组3和组5化合物(例如，各自参见图13和14)。
根据本发明的一些实施方式，如本文所述的AMG衍生物以C6’位上的修饰为特征，并且根据这些实施方式中的一些，AMG以C6’位的含羧基的基团(例如，如本文所定义的羧酸酯或酰胺)为特征。此类AMG化合物在本文中也称为C6’被修饰的化合物。
根据本发明的一些实施方式，如本文所述的AMG衍生物以C4’位，C4’和C6’位，或C6’位的修饰为特征，如本文所述，与N1位，N2’位，N3位，以及任选地在假三糖情况下的N5”位中的一个或多个处的修饰进行组合。示例性的此类化合物在本文中被表示为组5和组6化合物(例如，参见图14)。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，如本文所述的AMG衍生物还以巴龙霉胺核心C6’位的修饰为特征，当可适用时，如前述通过在此位置引入烷基，环烷基或芳基取代基进行修饰。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，如本文所述的AMG衍生物均为假二糖。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，如本文所述的AMG衍生物均为假三糖并因此以通过向其引入单糖部分而得的巴龙霉胺核心的进一步修饰为特征。在这些实施方式中的一些，AMG还以如前述通过在此位置引入烷基，环烷基或芳基取代基而得的5’位的修饰为特征。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了由式A统一表示的AMG化合物：
其中：
虚线表示R构型和S构型的6’位的立体构型(如果R1和R2均不是氢)；
R1选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；
R2选自氢，取代或未取代的烷基和ORx，其中Rx选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，或可替代地，R2与R3共同形成二恶烷环，如本文在任意相应实施方式中所述；
R3选自氢，取代或未取代的烷基和ORy，其中Ry选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，或可替代地，R2与R3共同形成二恶烷，如本文在任意相应实施方式中所述；
R4-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基，
条件是：
(i)R7-R9中至少一个是磺酰基；和/或
(ii)R7-R9中至少一个是酰基，
使得AMG化合物以本文所述的N1，N3和N2’位处的一个或多个胺上的修饰，
和/或条件是：
(iii)R2与R3共同形成二恶烷环，如本文在任意相应实施方式中所定义；或
(iv)R3是如本文所定义的ORz，其中Rz选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基，
使得AMG化合物以本文所述的C4’位，或C4’和C6’位的修饰为特征。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，AMG化合物根据本实施方式由如本文所述的式A统一表示，条件是：
(i)R7-R9中至少一个是磺酰基；和/或
(iii)R2与R3共同形成二恶烷环，如本文在任意相应实施方式中所定义。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，AMG化合物根据本实施方式由如本文所述的式A统一表示，条件是：
(i)R7-R9中至少一个是酰基，
以及条件是：
(iii)R2与R3共同形成二恶烷环，如本文在任意相应实施方式中所定义；或
(iv)R3是如本文所定义的ORz，其中Rz选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，AMG化合物根据本实施方式由如本文所述的式A统一表示，条件是：
(i)R7-R9中至少一个是磺酰基；和/或
(ii)R7-R9中至少一个是酰基，
以及条件是：
(iv)R3是如本文所定义的ORz，其中Rz选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基。
根据本文描述的任何实施方式中的一些，AMG化合物根据本实施方式由如本文所述的式A统一表示，条件是：
(ii)R7-R9中至少一个是酰基，
以及条件是：
(iv)R3是如本文所定义的ORz，其中Rz选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基。
本文全文中，在涉及R7-R9中的一个或多个为磺酰基的实施方式的上下文中，术语“磺酰基”描述-S(＝O)2-R’基团，其中一个或多个磺酰基中的R’独立地为氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的烷芳基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，磺酰基为烷基磺酰基，使得R’为取代或未取代的烷基。在这些实施方式的一些中，烷基为未取代的烷基。在任何这些实施方式中的一些中，烷基的长度为1至10，1至8，或1至6，或1至4个碳原子。在一些实施方式中，烷基是甲基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，磺酰基为芳基磺酰基，使得R’为取代或未取代的芳基(例如，苯基)。在这些实施方式的一些中，芳基为未取代的芳基(例如，未取代的苯基)。
本文全文中，在涉及R7-R9中的一个或多个为磺酰基的实施方式的上下文中，在R7-R9中的两个或多个各自为磺酰基的情况下，磺酰基可以相同(每个磺酰基中的R’相同)，也可以不同(两个或多个磺酰基中的R’不同)。
在本文全文中，术语“二恶烷”，在本文中也称为“二恶烷环”或“二恶烷部分”，描述了如本文所定义的杂脂环族(heteroalicyclic)基团或部分，其包含至少两个形成环的一部分的氧原子。在涉及R2和R3形成二恶烷的任何实施方式的上下文中，环优选具有至少6个原子，并且可以是6元，7元，8元，9元，10元，或更高元的环。在涉及R2和R3形成二恶烷的任何实施方式的上下文中，二恶烷是1，3-二恶烷，其中两个氧原子被一个碳原子隔开。可替代地，二恶烷中的两个氧原子可以被2，3，4，5或更多个碳原子隔开。
在本文全文中，短语“R2和R3共同形成二恶烷”是指R2是如本文所定义的ORx，R3是如本文所定义的ORy，并且Rx和Ry彼此连接形成二恶烷。当R2和R3形成二恶烷时，Rx和Ry均不为氢。当R2和R3形成二恶烷时，二恶烷的至少两个氧原子衍生自ORx和ORy。可以通过Rx和/或Ry确定在二恶烷中隔开氧原子的碳原子数。在ORx和ORy连接在一起形成1，3-二恶烷的情况下，Rx和Ry之一是甲基，而另一个则不存在。
在涉及R2和R3形成二恶烷的任何实施方式中的一些中，Rz和Ry形成如本文所定义的烃基(hydrocarbon group)或部分，其连接至少两个衍生自ORx和ORy的氧原子。
在本文中，术语“烃”或“烃自由基(hydrocarbon radical)”描述有机部分，该有机部分包括主要被氢原子取代的碳原子链作为其基本骨架，在本文中也称为主链(backbonechain)。烃可以是饱和的或不饱和的，包含脂族，脂环族和/或芳香族部分，并且可以任选地被一个或多个取代基(氢以外)取代。被取代的烃可具有一个或多个取代基，其中每个取代基团可独立地为，例如，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂脂环族，胺，卤化物，磺酸酯，亚砜，膦酸酯，羟基，烷氧基，芳氧基，硫代羟基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，叠氮化物，磺酰胺，羧基，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，氨基甲酸酯，酰胺，和肼，以及如本文所述的任何其他取代基。
烃部分可以任选地被一个或多个除氧以外的杂原子中断，包括但不限于一个或多个氮(取代或未取代的，如本文对-NR’-的定义)和/或硫原子。
在本文描述的涉及烃的任何实施方式中的一些中，烃不被任何杂原子中断，也不在其主链中包含杂原子，并且可以是亚烷基链，或包含烷基，环烷基，芳基，烯烃和/或炔烃，彼此以任何顺序共价连接。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R2和R3形成1，3-二恶烷，在本文中也成为杂环缩醛(heterocyclic acetal)。
在本文全文中，短语“杂环缩醛”，在本文中也称为“环状缩醛(cyclic acetal)”，描述其中一个缩醛碳和与缩醛碳连接的两个氧原子形成杂脂环族环(heteroalicyclicring)的一部分，或者换句话说，此短语描述了包含至少两个经由一个碳原子彼此连接的氧原子的杂脂环族环。
如本文使用的短语“1，3-二恶烷”通常描述如本文所定义的二恶烷，其中至少氧原子连接至相同的碳原子。如本文所述，此术语涵盖任何二恶烷环。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，二恶烷是六元环，并且在一些实施方式中，其是6元的1，3-二恶烷(杂环缩醛)。在这些实施方式中，Rx和Ry共同形成一个碳原子的如本文所定义的取代或未取代的烃。
在本文全文中，在涉及R7-R9中的一个或多个为酰基的实施方式的上下文中，术语“酰基”描述-C(＝O)-R’基团，其中R’如本文所述。在这些实施方式的一些中，酰基的R’为取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基。在这些实施方式的一些中，R’为未取代的烷基，优选长度为1-4个碳原子的短烷基。在这些实施方式的一些中，酰基是未取代的芳基，例如未取代的苯基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，化合物是具有如式A描绘的环I和环II的假二糖。
在这些实施方式中，R4-R6均不为ORz，其中Rz是单糖或寡糖部分。
在这些实施方式的一些中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，且Rz不为单糖或多糖。
在这些实施方式的一些中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，并且每一个R4-R6中的Rz均为氢。在这些实施方式中，R4-R6中的一个或多个，或全部为羟基。
可替代地，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，并且R4-R6中的一个或多个，或全部中Rz均不为氢。
例如，在一些实施方式中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，并且R4-R6中的一个或多个，或全部中的Rz独立地为取代或未取代的烷基。在这些实施方式中，R4-R6中的一个或多个，或全部为如本文所定义的烷氧基。
例如，在一些实施方式中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，并且R4-R6中的一个或多个，或全部中的Rz独立地为取代或未取代的芳基。在这些实施方式中，R4-R6中的一个或多个，或全部为如本文所定义的芳氧基。
在这些实施方式的一些中，芳基是未取代的，从而作为非限制性实例，R4-R6中的一个或多个，或全部，可以独立地为苯氧基，1-蒽氧基，1-萘氧基，2-萘氧基，2-菲氧基，以及9-菲氧基。
在这些实施方式的一些中，一个或多个ORz中的一个或多个芳基是取代的芳基，从而作为非限制性实例，R4-R6中的一个或多个，或全部，独立地可以为芳氧基，其中芳基为2-(N-乙基氨基)苯基，2-(N-己基氨基)苯基，2-(N-甲基氨基)苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-乙酰氨基苯基，2-氨基苯基，2-羧基苯基，2-氯苯基，2-乙氧基苯基，2-氟苯基，2-羟基甲基苯基，2-羟基苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基羰基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，2-N，N-二甲基氨基苯基，2-三氟甲基苯基，3-(N，N-二丁基氨基)苯基，3-(N，N-二乙基氨基)苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-氨基苯基，3-联苯基，3-羧基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-氯苯基，3-乙氧基羰基苯基，3-乙氧基苯基，3-氟苯基，3-羟甲基苯基，3-羟苯基，3-异戊氧基苯基，3-异丁氧基苯基，3-异丙氧基苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-N，N-二甲基氨基苯基，3-甲苯基，3-三氟甲基苯基，4-(苄氧基)苯基，4-(异丙氧基羰基)苯基，4-(N，N-二乙基氨基)苯基，4-(N，N-二己基氨基)苯基，4-(N，N-二异丙基氨基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基)苯基，4-(N，N-二-正戊基氨基)苯基，4-(正己氧基羰基)苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氨基苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-丁氧基苯基，4-丁酰氨基苯基，4-羧基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基羰基苯基，4-己酰氨基苯基，4-羟基甲基苯基，4-羟基苯基，4-碘苯基，4-异丁基苯基，4-异丁酰氨基苯基，4-异丙氧基苯基，4-异丙基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-己酰氨基苯基，4-正己基氧基苯基，4-正己基苯基，4-硝基苯基，4-硝基苯基，4-丙酰氨基苯基，4-甲苯基，4-三氟甲基苯基，和/或4-戊酰氧基羰基苯基。
在这些实施方式的一些中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，并且Rz独立地为可取代或未取代的杂芳基。在这些实施方式中，R4-R6中的一个或多个，或全部为如本文所定义的杂芳氧基。
在一些实施方式中，作为非限制性实例，R4-R6中的一个或多个，或全部可以独立地为2-蒽氧基，2-呋喃氧基，2-吲哚氧基，2-萘氧基，2-吡啶氧基，2-嘧啶氧基，2-吡咯氧基，2-喹啉氧基，2-噻吩氧基，3-呋喃氧基，3-吲哚氧基，3-噻吩氧基，4-咪唑基氧基，4-吡啶氧基，4-嘧啶氧基，4-喹啉氧基，5-甲基-2-噻吩氧基，以及6-氯-3-吡啶氧基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R3为本文所述的芳氧基或杂芳氧基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R3为ORy，并且Ry为取代或未取代的烷基或烯基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，丙烯基，2-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟丙基，以及甲氧基甲基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R3为ORy并且Ry为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4为ORz并且Rz为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R6为ORz并且Rz为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，并且当Rz部分中的一个或多个，或全部不为氢时，对于每一个R4-R6，Rz可以相同或不同。
在这些实施方式的一些中，当R4-R6中的一个或多个，或全部中的Rz不为氢时，Rz可以独立地为，例如，如本文所述的各自任选地被取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，或杂芳基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，当R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz时，Rz独立地为如本文所定义的酰基，在相应位置形成酯(羧酸酯)。在这些实施方式的一些中，R7-R9中的一个或多个为如本文所定义的磺酰基。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，当R7-R9中的一个或多个为酰基时，该酰基的R’为烷基或环烷基或芳基，其中每一个任选地被一个或多个胺取代基取代。
在这些实施方式的一些中，酰基中的R’是取代的烷基，并且在一些实施方式中，R’在相对于羰基的α位上被羟基取代，使得酰基为α-羟基-酰基。在这些实施方式的一些中，R7-R9中的至少一个为磺酰基或R3为ORy并且Ry不为氢(例如，是烷基，芳基，环烷基，或烷芳基，各自任选地被取代)或R2和R3共同形成如本文在任意相应实施方式中所述的二恶烷环。
在一些实施方式中，α-羟基-酰基进一步被一个或多个胺基取代，并且是氨基取代的α-羟基-酰基。
在如本文所述的酰基的一些实施方式中，胺取代基可例如位于相对于酰基的R’部分的一个或多个位置β，γ，δ，和/或ω上。
示例性的氨基取代的α-羟基-酰基包括但不限于残基(S)-4-氨基-2-羟基丁酰基，在本文中也称为AHB。根据本发明的一些实施方式，AHB残基的替代物可以是α-羟基-β-氨基丙酰基(AHP)残基。其他示例性的氨基取代的α-羟基-酰基包括但不限于L-(-)-γ-氨基-α-羟基丁酰基，L(-)-δ-氨基-α-羟基戊酰基，L-(-)-β-苄氧羰基氨基-α-羟基丙酰基，L-(-)-δ-苄氧羰基氨基-α-羟基戊酰基。
在本文中应注意，根据本发明的一些实施方式，涉及羰基，羟基，和氨基的组合的其他部分以及表现出任意立体化学的低级烷基被考虑为代替AHB和/或AHP的任选的取代基，包括例如2-氨基-3-羟基丁酰基，3-氨基-2-羟基戊酰基，5-氨基-3-羟基己酰基等。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个或多个不为ORz。在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个或多个为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R3为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R3和R4各自为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个或多个为ORz，并且Rz独立地为如本文所定义的单糖部分或寡糖部分，使得化合物是假三糖，假四糖，假五糖，假六糖等。
每当R4-R6中的一个或多个为ORz并且Rz为单糖部分或寡糖部分，以及R4-R6中的一个或多个不为其中Rz为单糖部分或寡糖部分的ORz时，不为其中Rz为单糖部分或寡糖部分的ORz的R4-R6中的一个或多个可如本文对R4-R6的任意相应实施方式所述。
如本文所用，术语“单糖”在本领域中是熟知的，是指由单一糖分子组成的糖的简单形式，所述糖分子不能通过水解进一步被分解。单糖的最常见示例包括葡萄糖(右旋糖)，果糖，半乳糖，和核糖。单糖可根据碳水化合物的碳原子数进行分类，即具有3个碳原子的三糖，例如甘油醛和二羟基丙酮；具有4个碳原子的四糖，例如赤藓糖，苏阿糖和赤藓酮糖；具有5个碳原子的戊糖，例如阿拉伯糖，来苏糖，核糖，木糖，核酮糖和木酮糖；具有6个碳原子的己糖，例如阿洛糖，阿卓糖，半乳糖，葡萄糖，古洛糖，艾杜糖，甘露糖，塔罗糖，果糖，阿洛酮糖，山梨糖和塔格糖；具有7个碳原子的庚糖，例如甘露庚酮糖，景天庚酮糖；具有8个碳原子的辛糖，例如2-酮-3-脱氧-甘露辛酸酯(2-keto-3-deoxy-manno-octonate)；具有9个碳原子的壬糖，例如唾液糖(sialose)；以及具有10个碳原子的癸糖。单糖是诸如蔗糖(普通糖的)的寡糖和其他多糖(例如纤维素和淀粉)的构成部分(building block)。
如本文所用，术语“寡糖”是指包含两个或更多个如本文所定义的通过糖基键(-O-)彼此连接的单糖单元的化合物。优选地，寡糖包含2-6个单糖，更优选地，寡糖包含2-4个单糖，以及最优选地，寡糖是具有两个单糖单元的二糖部分。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，单糖是戊糖部分，例如由式II表示。可替代地，单糖部分是己糖。进一步可替代地，单糖部分不是戊糖或己糖，例如是美国专利号3,897,412中所述的己糖部分。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，单糖部分是由式II表示的核糖：
其中曲线表示连接(attachment)的位置；
虚线表示R构型或S构型的5”位的立体构型；
R10和R11各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，如本文所定义；
R12选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；
R14和R15各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，磺酰基和可渗透细胞的基团，或可替代地，R14和R15共同形成杂环。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R12为氢。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R12不为氢。在这些实施方式的一些中，R12为烷基，环烷基或芳基，并且在一些实施方式中，R12为烷基，优选低级烷基，例如甲基。烷基，环烷基或芳基可以如本文所定义被取代，或未取代，优选未取代。
在任何实施方式中的一些中，当R4-R6中的一个或多个为ORz并且Rz是单糖部分或寡糖部分时，单糖或寡糖部分(moiety)/部分(moieties)中的一个或多个羟基被酰基取代，形成如本文在任意相应实施方式中所述的酯(羧酸酯)。
在这些实施方式中的一些中，R10和R11中的一个或两个为酰基，如本文所述在相应位置形成酯。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个是ORz，并且Rz是单糖部分，使得所述化合物是假三糖。
在本文描述的针对假三糖的任何实施方式中的一些中，R10和R11中的一个或多个，或全部可以为酰基，如本文所述。
在本文描述的针对假三糖的任何实施方式中的一些中，R4-R6中的一个或多个，或全部为ORz，使得在R4-R6的一个中，Rz为单糖部分，而在其他中，Rz如本文所定义(例如，氢)。
在本文描述的任何实施方式中的一些中，R5为其中Rz为单糖部分的ORz。
在这些实施方式的一些中，所述化合物由式B表示：
其中变量如本文对式A所述，包括其任意组合。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为氢。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1不为氢。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为烷基，并且在一些实施方式中，R1是具有1-4个碳原子的低级烷基，包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，和异丁基。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为非取代的烷基。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为甲基(例如，非取代的甲基)。
或者，在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为环烷基，包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
又或者，在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为芳基，例如取代或未取代的苯基。非限制性实例包括未取代的苯基和甲苯。
又或者，在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为烷芳基，例如取代或未取代的苄基。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为烷基，烯基或炔基，各自为取代或未取代的。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为或包含可被取代或未取代的芳基。在式A和B的一些实施方式中，R1为未取代的芳基，并且作为非限制性实例，可以是苯基，1-蒽基，1-萘基，2-萘基，2-菲基或9-菲基。
在式A和B的一些实施方式中，R1为取代的芳基，并且作为非限制性实例，可以为2-(N-乙基氨基)苯基，2-(N-己基氨基)苯基，2-(N-甲基氨基)苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-乙酰氨基苯基，2-氨基苯基，2-羧基苯基，2-氯苯基，2-乙氧基苯基，2-氟苯基，2-羟基甲基苯基，2-羟基苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基羰基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，2-N，N-二甲基氨基苯基，2-三氟甲基苯基，3-(N，N-二丁基氨基)苯基，3-(N，N-二乙基氨基)苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-氨基苯基，3-联苯基，3-羧基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-氯苯基，3-乙氧基羰基苯基，3-乙氧基苯基，3-氟苯基，3-羟基甲基苯基，3-羟基苯基，3-异戊氧基苯基，3-异丁氧基苯基，3-异丙氧基苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-N，N-二甲基氨基苯基，3-甲苯基，3-三氟甲基苯基，4-(苄氧基)苯基，4-(异丙氧基羰基)苯基，4-(N，N-二乙基氨基)苯基，4一(N，N-二己基氨基)苯基，4-(N，N-二异丙基氨基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基)苯基，4-(N，N-二-正戊氨基)苯基，4-(正己氧基羰基)苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氨基苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-丁氧基苯基，4-丁酰胺基苯基，4-羧基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基羰基苯基，4-己酰氨基苯基，4-羟基甲基苯基，4-羟基苯基，4-碘苯基，4-异丁基苯基，4-异丁酰胺基苯基，4-异丙氧基苯基，4-异丙基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-正己酰胺基苯基，4-正己基氧基苯基，4-正己基苯基，4-硝基苯基，4-硝基苯基，4-丙酰胺基苯基，4-甲苯基，4-三氟甲基苯基，或4-戊酰氧基羰基苯基。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为或包含取代或未取代的杂芳基，并且作为非限制性实例，可以为2-蒽基，2-呋喃基，2-吲哚基，2-萘基，2-吡啶基，2-嘧啶基，2-吡咯基，2-喹啉基，2-噻吩基，3-呋喃基，3-吲哚基，3-噻吩基，4-咪唑基，4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，5-甲基-2-噻吩基，以及6-氯-3-吡啶基。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1为或包含如本文所定义的胺，并且作为非限制性实例，可以为-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2，-NH-CH2-CH2-NH2，-NH-CH2-CH2-OH以及-NH-CH2-CH(OCH3)2。在本文针对式III或IIIa描述的任何实施方式中的一些方式中，R1为羟烷基，例如羟甲基。
在本文针对式A和B描述的任何实施方式中的一些中，R1包含羟基取代基，当R2为ORx并且Rx为氢时，所述羟基取代基在环I上形成“类二醇(diol-like)”结构。
例如，在一些实施方式中，R1被配置为使得羟基取代基是远离R2的羟基ORx基团的1-6，或1-4，或1-3，或2个碳原子。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，R1是羟基取代的烷基，羟基取代的烯基，羟基取代的环烷基或羟基取代的芳基。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，R1是羟基取代的烷基，或羟基取代的烯基，并且羟基取代基是末端取代基。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，烷基或烯基是1-10，或1-8，优选1-6，或1-4。
在式A和B中的R1的任意实施方式的一些中，R1是羟烷基，其中烷基可以被进一步取代或不取代。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R1是羟甲基。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，羟基取代的烷基，烯基，环烷基或芳基可以被进一步取代或不取代，并且可以例如包括2个或更多个羟基基团。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，R2是氢。在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，R2是ORx，并且Rx是氢。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，R2是ORx，并且Rx不是氢。
在本文针对式A和B描述的任意实施方式的一些中，R2是ORx并且Rx是酰基，如本文所述在此位置形成酯。
在一些实施方式中，R2是ORx并且Rx是烷基，优选地选自甲基，乙基和丙基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R2是烷基，并且在这些实施方式的一些实施方式中，R2是取代的烷基，例如，被一个或多个胺基取代的烷基(氨基烷基)。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R2是如本文所定义的取代或未取代的烷基，或如本文所定义的取代或未取代的环烷基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R2是如本文所定义的取代或未取代的芳基。
在上述涉及R2的任意实施方式的一些中，其中R2确实与R3形成二恶烷环，R7-R9中至少一个是磺酰基，和/或R3是ORy，其中Ry不是氢，和/或R7-R9中至少一个是磺酰基。
根据式A和B的任意实施方式的一些，对氨基糖苷结构1(R7)，3(R9)，2’(R8)，或5”(R14和/或R15，如果存在)位上的一个或两个胺取代基进行修饰，使得R7-R9以及R14和R15中的一个或多个(如果存在)不是氢。
在本文全文中，带有氢以外的取代基的胺在本文中称为“改性胺取代基”或简称为“改性胺”。
根据本发明的一些实施方式，对氨基糖苷结构1(R7)，3(R9)，2’(R8)，或5”(R14和/或R15，如果存在)位上的一个或两个胺取代基进行修饰以包括疏水性部分，例如烷基，环烷基，烷芳基，和/或芳基，或包括在生理pH下带正电荷并且可以增加化合物的细胞渗透性的基团(在本文中也可互换地称为“可渗透细胞的基团(cell-permealizable group)”或“细胞可渗透性基团(cell-permealizing group)”)，例如本文定义的鸟嘌呤或胍(guanidine)基，或者肼，酰肼，硫酰肼，尿素和硫脲。
在本文描述的任意实施方式的一些中，式I中1位(环II)上的胺取代基是如本文所定义的改性胺，使得R7不是氢。可替代地或另外地，R8和R9中的一个或多个不是氢。
在这些实施方式的一些中，如果存在，则R7-R9以及R14和R15中的一个或多个独立地是烷基，如本文所述的可渗透细胞的基团，或酰基，如本文在任意相应实施方式中所述。
如果存在，由R7-R9以及R14和R15中的一个或多个表示的示例性部分包括但不限于，氢，(R/S)-4-氨基-2-羟基丁酰基(AHB)，(R/S)-3-氨基-2-羟基丙酰基(AHP)，5-氨基戊酰基，5-羟基戊酰基，甲酰基，-C(＝O)-O-甲基，-C(＝O)-O-乙基，-C(＝O)-O-苄基，-β-氨基-α-羟基丙酰基，-δ-氨基-α-羟基戊酰基，-β-苄氧基羰基氨基-α-羟基丙酰基，-δ-苄氧基羰基氨基-α-羟基戊酰基，甲基磺酰基，苯磺酰基，苯甲酰基，丙基，异丙基，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，-CH2CH(NH2)CH3，-(CH2)4NH2，-(CH2)5NH2，-(CH2)2NH-乙基，-(CH2)2NH(CH2)2NH2，-(CH2)3NH(CH2)3NH2，-(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2，-CH(-NH2)CH2(OH)，-CH(-OH)CH2(NH2)，-CH(-OH)-(CH2)2(NH2)，-CH(-NH2)-(CH2)2(OH)，-CH(-CH2NH2)-(CH2OH)，-(CH2)4NH(CH2)3NH2，-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2，-(CH2)2N(CH2CH2NH2)2，-CH2-C(＝O)NH2，-CH(CH3)-C(＝O)NH2，-CH2-苯基，-CH(异丙基)-C(＝O)NH2，-CH(苄基)-C(＝O)NH2，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，以及-CH(CH2OH)2。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R7是氢，(R/S)-4-氨基-2-羟基丁酰基(AHB)，(R/S)-3-氨基-2-羟基丙酰基，5-氨基戊酰基，5-羟基戊酰基，甲酰基，-C(＝O)-O-甲基，-C(＝O)-O-乙基，-C(＝O)-O-苄基，-β-氨基-α-羟基丙酰基，-δ-氨基-α-羟基戊酰基，-β-苄氧基羰基氨基-α-羟基丙酰基，-δ-苄氧基羰基氨基-α-羟基戊酰基，甲基磺酰基，苯磺酰基，苯甲酰基，丙基，异丙基，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，-CH2CH(NH2)CH3，-(CH2)4NH2，-(CH2)5NH2，-(CH2)2NH-乙基，-(CH2)2NH(CH2)2NH2，-(CH2)3NH(CH2)3NH2，-(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2，-CH(-NH2)CH2(OH)，-CH(-OH)CH2(NH2)，-CH(-OH)-(CH2)2(NH2)，-CH(-NH2)-(CH2)2(OH)，-CH(-CH2NH2)-(CH2OH)，-(CH2)4NH(C H2)3NH2，-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2，-(CH2)2N(CH2CH2NH2)2，-CH2-C(＝O)NH2，-CH(CH3)-C(＝O)NH2，-CH2-苯基，-CH(异丙基)-C(＝O)NH2，-CH(苄基)-C(＝O)NH2，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，或-CH(CH2OH)2。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R8和R9中的一个或两个独立地是氢，(R/S)-4-氨基-2-羟基丁酰基(AHB)，(R/S)-3-氨基-2-羟基丙酸酯(AHP)，(R/S)-3-氨基-2-羟基丙酰基，5-氨基戊酰基，5-羟基戊酰基，甲酰基，-COO-甲基，-COO-乙基，-COO-苄基，-β-氨基-α-羟基丙酰基，-δ-氨基-α-羟基戊酰基，-β-苄氧基羰基氨基-α-羟基丙酰基，-δ-苄氧基羰基氨基-α-羟基戊酰基，甲基磺酰基，苯磺酰基，苯甲酰基，丙基，异丙基，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，-CH2CH(NH2)CH3，-(CH2)4NH2，-(CH2)5NH2，-(CH2)2NH-乙基，-(CH2)2NH(CH2)2NH2，-(CH2)3NH(CH2)3NH2，-(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2，-CH(-NH2)CH2(OH)，-CH(-OH)CH2(NH2)，-CH(-OH)-(CH2)2(NH2)，-CH(-NH2)-(CH2)2(OH)，-CH(-CH2NH2)-(CH2OH)，-(CH2)4NH(CH2)3NH2，-(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2，-(CH2)2N(CH2CH2NH2)2，-CH2-C(＝O)NH2，-CH(CH3)-C(＝O)NH2，-CH2-苯基，-CH(异丙基)-C(＝O)NH2，-CH(苄基)-C(＝O)NH2，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，或-CH(CH2OH)2。
在本文描述的任意实施方式的一些中，氨基取代的α-羟基酰基是(S)-4-氨基-2-羟基丁酰基(AHB)。
在本文描述的任意实施方式的一些中，如果存在，则R7-R9以及R14和R15中的一个或多个是如本文所定义的可渗透细胞的基团，并且在一些实施方式中，其是如本文所定义的胍基(guanidyl)。
在本文描述的任意实施方式的一些中，如果存在，则R7-R9以及R14和R15中的一个或多个是疏水性部分，例如烷基，环烷基，烷芳基，和/或芳基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，如果存在，则R7-R9以及R14和R15中的一个或多个是如本文在相应实施方式中所定义的酰基，并且在这些实施方式的一些中，该酰基可以独立地是如本文所定义的氨基取代的α-羟基酰基。
在一些实施方式中，其中如果存在，R7-R9以及R14和R15中的一个或多个是烷基，所述烷基可以是例如1-4个碳原子的低级烷基，例如但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，和异丁基，每个被任选地取代，如本文所述。
在这些实施方式的一些中，烷基独立地是非取代的烷基，例如但不限于乙基，丙基，和异丙基。
在这些实施方式的一些中，烷基独立地是取代的甲基，例如但不限于烷芳基，例如苄基。
或者，如果存在，则R7-R9以及R14和R15中的一个或多个独立地是环烷基，并且该环烷基可以是例如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
又或者，如果存在，则R7-R9以及R14和R15中的一个或多个独立地是芳基，并且该芳基可以是例如取代或未取代的苯基。非限制性实例包括未取代的苯基和甲苯。
在本文描述的任意实施方式的一些中，式A或B中的1位(R7，环II)上的胺取代基是如本文所述的改性胺，使得R7不是氢。
在这些实施方式的一些中，R7可以是如本文所定义的烷基，环烷基，烷芳基，芳基，酰基，或氨基取代的α-羟基酰基，例如，(S)-4-氨基-2-羟基丁酰基(AHB)，或(S)-4-氨基-2-羟基丙酰基(AHP)。
在一些实施方式中，其中R7是烷基，所述烷基可以是例如1-4个碳原子的低级烷基，例如但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，和异丁基，每个被任选地取代，如本文所述。
在这些实施方式的一些中，烷基独立地是非取代的烷基，例如但不限于乙基，丙基，和异丙基。
在这些实施方式的一些中，烷基独立地是取代的甲基，例如但不限于烷芳基，例如苄基。
或者，R7是环烷基，并且该环烷基可以是例如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
又或者，R7是芳基，并且该芳基可以是例如取代或未取代的苯基。非限制性实例包括未取代的苯基和甲苯。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R7是如本文所述的烷基，环烷基，或芳基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，R7是如本文所定义的可渗透细胞的基团，并且在一些实施方式中，R7是胍。
在式B的任意实施方式的一些中，R14和R15中的一个或两个均不是氢，使得5’位上的胺是如本文所定义的改性胺。在这些实施方式的一些中，R14和R15中的一个或两个是可渗透细胞的基团，例如胍。可替代地，R14和R15中的一个或两个是例如针对R7的任意实施方式所定义的烷基，环烷基，或芳基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，如果存在，在R7-R9以及R14和R15均不是磺酰基时，则R2和R3形成如本文所述的二恶烷环。
在本文描述的任意实施方式的一些中，如果存在，在R7-R9以及R14和R15均不是磺酰基时，则R3是ORy并且Ry不是氢，如本文在任意相应实施方式中所述。
在本文全文描述的任意实施方式的一些中，无论何时，在变量定义为未取代的芳基的情况下，所述未取代的芳基可以是例如苯基，1-蒽基，1-萘基，2-萘基，2-菲基，和/或9-菲基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，无论何时，在变量定义为取代或未取代的杂芳基的情况下，所述杂芳基可以是例如2-蒽基，2-呋喃基，2-吲哚基，2-萘基，2-吡啶基，2-嘧啶基，2-吡咯基，2-喹啉基，2-噻吩基，3-呋喃基，3-吲哚基，3-噻吩基，4-咪唑基，4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，5-甲基-2-噻吩基，和/或6-氯-3-吡啶基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，无论何时，在变量定义为取代的芳基的情况下，所述芳基可以是例如2-(N-乙基氨基)苯基，2-(N-己基氨基)苯基，2-(N-甲基氨基)苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-乙酰氨基苯基，2-氨基苯基，2-羧基苯基，2-氯苯基，2-乙氧基苯基，2-氟苯基，2-羟基甲基苯基，2-羟基苯基，2-羟基苯基，2-甲氧基羰基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，2-N，N-二甲基氨基苯基，2-三氟甲基苯基，3-(N，N-二丁基氨基)苯基，3-(N，N-二乙基氨基)苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-氨基苯基，3-联苯基，3-羧基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-氯苯基，3-乙氧基羰基苯基，3-乙氧基苯基，3-氟苯基，3-羟甲基苯基，3-羟苯基，3-异戊氧基苯基，3-异丁氧基苯基，3-异丙氧基苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-N，N-二甲基氨基苯基，3-甲苯基，3-三氟甲基苯基，4-(苄氧基)苯基，4-(异丙氧基羰基)苯基，4-(N，N-二乙基氨基)苯基，4-(N，N-二己基氨基)苯基，4-(N，N-二异丙基氨基)苯基，4-(N，N-二甲基氨基)苯基，4-(N，N-二-正戊基氨基)苯基，4-(正己氧基羰基)苯基，4-(N-甲基氨基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-氨基苯基，4-苄氧基苯基，4-联苯基，4-丁氧基苯基，4-丁酰氨基苯基，4-羧基苯基，4-氯苯基，4-乙氧基羰基苯基，4-己酰氨基苯基，4-羟基甲基苯基，4-羟基苯基，4-碘苯基，4-异丁基苯基，4-异丁酰氨基苯基，4-异丙氧基苯基，4-异丙基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-己酰氨基苯基，4-正己氧基苯基，4-正己基苯基，4-硝基苯基，4-硝基苯基，4-丙酰氨基苯基，4-甲苯基，4-三氟甲基苯基，和/或4-戊酰氧基羰基苯基。
含磺酰基的化合物：
根据本文描述的任意实施方式中的一些，提供了由通式A或B表示的化合物，其中R7-R9中至少一个是如本文所定义的磺酰基。根据这些实施方式的化合物在本文中也称为“含磺酰基的化合物”。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，所述含磺酰基的化合物由通式I统一表示：
其中：
虚线表示如本文所述的为R构型或S构型的6’位的立体构型；
R1选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述；
R2选自氢，取代或未取代的烷基和ORx，其中Rx选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述，或可替代地，R2是ORx并与R3共同形成二恶烷，如本文在任意相应实施方式中所述；
R3选自氢，取代或未取代的烷基和ORy，其中Ry选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述，或可替代地，R3是ORy并与R2共同形成二恶烷；
R4-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述，
条件是R7-R9中至少一个是磺酰基。
根据这些实施方式中的一些，R7是所述磺酰基，并且所述化合物由式Ia统一表示：
其中：
R1-R6，R8和R9如式A，B或I所定义；以及
R’选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基，如本文所定义的磺酰基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，磺酰基是烷基磺酰基，使得R’是取代或未取代的烷基。在这些实施方式的一些中，化合物由式Ia表示，并且式Ia中R’是取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，磺酰基是甲基磺酰基，并且R’是甲基。
在本文描述的任意实施方式的一些中，磺酰基是芳基磺酰基，使得R’是取代或未取代的芳基。在这些实施方式的一些中，化合物由式Ia表示，并且式Ia中R’是取代或未取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方式中，磺酰基是苯基磺酰基，并且R’是苯基(例如，未取代的苯基)。
可替代地，在本文针对式I描述的任意实施方式中，磺酰基的R’是烷芳基，例如本文所定义的取代或未取代的苄基，或环烷基，或烯基，或炔基，或杂脂环族，或杂芳基，每个可以被任选地取代。
根据本文针对式Ia描述的任意实施方式中的一些，R8和R9如本文针对式A所述。
根据本文针对式Ia描述的任意实施方式中的一些，R8和R9各自是氢。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R2如本文在式A或B的任意实施方式中所述。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R2是ORx，并且Rx如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，Rx是氢，使得R2是羟基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，Rx是取代或未取代的烷基，使得R2是烷氧基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，Rx是取代或未取代的芳基，使得R2是芳氧基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R3如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R3是ORy，并且Ry如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，Ry是氢，使得R3是羟基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，Ry是取代或未取代的烷基，使得R3是烷氧基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，Ry是取代或未取代的芳基，使得R3是芳氧基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R2和R3共同形成二恶烷，如本文在任意相应实施方式中所述。在一些实施方式中，此类化合物由如下文所述的式I*b表示。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R1不是氢，如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所述，并且在这些实施方式中的一些，R1是烷基，例如甲基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个独立地如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个独立地是ORz。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个均为ORz，并且在每一个R4-R6中，Rz是氢，使得R4-R6中每一个均为羟基。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中至少一个是ORz，并且Rz是单糖部分或寡糖部分，如本文在任意相应实施方式中所述。
根据这些实施方式中的一些，R4-R6中至少一个是ORz，并且Rz是由式II表示的单糖部分，如本文在任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I或Ia描述的任意实施方式中的一些，R5是ORz并且Rz是单糖部分，如本文在任意相应实施方式中所述。此类化合物可由通式III统一表示：
其中：
R1-R4和R6-R9各自如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所定义；并且
R10，R11，R12，R14和R15各自如任意相应实施方式及其任意组合中的式II所定义。
根据本文针对式III描述的任意实施方式中的一些，R7是所述磺酰基，并且此类化合物由式IIIa统一表示：
其中：
R1-R4，R6，R8和R9如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所定义；
R10，R11，R12，R14和R15如任意相应实施方式及其任意组合中的式所定义；并且
R’如本文在任意相应实施方式及其任意组合中对于磺酰基所定义。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R2是ORx，并且Rx选自氢和取代或未取代的烷基。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R3是ORy，并且Ry选自氢和取代或未取代的烷基。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R2和R3共同形成二恶烷，如本文在任意相应实施方式中所述。在一些实施方式中，此类化合物由如下文所述的式III*b表示。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R4和R6各自独立地是ORz，如本文在任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R4和R6各自是ORz并且Rz是氢。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R8和R9各自是氢。可替代地，R8和R9各自独立地如本文在涉及改性胺的任意实施方式中所述。
根据本文针对式III或IIIa描述的任意实施方式中的一些，R1不是氢，如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所述，并且在这些实施方式的一些中，R1是烷基，例如甲基。
根据本文针对式IIIa描述的任意实施方式中的一些，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文针对式IIIa描述的任意实施方式中的一些，R10，R11，R14和R15各自是氢并且R12选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基。
根据本文针对式IIIa描述的任意实施方式中的一些，R12是取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R1不是氢，如本文在任意相应实施方式中所述。在这些实施方式的一些中，R1是烷基，例如甲基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R2是ORx并且Rx是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R3是ORy并且Ry是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R3是ORy并且Ry是烷基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R4是ORz并且Rz是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R6是ORz并且Rz是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R8和R9各自是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含磺酰基的化合物由式IIIa表示，并且根据这些实施方式中的一些，R10，R11，R14和R15各自是氢并且R12不是氢，如本文在任意相应实施方式中所述。在这些实施方式的一些中，R12是烷基，例如甲基。
根据本实施方式的由式IIIa表示的示例性化合物包括但不限于：
/>
NB74-MeS在本文中也可互换地称为NB74-N1MeS或NB74-N1-MeS；NB74-PhS在本文中也可互换地称为NB74-N1PhS或NB74-N1-PhS；NB124-MeS在本文中也可互换地称为NB124-N1MeS或NB124-N1-MeS；以及NB124-PhS在本文中也可互换地称为NB124-N1PhS或NB124-N1-PhS。
含二恶烷的化合物：
根据本文描述的任意实施方式中的一些，提供了由通式A或B表示的化合物，其中R2和R3共同形成如本文在任意相应实施方式中所定义的二恶烷环。根据这些实施方式的化合物在本文中也称为“含二恶烷的化合物”，或“C4’和C6’被修饰的化合物”，或“C4’/C6’被修饰的化合物”。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，所述含二恶烷的化合物由通式I*统一表示：
或其药学上可接受的盐，
其中：
虚线表示为R构型或S构型的6’位的立体构型(在R1不是氢的情况下)；
R1选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述；
R2是ORx，其中Rx选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基；
R3是ORy，其中Ry选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，和取代或未取代的烷芳基；
R4-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基，和/或如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基，和/或如本文在式A或B或式I或Ia的任意相应实施方式中所述，
并且其中ORx和ORy如本文在任意相应实施方式中所述共同形成二恶烷。
在本文针对式I*描述的任意实施方式的一些中，ORx和ORy共同形成二恶烷，使得Rz和Ry连接在一起以形成如在本文针对式I*描述的任意实施方式的一些中本文在任意相应实施方式中所定义的烃，连接两个氧原子，使得含二恶烷的化合物可以由式I**表示：
其中A是如本文所定义的烃，并且所有其他变量如本文中针对式A，B或I*所定义。
烃的主链中的碳原子数决定了二恶烷环中的碳原子数。例如，当烃的长度是1个碳原子时(例如，是取代或未取代的亚甲基)，二恶烷环是6元环。当烃的长度是2个碳原子时(例如，是取代或未取代的乙烯)，二恶烷环是7元环。当烃的长度是3个碳原子时(例如，是取代或未取代的丙烯)，二恶烷环是8元环，依此类推。
在本文针对式I*描述的任意实施方式的一些中，二恶烷是取代或未取代的1，3-二恶烷。
在本文针对式I**描述的任意实施方式的一些中，A是取代或未取代的亚甲基，并且二恶烷是取代或未取代的1，3-二恶烷。
其中的二恶烷是1，3-二恶烷的化合物在本文中也称为以杂环或环状缩醛为特征，并且由式I*a统一表示：
其中：
R1，R4-R6和R7-R9如式I*，A和B所定义；以及
Rw选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基。
在本文针对式I*a描述的任意实施方式的一些中，Rw是取代或未取代的烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，戊基等，每个被任选地取代。
在本文针对式I*a描述的任意实施方式的一些中，Rw是如本文所定义的未取代的烷基，并且在这些实施方式的一些中，烷基是甲基。
在本文针对式I*a描述的任意实施方式的一些中，Rw是取代或未取代的芳基，例如，未取代的苯基或取代的苯基。
在本文针对式I*a描述的任意实施方式的一些中，Rw是如本文所定义的未取代的芳基，并且在这些实施方式的一些中，芳基是苯基。
在本文针对式I*a描述的任意实施方式的一些中，Rw是如本文所定义的取代的芳基，并且在这些实施方式的一些中，芳基是苯基。
当被取代时，苯基可包括一个或多个取代基。在一些实施方式中，取代的苯基在相对于1，3-二恶烷部分的连接点的对位被取代。在一些实施方式中，苯基取代基可以是如本文所定义的烷基或烷氧基。在示例性的实施方式中，Rw是对甲氧基苯基(PMP)。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R1不是氢，如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所述，并且在这些实施方式的一些，R1是烷基，例如甲基。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R7-R9中每一个独立地如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R7-R9中每一个均是氢。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R8和R9中每一个是氢，并且R7不是氢，如本文在式A的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R8和R9各自是氢，并且其中R7选自氢，酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，取代或未取代的芳基，氨基取代的α-羟基酰基和磺酰基。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R7是如本文在任意相应实施方式中所述的酰基。
根据本文针对式I*，I**或I*a描述的任意实施方式中的一些，R7是如本文在任意相应实施方式中所述的磺酰基，此类化合物可以由式I*b统一表示：
其中：
Rw，R1，R4-R6，R8和R9如式I*所定义；以及
R’选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基，如本文在磺酰基的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I*，I**，I*a或I*b描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个独立地如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式I*，I**，I*a或I*b描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个独立地为ORz。
根据本文针对式I*，I**，I*a或I*b描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个均为ORz，并且在每一个所述R4-R6中，Rz是氢，使得R4-R6中每一个均为羟基。
根据本文针对式I*，I**，I*a或I*b描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中至少一个是ORz并且Rz是如本文在任意相应实施方式中所述的单糖部分或寡糖部分。
根据本文针对式I*，I**，I*a或I*b描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中至少一个是ORz并且Rz是如本文在任意相应实施方式中所述的由式II表示的单糖部分。
根据本文针对式I*，I**，I*a或I*b描述的任意实施方式中的一些，R5是ORz并且Rz是如本文在任意相应实施方式中所述的单糖部分。此类化合物可由通式III*统一表示：
/>
其中：
R1-R4和R6-R9各自如任意相应实施方式及其任意组合中的式I*或I*a或I*b所定义；并且
R10，R11，R12，R14和R15各自如任意相应实施方式及其任意组合中的式II所定义。
III*的化合物也可以由式III**表示：
其中：
R1，R4，R6，和R7-R9各自如任意相应实施方式及其任意组合中的式I*或I*a或I*b所定义；
A是如本文针对式I*所定义的烃；以及
R10，R11，R12，R14和R15各自如任意相应实施方式及其任意组合中的式II所定义。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，二恶烷是如本文在任意相应实施方式中所述的取代或未取代的1，3-二恶烷，并且在这些实施方式的一些中，化合物可以由式III*a统一表示：
其中：
R1，R4，R6，和R7-R9如式I*或I*a或I*b所定义；
R10，R11，R12，R14和R15如式II所定义；并且
Rw选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基，如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所述。
根据本文针对式III*，III***和III*a描述的任意实施方式中的一些，R7是磺酰基，所述化合物由式III*b表示：
其中：
Rw，R1，R4，R6，R8和R9如式III*a所定义；
R10，R11，R12，R14和R15如式II所定义；并且
R’选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，和取代或未取代的芳基，如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所述。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R4和R6各自独立地是如本文在任意相应实施方式中所述的ORz。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R4和R6各自独立地是如本文在任意相应实施方式中所述的ORz，R4和R6各自是ORz并且Rz是氢。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R8和R9是氢。可替代地，R8和R9各自独立地如本文在涉及改性胺的任意实施方式中所述。
根据本文针对式III*，III**，或III*a描述的任意实施方式中的一些，R7是氢，或酰基，或如本文在涉及改性胺的任意实施方式中所述。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R1不是如本文在任意相应实施方式及其任意组合中所述的氢，并且在这些实施方式的一些中，R1是烷基，例如甲基。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R10，R11，R14和R15各自是氢并且R12选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基。
根据本文针对式III*，III**，III*a或III*b描述的任意实施方式中的一些，R12是取代或未取代的烷基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R1不是氢，如本文在任意相应实施方式中所述。在这些实施方式的一些中，R1是烷基，例如甲基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R7是酰基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R7是磺酰基。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R4是ORz并且Rz是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R6是ORz并且Rz是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R8和R9各自是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含二恶烷的化合物由式III*a表示，并且根据这些实施方式中的一些，R10，R11，R14和R15各自是氢并且R12不是氢，如本文在任意相应实施方式中所述。在这些实施方式的一些中，R12是烷基，例如甲基。
含羧基的化合物：
根据本文描述的任意实施方式中的一些，提供了如本文在任意相应实施方式中所定义的通常由通式A或B表示的化合物，除了在C6’位包含含羧基的基团，因此缺少式A和B中由R1和R2表示的部分。根据这些实施方式的化合物在本文中也称为“含羧基的化合物”或“C6’被修饰的化合物”。
在本文全文中，当在含羧基化合物的上下文中使用时，术语“羧基”涵盖-C(＝O)-R16基团和-C(＝S)-R16，其中R16可以是氢，使得含羧基的基团是醛或硫醛；或其中R16可以是胺(取代或未取代的)，使得含羧基的基团是酰胺或硫代酰胺；或R16可以是ORq，Rq是氢，使得含羧基的基团是羧酸或硫代羧酸；或Rq是如本文所定义的烷基，环烷基，芳基，烷芳基，杂芳基等，每个被任选地取代，使得含羧基的基团是羧酸酯(例如酯)或硫代羧酸酯(例如硫酯)。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，含羧基的化合物由通式IV统一表示：
/>
Y选自氧和硫；
R16选自氢，胺和ORq；
Rq选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，以及取代或未取代的烷芳基，如本文在任意相应实施方式中所定义；
R3-R6各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，和ORz，其中Rz选自氢，单糖部分，寡糖部分，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；以及
R7-R9各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基和磺酰基，如本文在任意相应实施方式中所定义。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，Y是氧。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R16是胺，-NR’R”，其中R’如本文所述，R”如本文针对R’所述。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R16是ORq并且Rq是氢。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R7-R9中每一个独立地如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R7-R9中每一个是氢。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R7-R9中每一个是氢，并且R7不是氢，如本文在式A的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R8和R9各自是氢，并且其中R7选自氢，酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的烷芳基，取代或未取代的芳基，氨基取代的α-羟基酰基和磺酰基。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R7是如本文在任意相应实施方式中所述的酰基。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R7是如本文在任意相应实施方式中所述的磺酰基。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个独立地如本文在式A或B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个独立地是ORz。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中每一个是ORz，并且在每一个R4-R6中，Rz是氢，使得R4-R6中每一个均为羟基。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R3是ORy，并且Ry是氢。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R3是ORy，并且Ry如本文在式A的任意相应实施方式中所述。
由式IV表示的示例性化合物包括NB160和NB161(例如，见图10)。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中至少一个是ORz，并且Rz是单糖部分或寡糖部分，如本文在任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R4-R6中至少一个是ORz，并且Rz是由式II表示的单糖部分，如本文在任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式IV描述的任意实施方式中的一些，R5是ORz并且Rz是单糖部分，如本文在任意相应实施方式中所述。此类化合物可以由通式IVa统一表示：
其中：
虚线表示各自独立地是R构型或S构型的5”位的立体构型；
Y，R3，R4和R6-R9各自如式IV所定义；
R10和R11各自独立地选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，和酰基；
R12选自氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，和取代或未取代的芳基；以及
R14和R15各自独立地选自氢，酰基，氨基取代的α-羟基酰基，取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷芳基，磺酰基和可渗透细胞的基团，或可替代地，R14和R15共同形成杂环，
如本文在式B的任意相应实施方式中所述。
根据本文针对式IVa描述的任意实施方式中的一些，R10，R11，R12，R14和R15各自是氢。
根据本文针对式IVa描述的任意实施方式中的一些，R10，R11，R14和R15各自是氢，并且其中R12是烷基。
由式IVa表示的示例性化合物包括NB162，NB163，NB164和NB165(见图10)。
通用描述(General)：
对于任意如本文所述并且由式A，B，I，Ia，I*，I**，I*a，I*b，III，IIIa，III*，III**，III*a，III*b，IV和IVa表示的化合物，应当注意，每当氨基糖苷的一个或多个碳位上可以存在任选的取代基时，例如C6’，C4’，C3’，C2’，C1’，C3，C2，C1，C6，C5，和/或C1”，C2”，C3”，C4”，和C5”位(如果存在)，并且未指明这些取代基，这些取代基可以各自为氢，或可替代地，各自独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基，每个被取代或未取代，或可替代地，各自可如本文对R7-R9所定义。
本发明的实施方式还涵盖如本文所述并且由式A，B，I，Ia，III和IIIa表示的化合物，其中环I是不饱和环，并且可以称为“含不饱和葡萄糖胺(环I)的”化合物。此类化合物可以由式Ic或Id表示，如下所示：
其中的所有变量各自如本文对式A，B，I，Ia，III和IIIa的相应变量所定义。
对于本文描述的任意实施方式及其任意组合，化合物可以是盐形式，例如药学上可接受的盐。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指母体化合物及其反离子的带电物质(charged species)，通常用于修饰母体化合物的溶解特性和/或减少母体化合物对生物体的任何明显刺激，而不会消除施用化合物(administeredcompound)的生物学活性和特性。或者，可在化合物的合成期间，例如在从反应混合物中分离化合物或使化合物重结晶的过程中，形成如本文所述的化合物的药学上可接受的盐。
在一些本实施方式的上下文中，本文所述的化合物的药学上可接受的盐可以任选地是酸加成盐，所述酸加成盐包括化合物的至少一个碱性(例如，胺和/或胍)基团，所述碱性基团是在带正电荷的形式(例如，其中所述碱性基团被质子化)，与至少一种衍生自被选定的碱的反离子组合，从而形成药学上可接受的盐。
因此本文所述的化合物的酸加成盐可以是在化合物的一个或多个碱性基团与一或多当量的酸之间形成的复合物。
取决于化合物中带电基团与盐中反离子之间的化学计量比例，酸加成盐可以是单加成盐或多加成盐。
如本文所用，短语“单加成盐(mono-addition salt)”是指其中化合物的反离子与带电形式之间的化学计量比为1：1的盐，使得对于每1摩尔当量的化合物，所述加成盐包含1摩尔当量的反离子。
如本文所用，短语“多加成盐(poly-addition salt)”是指其中化合物的反离子与带电形式之间的化学计量比大于1∶1，并且为例如2∶1，3∶1，4∶1等，使得对于每1摩尔当量的化合物，所述加成盐包含2摩尔当量或更多摩尔当量的反离子。
药学上可接受的盐的非限制性实例为铵阳离子或胍盐(guanidinium)阳离子及其酸加成盐。
酸加成盐可包括多种有机和无机酸，例如但不限于提供盐酸加成盐的盐酸，提供氢溴酸加成盐的氢溴酸，提供乙酸加成盐的乙酸，提供抗坏血酸加成盐的抗坏血酸，提供苯磺酸盐加成盐的苯磺酸，提供樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸，提供柠檬酸加成盐的柠檬酸，提供马来酸加成盐的马来酸，提供苹果酸加成盐的苹果酸，提供甲磺酸(甲磺酸酯)加成盐的甲磺酸，提供萘磺酸加成盐的萘磺酸，提供草酸加成盐的草酸，提供磷酸加成盐的磷酸，提供对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸，提供琥珀酸加成盐的琥珀酸，提供硫酸加成盐的硫酸，提供酒石酸加成盐的酒石酸和提供三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。这些酸加成盐中的每一种均可以是如本文所定义的单加成盐或多加成盐。
本实施方式还涵盖如本文所述的化合物的任何对映异构体，非对映异构体，前药，溶剂化物，水合物和/或药学上可接受的盐。
如本文所用，“对映异构体”是指仅通过彼此的完全翻转/反射(镜像)而与其对应物是可重合的化合物的立体异构体。将对映异构体称为具有“手性”，因为它们像右手和左手一样互相对应。对映异构体具有相同的化学和物理特性，除非当存在于本身具有手性的环境(例如所有生物系统(all living system))中时。在本实施方式的情境中，一化合物可表现出一个或多个手性中心，每个手性中心表现出R-构型或S-构型以及任意组合，并且根据本发明一些实施方式的多个化合物，其任意手性中心可以表现出R-构型或S-构型。
如本文所用，术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。当一化合物的两个或多个立体异构体在一个或多个但不是所有的等同(相关)立体中心处具有不同构型并且彼此互不为镜像时，会发生非对映异构。当两个非对映异构体仅在一个立体中心处彼此不同时，它们就是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两种不同的构型，因此产生两种不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明的实施方式包括具有多个手性中心的化合物，其以立体构型的任意组合，即任意非对映异构体出现。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，6’位和5”位(如果存在)中每一个的立体构型独立地是R构型或S构型。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，6’位的立体构型是R构型。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，如果存在，5”位的立体构型是S构型。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，6’位的立体构型是R构型，并且如果存在，5”位的立体构型是R构型或S构型。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，6’位的立体构型是R构型，并且如果存在，5”位的立体构型是S构型。
在本文全文给出的结构式中，每当手性碳具有确定的(defined)R-构型或S-构型时，其手性由三角形虚线或粗体线表示，如本领域所接受的，这取决于所示的立体构型，并无指定。然而，应当注意，除了由所示的三角形虚线或粗体线所反映的之外，本实施方式还涵盖立体构型。每当手性碳具有可为R-构型或S-构型的构型时，其由矩形虚线表示并如此描述。本文中可以通过简单的线条或弯曲的(波浪形)线条表示可以采用R-构型或S-构型的手性碳原子或其外消旋混合物。
在本文全文给出的结构式中，6元环的取代基显示为轴向或赤道向(equatorial)，但是这些取代基中每一个可以采用其他构型并且考虑所有此类组合。
术语“前药”是指在体内转化为活性化合物(活性母药)的试剂。前药通常可用于促进母药的使用。例如，前药通过口服给药可具有生物利用性，而母药则不能。与母药相比，前药在药物组合物中的溶解度也可提高。前药也经常用于在体内实现活性化合物的持续释放。前药的一个例子是但不限于，具有一个或多个羧酸部分的本发明化合物，其以酯(“前药”)的形式施用。这种前药在体内被水解，从而提供游离化合物(母药)。所选择的酯可影响前药的溶解度特征和水解速率。
术语“溶剂化物”是指由溶质(本发明的化合物)和溶剂形成的具有可变化学计量(例如，二，三，四，五，六等)的络合物，其中溶剂不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂包括例如乙醇，乙酸等。
术语“水合物”是指如上定义的溶剂化物，其中溶剂是水。
根据本发明的任意实施方式中的一些，对于式A，B，I，Ia，I*，I**，I*a，I*b，III，IIIa，III*，III**，III*a，和III*B，排除在本发明范围之外的本领域已知的化合物，包括在本申请的背景技术部分中引用的任何文件，其被这些式所涵盖。
从本实施方式的范围中排除的示例性化合物包括但不限于庆大霉素，遗传霉素，福提霉素(fortimycin)，安普霉素，阿贝卡星，地贝卡星，遗传霉素(G-418，G418)，哈贝卡星，卡那霉素，利维霉素，巴龙霉素，链霉素和妥布霉素。
如本文所用，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指-OH基团。
如本文所用，术语“胺”描述-NR’R”基团，其中R’和R”中每一个独立地为氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂脂环族，芳基，杂芳基，烷芳基，烷杂芳基，或酰基，如本文所定义的这些术语。可替代地，R’和R”中的一个或两个可以是，例如，羟基，烷氧基，羟烷基，三卤代烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂脂环族，胺，卤化物，磺酸酯，亚砜，膦酸酯，羟基，烷氧基，芳氧基，硫代羟基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羰基，C-羧酸酯，O-羧酸酯，N-硫代氨基甲酸酯，O-硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，N-氨基甲酸酯，O-氨基甲酸酯，C-酰胺，N-酰胺，鸟苷基(guanyl)，胍和肼。
如本文所用，术语“烷基”描述包括直链和支链基团的脂族烃。烷基可具有1-20个碳原子，或1-10个碳原子，并且可以是支链或非支链的。根据本发明的一些实施方式，烷基是具有1-4个碳原子的低级(或更低级)烷基(即，甲基，乙基，丙基，和丁基)。
在本文陈述数值范围时，例如“1-10”表示该基团，在这种情况下为烷基，可包含1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，最多至包括10个碳原子。在一些实施方式中，烷基为更低级烷基，包括1-6或1-4个碳原子。
烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基(形成支链烷基)，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环族，卤素，三卤代烷基，羟基，烷氧基，和羟烷基中的一个或多个，如同这些术语在下文中的定义。被芳基取代的烷基在本文也称为“烷芳基”，其实例为苄基。
当描述“烷基”时，它也可以被烯基或炔基代替。本文所用的术语“烷基”还涵盖饱和或不饱和烃，因此该术语还涵盖烯基和炔基。
术语“烯基”描述具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如本文定义的不饱和烷基，例如烯丙基，乙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-己烯基，和异丙烯基。如上所述，烯基可以被一个或多个取代基取代或未被取代。
本文定义的术语“炔基”是具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的不饱和烷基。如上所述，炔基可被一个或多个取代基取代或未被取代。
术语“环烷基”是指全碳单环或稠环(即，共享一对相邻碳原子的环)，含有3个或更多个碳原子的支链或非支链基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子体系，并且可进一步被取代或未被取代。示例性的环烷基基团包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环十二烷基。环烷基可被取代或未取代。当被取代时，取代基可以是例如烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环族，卤素，三卤代烷基，羟基，烷氧基，和羟烷基中的一个或多个，如这些术语在下文中的定义。
术语“芳基”描述具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。芳基可未被取代或被一个或多个取代基取代。当被取代时，取代基可以是例如烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环族，卤素，三卤代烷基，羟基，烷氧基，和羟烷基中的一个或多个，如这些术语在下文中的定义。
术语“杂芳基”描述在环中具有一个或多个原子(例如氮，氧，和硫)且具有完全共轭的π电子体系的单环或稠环(即，共享一对相邻原子的环)。杂芳基的实例包括但不限于吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，恶唑，噻唑，吡唑，吡啶，嘧啶，喹啉，异喹啉，和嘌呤。代表性的示例是噻二唑，吡啶，吡咯，恶唑，吲哚，嘌呤等。杂芳基可未被取代或被一个或多个取代基取代。当被取代时，取代基可以是例如烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环族，卤素，三卤代烷基，羟基，烷氧基，和羟烷基中的一个或多个，如这些术语在下文中的定义。
本文所用术语“杂脂环族”描述在环中具有一个或多个原子(例如氮，氧，和硫)的单环或稠环基团。环也可具有一个或多个双键。然而，环不具有完全共轭的π电子体系。代表性实例是吗啉，哌啶，哌嗪，四氢呋喃，四氢吡喃等。杂脂环族可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环族，卤素，三卤代烷基，羟基，烷氧基，和羟烷基中的一个或多个，如这些术语在下文中的定义。
本文所用术语“卤化物”是指卤原子的阴离子，即F-，C1-，Br-，和I-。
术语“卤代”是指F，C1，Br，和I原子作为取代基。
术语“醇盐”是指R’-O-阴离子，其中R’如上文所定义。
术语“烷氧基”是指-OR’基团，其中R’是如本文所定义的烷基或环烷基。
术语“芳氧基”是指-OR’基团，其中R’是如本文所定义的芳基。
术语“杂芳氧基”是指-OR’基团，其中R’是如本文所定义的杂芳基。
术语“硫代烷氧基”是指-SR’基团，其中R’是如本文所定义的烷基或环烷基。
术语“硫代芳氧基”是指-SR’基团，其中R’是如本文所定义的芳基。
术语“硫杂杂芳氧基”是指-SR’基团，其中R’是如本文所定义的杂芳基。
本文所用术语“羟烷基”是指烷基，如本文定义，被一个或多个羟基基团取代，例如羟甲基，2-羟乙基，和4-羟戊基。
本文所用术语“氨基烷基”是指烷基，如本文所定义，被一个或多个氨基取代。
本文所用术语“烷氧基烷基”是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，例如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，4-乙氧基丁基，正丙氧基乙基，和叔丁基乙基。
术语“三卤代烷基”是指-CX3，其中X是卤素，如本文所定义。示例性的卤代烷基是CF3。
“胍基(guanidino)”或“胍(guanidine)”或“胍(guanidinyl)”或“胍(guanidyl)”是指-RaNC(＝NRd)-NRbRc基团，其中每个Ra，Rb，Rc，和Rd可各自如本文对R’和R”的定义。
“鸟苷基(guanyl)”或“鸟嘌呤”基团是指RaRbNC(＝NRd)-基团，其中Ra，Rb，和Rd各自如本文对R’和R”的定义。
在本文描述的任意实施方式的一些中，胍是NH-C(＝NH)-NH2。
在本文描述的任意实施方式的一些中，鸟苷基是H2N-C(＝NH)-基团。
本文描述的胺(包括被修饰的胺)，胍基，和鸟嘌呤基团中的任一种均以其游离碱形式存在，但意在涵盖其在生理pH下和/或在其盐内的离子化形式，例如，其药学上可接受的盐，如本文所述。
每当烷基，环烷基，芳基，烷芳基，杂芳基，杂脂环族，酰基和本文所述的任何其他部分被取代时，其包括一个或多个取代基，每个可独立地为但不限于羟基，烷氧基，硫代羟基，硫代烷氧基，芳氧基，硫代芳氧基，烷芳基，烯基，炔基，磺酸酯，亚砜，硫代硫酸酯，硫酸酯，亚硫酸酯，硫代亚硫酸酯，膦酸酯，氰基，硝基，偶氮，磺酰胺，羰基，硫代羰基，C-羧酸酯，O-羧酸酯，N-硫代氨基甲酸酯，O-硫代氨基甲酸酯，氧代，硫代氧代，肟，酰基，酰卤，偶氮，叠氮化物，脲，硫脲，N-氨基甲酸酯，O-氨基甲酸酯，C-酰胺，N-酰胺，鸟苷基，胍，肼，和酰肼，如这些术语在本文中的定义。
术语“氰基”描述-C≡N基团。
术语“硝基”描述-NO2基团。
术语“硫酸酯”描述-O-S(＝O)2-OR’端基，如该术语的上文定义，或-O-S(＝O)2-O-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“硫代硫酸酯”描述-O-S(＝S)(＝O)-OR’端基或-O-S(＝S)(＝O)-O-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“亚硫酸酯”描述-O-S(＝O)-O-R’端基或-O-S(＝O)-O-基团连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“硫代亚硫酸酯”描述-O-S(＝S)-O-R’端基或-O-S(＝S)-O-基团连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“亚磺酸酯”描述-S(＝O)-OR’端基或-S(＝O)-O-基团连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“亚砜”或“亚磺酰基”描述-S(＝O)R’端基或-S(＝O)-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“磺酸酯”或“磺酰基”描述-S(＝O)2-R’端基或-S(＝O)2-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
术语“S-磺酰胺”描述-S(＝O)2-NR’R”端基或-S(＝O)2-NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“N-磺酰胺”描述R’S(＝O)2-NRR”-端基或-S(＝O)2-NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
本文所用术语“羰基”或“碳酸酯(carbonate)”描述-C(＝O)-R’端基或-C(＝O)-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
本文所用术语“硫代羰基”描述-C(＝S)-R’端基或-C(＝S)-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
本文所用术语“氧代”描述(＝O)基团，其中氧原子通过双键在指示位置处与原子(例如，碳原子)连接。
本文所用术语“硫代羰基(thiooxo)”描述(＝S)基团，其中硫原子通过双键在指示位置处与原子(例如，碳原子)连接。
术语“肟”描述＝N-OH端基或＝N-O-连接基团，如这些短语在上文中的定义。
术语“酰卤”描述-(C＝O)R””基团，其中R””是如上文所定义的卤化物。
术语“偶氮”或“重氮”描述-N＝NR’端基或-N＝N-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如上文所定义。
术语“叠氮化物”描述-N3端基。
本文所用术语“羧酸酯(carboxylate)”涵盖C-羧酸酯和O-羧酸酯。
术语“C-羧酸酯”描述-C(＝O)-OR’端基或-C(＝O)-O-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
术语“O-羧酸酯”描述-OC(＝O)R’端基或-OC(＝O)-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
羧酸酯可以是线性或环状的。当为环状时，R’和碳原子在C-羧酸酯中连接在一起形成环，该基团也称为内酯。或者，Ra和O连接在一起以在O-羧酸酯中形成环。环状羧酸酯可以用作连接基，例如，当形成的环中的一个原子与另一基团连接时。
本文所用术语“硫代羧酸酯”涵盖C-硫代羧酸酯和O-硫代羧酸酯。
术语“C-硫代羧酸酯”描述-C(＝S)-OR’端团或-C(＝S)-O-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
术语“O-硫代羧酸酯”描述-OC(＝S)R’端基或-OC(＝S)-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’如本文所定义。
硫代羧酸酯可以是直链或环状的。当为环状时，R’和碳原子在C-硫代羧酸酯中连接在一起形成环，该基团也称为硫代内酯。或者，R’和O连接在一起以在O-硫代羧酸酯中形成环。环状硫代羧酸酯可以用作连接基，例如，当形成的环中的一个原子与另一基团连接时。
本文所用术语“氨基甲酸酯(carbamate)”涵盖N-氨基甲酸酯和O-氨基甲酸酯。
术语“N-氨基甲酸酯”描述R”OC(＝O)-NR’-端基或-OC(＝O)-NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“O-氨基甲酸酯”描述-OC(＝O)-NR’R”端基或-OC(＝O)-NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
氨基甲酸酯可以是线性或环状的。当为环状时，R’和碳原子在O-氨基甲酸酯中连接在一起形成环。或者，R’和O连接在一起以在N-氨基甲酸酯中形成环。环状氨基甲酸酯可以用作连接基，例如，当形成的环中的一个原子与另一基团连接时。
本文所用术语“氨基甲酸酯”涵盖N-氨基甲酸酯和O-氨基甲酸酯。
本文所用术语“硫代氨基甲酸酯”涵盖N-硫代氨基甲酸酯和O-硫代氨基甲酸酯。
术语“O-硫代氨基甲酸酯”描述-OC(＝S)-NR’R”端基或-OC(＝S)-NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“N-硫代氨基甲酸酯”描述R”OC(＝S)NR’-端基或-OC(＝S)NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
硫代氨基甲酸酯可以是线性或环状的，如本文对氨基甲酸酯的描述。
本文所用术语“二硫代氨基甲酸酯”涵盖S-二硫代氨基甲酸酯和N-二硫代氨基甲酸酯。
术语“S-二硫代氨基甲酸酯”描述-SC(＝S)-NR’R”端基或-SC(＝S)NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“N-二硫代氨基甲酸酯”描述R”SC(＝S)NR’-端基或-SC(＝S)NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“脲”，在本文中也称为“脲基(ureido)”，描述-NR’C(＝O)-NR”R”’端基或-NR’C(＝O)-NR”-连接基团，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义且R”’如本文对R’和R”的定义。
术语“硫脲”，在本文中也称为“硫脲基(thioureido)”，描述-NR’-C(＝S)-NR”R”’端基或-NR’-C(＝S)-NR”-连接基团，其中R’，R”，和R”’如本文所定义。
如本文所用，术语“酰胺”涵盖C-酰胺和N-酰胺。
术语“C-酰胺”描述-C(＝O)-NR’R”端基或-C(＝O)-NR’-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“N-酰胺”描述R’C(＝O)-NR”-端基或R’C(＝O)-N-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’和R”如本文所定义。
术语“肼”描述-NR’-NR”R”’端基或-NR’-NR”-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’，R”，和R”’如本文所定义。
本文所用术语“酰肼”描述-C(＝O)-NR’-NR”R”’端基或-C(＝O)-NR’-NR”-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’，R”，和R”’如本文所定义。
本文所用术语“硫代酰肼”描述-C(＝S)-NR’-NR”R”’端基或-C(＝S)-NR’-NR”-连接基，如这些短语在上文中的定义，其中R’，R”，和R”’如本文所定义。
方法：
进一步根据本发明的实施方式，提供了制备如本文所述的化合物的方法。
这些方法通常通过提供巴龙霉胺衍生物并向其引入所需的修饰从而获得如本文所述的假二糖化合物来实现。
如本文所述的制备假三糖化合物的方法通常是通过设计适当的受体氨基糖苷分子和相应的供体分子来实现的，如氨基糖苷领域中已知的。
通常，根据本发明一些实施方式的假三糖化合物的合成使用合适的受体和供体分子以及反应条件完成，所述反应条件允许供体和/或受体的被保护的衍生物反应并去除保护基，从而获得所需的假三糖。
本文使用术语“受体”以描述衍生自巴龙霉胺的骨架结构，其在C3’，C4’，C6或C5位，优选C5，具有可用的(未保护的)羟基，所述羟基在糖基化反应期间具有反应性，并且可以接受一糖基。
本文使用术语“供体”以描述与受体反应而形成最终的假三糖化合物的糖基。
如本文所用，术语“糖基”是指通过从单糖的半缩醛官能团中去除羟基而获得的化学基团。
根据本发明的一些实施方式，供体和受体被设计以形成所需的化合物。以下描述了本发明此方面的一些实施方式，示出了制备如本文所述的化合物的示例性子集(subsets)的示例性方法。后文实施例部分和附图示出了根据本发明一些实施方式的制备示例性化合物的更详细的方法。
根据本发明的一些实施方式的假三糖化合物的合成，通常包括(i)通过选择性保护存在于巴龙霉胺支架上的选定位置处的一个或多个羟基和胺来制备受体化合物，使选定位置(例如，C5)不受保护并因此能够自由地接受本文所定义的供体(糖基)化合物；(ii)通过选择性保护存在于糖基上的选定位置处的一个或多个羟基和胺来制备供体化合物，使一个位置不受保护并因此能够自由地与本文所定义的受体化合物偶联；(iii)使供体和受体进行偶联反应；以及(iii)去除保护基团从而得到所需化合物。
如本文所用，短语“被保护基团”是指被取代或被修饰以阻断其官能性(functionality)并且保护其在反应条件下(例如，如本文所述的偶联反应)不与其它基团发生反应的基团。被保护基团通过去除取代基或通过再修饰而重新生成。
当使用“氨基被保护基团(amino-protected group)”或“羟基被保护基团(hydroxyl-protected group)”时，它是指保护基团被连接或用于修饰相应的基团以生成被保护基团。
如本文所用，短语“保护基团(protectinggroup)”是指取代基或修饰，所述取代基或修饰通常被用于在化合物上的其它官能团反应时阻断或保护特定的官能团(functionality)。保护基团被选定以释放取代基或被重新修饰，从而生成所需的未被保护基团。
例如，“氨基保护基团(amino-protecting group)”或“胺保护基团(amine-protecting group)”是连接到氨基上的取代基，或氨基的修饰，其阻断或保护化合物中氨基官能团，并且阻止它参与化学反应。所述氨基保护基团通过取代基的去除或通过重新生成胺基(amine group)的修饰来去除。
合适的氨基被保护基团包括叠氮化物(叠氮基)，N-邻苯二甲酰亚胺基，N-乙酰基，N-三氟乙酰基，N-叔丁氧羰基(BOC)，N-苄氧羰基(CBz)和N-9-芴甲氧羰基(Fmoc)。
“羟基保护基团(hydroxyl-protecting group)”或“羟基保护基团(hydroxyl-protecting group)”是指羟基的取代基或修饰，所述取代基或修饰阻断或保护羟基官能团，并且阻止所述羟基官能团参与化学反应。羟基保护基团通过取代基的去除或通过重新生成羟基的修饰而去除。
合适的羟基保护基团包括异亚丙基缩酮和环己酮二甲基缩酮(形成带有两个相邻羟基的1，3-二恶烷)，4-甲氧基-1-甲基苯(形成带有两个相邻羟基的1，3-二恶烷)，O-乙酰基，O-氯乙酰基，O-苯甲酰基，和O-甲硅烷基(例如，O-三甲基甲硅烷基；O-TMS)。
有关保护基团及其使用的一般说明，参见T.W.Greene，《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，纽约，1991。
根据一些实施方式，所述氨基被保护基团包括叠氮(N3-)和/或N-邻苯二甲酰亚氨基，所述羟基保护基团包括O-乙酰基(AcO-)，O-苯甲酰基(BzO-)，O-TMS(TMSO-)和/或O-氯乙酰基。
本文中应当注意，当应用时，“被保护基团”是指残基，在所述残基中，保护化合物上一个反应性官能团或同时保护多于一个的反应性官能团，例如在两个相邻官能团的情况下，例如，在可通过异亚丙基缩酮而一次性被保护的两个羟基的情况下。
在一些实施方式中，所述供体化合物是可由通式II*表示的被保护的单糖，如本文所定义，所述单糖在其1”位具有离去基团，表示为L，并且任选地在5”位具有取代基R12：
其中：
L是离去基团；
OT是供体被保护羟基；
R12如本文对式Ib所定义(式III中示出的5”位构型是非限制性实例)；
以及
D是如式III，IIIa，III*，III*a，III*b，III**和IVa所定义的NR14R15的被保护或未被保护的形式，其中当式III，IIIa，III*，III*a，III*b，III**和IVa中的R14和R15均为氢时，D是供体被保护胺基。
如本文所用，短语“离去基团”描述在化学反应期间容易从有机分子上脱离的不稳定的原子，基团，或化学部分，而脱离通常通过其上的离去原子，基团或残基的相对稳定性来促进。通常，作为强酸的共轭碱的任意基团都可以充当离去基团。根据一些本实施方式的合适的离去基团的代表性实例包括但不限于三氯乙酰亚氨酯，乙酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，磺酸酯，叠氮化物，卤化物，羟基，硫代羟基，烷氧基，氰酸酯，硫氰酸酯，硝基，和氰基。
根据本发明的一些实施方式，尽管考虑了其他保护基团，但每个供体羟基保护基团是O-苯甲酰基，并且R15或R17中的供体氨基保护基团是叠氮基。
应当注意，当R14和R15之一不是氢时，它可以被保护或未被保护。通常，当R6和R7之一是鸟嘌呤或胍时，可以使用适合于反应条件(例如，与受体的偶联反应)的保护基团。任选地，鸟嘌呤或胍未被保护。当R14和R15之一是烷基，芳基或环烷基时，通常式II*中的D是NR14R15的未被保护形式。
根据本发明的一些实施方式，供体化合物的结构设定了所得化合物中环III的绝对结构，即5”位的立体构型以及式III，IIIa，III*，III*a，III*b，III**和IVa中R14，R15和R12的类型。
适用于制备如本文所述的式IIIa的化合物的示例性的受体分子由式V表示：
其中：
虚线表示6’位的S-构型或R-构型；
OP是受体被保护羟基；
AP是受体被保护胺基；
R1如本文针对式I或Ia所定义；
A是受体被保护羟基(OP)；或者根据这些基团的化学性质和反应条件，可以是定义OR2的被保护或未被保护的其他基团之一；以及
B是定义R7的基团的被保护或未被保护的形式。
根据本发明的一些实施方式，所述受体羟基被保护基团是O-乙酰基。
根据本发明的一些实施方式，所述受体羟基被保护基团是O-TMS。
也考虑其他羟基保护基团。
根据本发明的一些实施方式，所述受体氨基保护基团是叠氮基，尽管考虑其他保护基团。
受体的多个位置上的受体羟基被保护基团和受体氨基被保护基团在每个位置上可以相同或不同。
在一些实施方式中，在与供体反应之前，通过生成部分B来制备受体。
根据本发明的一些实施方式，受体化合物的结构设定了所得化合物中环I和环II的绝对结构。
下文的实施例部分和附图3-6以及15-20示出了适用于制备式III或IIIa的化合物的示例性受体。
在一些实施方式中，使用式VI的氨基被保护化合物完成根据本发明的一些实施方式的式Ia的假二糖化合物的合成：
其中：
虚线表示6’位的S-构型或R-构型；
AP是受体被保护胺基；
R1如本文针对式Ia所定义；
A是如本文所述的受体被保护羟基(OP)；或者根据这些基团的化学性质和反应条件，可以是定义OR2的被保护或未被保护的其他基团之一。
使用本领域已知的方法，将式IV的化合物转化为在式Ia中定义R7的基团。
下文的实施例部分和附图示出了适用于制备式I或Ia的化合物的示例性的氨基被保护的化合物(参见，例如图3-5)。
适用于制备如本文所述的式III*a的化合物的示例性的受体分子由式VII表示：
其中：
虚线表示6’位的S-构型或R-构型；
OP是受体被保护羟基；
AP是受体被保护胺基；
R1如本文所定义；
如果式Ia中R7是氢，则B是受体被保护胺基；或者可以是定义R7的基团的被保护或未被保护的形式；以及
K是定义Rw的基团的被保护或未被保护的形式。
根据本发明的一些实施方式，所述受体羟基被保护基团是O-乙酰基。
根据本发明的一些实施方式，所述受体羟基被保护基团是O-TMS。
也考虑其他羟基保护基团。
根据本发明的一些实施方式，所述受体氨基保护基团是叠氮基，尽管也考虑其他保护基团。
受体的多个位置上的受体羟基被保护基团和受体氨基被保护基团在每个位置上可以相同或不同。
在一些实施方式中，如果适用，在与供体反应之前，通过生成部分B来制备受体。
根据本发明的一些实施方式，受体化合物的结构设定所得化合物中环I和环II的绝对结构。
下文的实施例部分和附图示出了适用于制备式III*a的化合物的示例性受体(见例如图15和16)。
在制备本实施方式的化合物的方法的背景下，本发明的实施方式进一步涵盖如本文所述的任意中间体化合物。
治疗用途：
如本领域中已知的，引起遗传疾病的等位基因中约三分之一携带提前终止(termination)(终止(stop))密码子(PTC)，从而导致截短的蛋白质的产生。一种可能的治疗方法涉及诱导和/或促进此类PTC的读出以使得能够合成全长蛋白质。PTC源自突变，例如无义突变，移码删除和插入，或源自产生具有截短的读码框(reading frames)的mRNA亚型的异常剪接。由于主要的负作用或功能获得(gain-of-function)作用，这些突变可导致产生截短的，无功能的或有害的蛋白质。
通常，可以通过抑制子转运RNA(tRNA)，降低转译终止效率的因子，例如针对转译终止因子的小干扰RNA(siRNA)，和标靶无义突变区域的RNA反义实现PTC的读出。本发明的一个目的是提供一种药理学的治疗方法，其目的是在患有与至少一种提前终止密码子突变相关的至少一种遗传紊乱的受试者中实现足够水平的功能蛋白质。
根据本发明的一些实施方式，所提供的治疗方法旨在诱导和/或促进引起PTC的疾病的转译读出，以使得能够合成和表达全长功能蛋白质。
如上文所述，一种经过广泛研究的方法已进行至临床试验，该方法基于利用影响核糖体解码位点的药物(例如氨基糖苷类抗生素)而进行的读出。然而，当以高浓度使用和/或长期使用时，氨基糖苷具有严重的不良副作用。本文示出的化合物被设计为在具有此类突变的生物体中表现出诱导和/或促进提前终止密码子突变的读出的能力，同时表现出最小的不良影响。这种活性使得这些化合物适合用作治疗与提前终止密码子突变相关的遗传紊乱的治疗活性剂。
如后文实施例部分所述，表明本实施方式涵盖的示例性化合物确切地表现出提前终止密码子突变抑制活性，并且可用于诱导以致病性提前终止密码子突变为特征的基因的读出，因此在治疗与提前终止密码子突变相关的相应遗传疾病或紊乱中发挥作用。
最近提出的另一种抑制终止密码子突变(PTC)的方法涉及减弱无义介导的mRNA衰变(NMD)，这是一种保守的真核生物细胞的途径，该途径标靶含PTC的mRNA以进行降解(degradation)。已经显示，减弱NMD增加了含PTC的mRNA的丰度，并因此恢复了由PTC抑制产生的功能蛋白质的更高水平【见例如Keeling等，PLoS ONE 8(4)：e60478，2013；Bidou等，RNA Biology14(3)：378-388，2017】。另外的研究显示例如WO 2012/066546中描述的氨基糖苷(例如，NB124)表现出NMD的减弱，表明本实施方式的氨基糖苷化合物也可以减弱NMD【见例如Alroy等，《摘要/分子遗传学与代谢》(Abstracts/Molecular genetics andmetabolism)2018，123(2)：S18】。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，本文示出的任意化合物，例如具有式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa，优选式A，B，I，I*，III或III*，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合(以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于减弱无义介导的mRNA衰变(NMD)，和/或用于制造减弱无义介导的mRNA衰变(NMD)的药物，和/或用于治疗与未调节的(irregulated)无义介导的mRNA衰变(NMD)相关的疾病或紊乱，和/或可通过减弱无义介导的mRNA衰变(NMD)来治疗的疾病或紊乱。在一些实施方式中，所述疾病或紊乱是如本文在任意相应实施方式中所述的遗传疾病或紊乱。在一些实施方式中，所述疾病或紊乱是如本文在任意相应实施方式中所述的癌症。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，本文示出的任意化合物，例如具有式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa，优选式A，B，I，I*，III或III*，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合(以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于治疗本文所定义的癌症，或用于制造本文所定义的治疗癌症的药物，或用于本文所定义的治疗癌症的方法。根据一些实施方式，本文所述的化合物用于诱导和/或促进肿瘤抑制基因(例如，p53)中提前终止密码子(无义)突变的读出。根据一些实施方式，本文所述的化合物用于通过减弱NMD来治疗癌症。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，本文示出的任意化合物，例如具有式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa，优选式A，B，I，I*，III或III*，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合(以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于诱导和/或促进提前终止密码子突变的读出和/或用于增加具有提前终止密码子突变的基因的表达，和/或用于制造用于诱导和/或促进提前终止密码子突变的读出药物和/或用于增加具有提前终止密码子突变的基因的表达的药物。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，本文示出的任意化合物，例如具有式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa，优选式A，B，I，I*，III或III*，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合(以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于治疗与提前终止密码子突变相关的遗传紊乱，或用于制造用于治疗与提前终止密码子突变相关的遗传紊乱的药物。
考虑了任意提前终止密码子突变。在一些实施方式中，所述突变是具有UGA，UAG或UAA的RNA密码的那些突变。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，在细胞质转译系统中转译蛋白质。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，以突变抑制量使用化合物。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，在真核生物的细胞质转译系统中的化合物的转译抑制IC50大于在核糖体转译系统中的化合物的转译抑制IC50。
根据本文描述的任意实施方式中的一些，在真核生物的细胞质转译系统中的化合物的转译抑制IC50大于在原核转译系统中的化合物的转译抑制IC50。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，本文示出的任意化合物，例如具有式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa，优选式A，B，I，I*，III或III*，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合(以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)用于治疗与提前终止密码子突变相关的遗传紊乱，或用于制造用于治疗与提前终止密码子突变相关的遗传紊乱的药物。
根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了一种治疗与提前终止密码子突变相关的遗传紊乱的方法。根据本发明的此方面的方法通过向有此需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文提出的化合物而实现，例如具有式A，B，I，I*，III，III*，IV或IVa，优选式A，B，I，I*，III或III*，包括所述化合物的任意相应实施方式及其任意组合(以及包括由式Ia，I**，I*a，I*b，IIIa，III**，III*a，和III*b表示的化合物)。
如本文所用，术语“治疗”包括消除，基本上抑制，减慢，或逆转病情的进展，基本上改善病情的临床或美学症状(aesthetical symptoms)，或基本上防止病情的临床或美学症状的出现。
如本文所用，短语“治疗有效量”描述将在某种程度上减轻待治疗病症的一种或多种症状的聚合物的施用量。
如本文所用，短语“遗传紊乱(genetic disorder)”是指由一种或多种经常从双亲遗传的缺陷基因引起的慢性紊乱，并且当缺陷性隐性基因的两个健康携带者繁殖时或当缺陷基因占优势时会意外发生。遗传紊乱可以不同的遗传模式发生，包括常染色体显性遗传模式，其中只需要一个基因的突变复制体即可影响后代；以及常染色体隐性遗传模式，其中必须在基因的两个复制体发生突变才能影响后代。
本文所用短语“遗传紊乱(genetic disorder)”涵盖遗传紊乱(geneticdisorder)，遗传疾病(genetic disease)，遗传病症(genetic condition)，或遗传综合征(genetic syndrome)。
根据本发明的任意实施方式中的一些，遗传紊乱，遗传疾病，遗传病症，或遗传综合征涉及具有导致其不当转译的提前终止密码子突变(在本文中也称为截短突变和/或无义突变)的基因。不当转译会产生功能失调的必需蛋白，或导致必需蛋白合成的减少或取消。在本发明的一些实施方式的上下文中，在本实施方式的范围内考虑的遗传紊乱被称为与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱。
根据本发明的任意实施方式中的一些，与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱可通过诱导和/或促进完整但有缺陷的转录(mRNA)中突变的读出而治疗，或换句话说，通过诱导和/或促进对无义突变(提前终止密码子突变和/或截短突变)的抑制而治疗。在本发明的实施方式的上下文中，因此，遗传紊乱是可由读出诱导和/或促进的化合物治疗的紊乱。
与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱的鉴别方法是本领域所熟知的，并且包括全部或部分基因组阐明，遗传生物标志物检测，表型分类和遗传信息分析。
此类方法通常导致成对的突变/野生型(WT)序列，并且这些对可用于已知方法中以鉴别遗传紊乱是否与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关。
用于治疗这种遗传紊乱的化合物的读出诱导和/或促进活性可通过本领域熟知的方法来建立。
例如，在全细胞或无细胞体系中，将包含两个被突变基因(引起遗传紊乱的基因)序列打断的报告基因(reportergene)的质粒横切(transected)成蛋白质表达平台，通常在一系列浓度和复制(duplication)下，测定存在被测化合物的情况下两个基因的表达水平之间的比例，并将其与野生型的基因表达水平比例和/或与不含被测化合物的对照样品中测得的表达水平比例进行比较。
值得注意的是，用于读出活性的实验模型，即含有提前终止密码子突变的基因的核苷酸序列，是一种鉴别与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱的过程的副产物，还需注意的是，随着基因组数据获取的巨大进步，该过程现已完全在本领域技术人员的技能范围内，并且一旦建立了候选药物的作用机制，例如已证实与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关的遗传紊乱的情况下，鉴别，表征和评估本文提出的读出诱导的化合物的任意一种的功效，选择性和安全性均在本领域技术人员的技术范围内。进一步在药物开发的整个常规过程中采用本文提出的读出诱导的化合物也在本领域技术人员的技术范围内。
测试在本文中称为读出活性的提前终止密码子突变和/或截短突变的读出的方法在本领域中是已知的，并在后文实施例部分中提供了若干示例性的实验方法，借此能够表征根据本发明的一些实施方式的读出诱导的化合物。应理解的是，其他方法可用于表征读出诱导的化合物，并且这些方法在本发明的范围内也可考虑。本文提供的方法也可适用于高通量筛选技术，该技术可以在相对较短的时间内评估数以千计的化合物。
本领域技术人员将理解，许多体外方法可用于表征本文提供的读出诱导的化合物在用作药物时的安全性，并且评估候选药物的相对于其效用的细胞毒性。所述技术人员也将理解，许多体外方法可用于表征本文提供的读出诱导的化合物对真核生物与原核生物的选择性，并且这种方法也可适合用于高通量筛选技术，该技术可在相对较短的时间内评估数以千计的化合物。
与至少一种提前终止密码子或其他无义突变的出现相关的遗传紊乱，疾病，病症，和综合征的非限制性实例包括癌症，Rett综合征，囊性纤维化(CF)，贝克尔肌营养不良症(BMD)，先天性肌营养不良(CMD)，杜兴氏肌营养不良(DMD)，VII因子缺乏症，家族性心房颤动，Hailey-Hailey病，A型血友病，B型血友病，Hurler综合征，Louis-Bar综合征(共济失调-毛细血管扩张，AT)，McArdle病，黏多糖贮积症，肾病性胱氨酸病，多囊肾病，I，II，III型脊髓性肌萎缩症(SMA)，Tay-Sachs，Usher综合征，胱氨酸病，严重大疱性表皮松解症，Dravet综合征，X连锁性肾病性尿崩症(XNDI)，和X连锁性色素性视网膜炎。
Kim M.Keeling，K.M Bedwell，D.M.，《Wiley跨学科评论：RNA》(WileyInterdisciplinary Reviews：RNA)，2011，2(6)，p.837-852的“《抑制无义突变作为治疗遗传疾病的一种治疗方法》(Suppression of nonsense mutations as a therapeuticapproach to treat genetic diseases)”；Bordeira-Carrico，R.等，《分子医学趋势》(Trends in Molecular Medicine)，2012，18(11)，p.667-678的“《癌症综合征和终止密码子读出疗法》(Cancer syndromes and therapy by stop-codon readthrough)”，以及在本文引用的任何文献中列出了与至少一种提前终止密码子或其他无义突变的出现相关的其他遗传紊乱，疾病，病症，和综合征，所有这些文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“癌症”，“癌性疾病(cancerous disease)”和“肿瘤”可互换地使用。该术语是指由异常和非受控的细胞增殖(细胞分裂)引起的恶性生长和/或肿瘤。术语“癌症”涵盖肿瘤转移(tumor metastases)。术语“癌细胞”描述形成恶性生长或肿瘤的细胞。
癌症和/或肿瘤转移的非限制性实例包括任意实体或非实体癌和/或肿瘤转移，包括但不限于胃肠道肿瘤(例如，结肠癌，直肠癌，结直肠癌(colorectal carcinoma)，结直肠癌(cancer)，结直肠腺瘤，遗传性非息肉病1型，遗传性非息肉病2型，遗传性非息肉病3型，遗传性非息肉病6型；结直肠癌，遗传性非息肉病7型，小肠和/或大肠癌，食管癌，并发食管癌的胼胝症(tylosis with esophageal cancer)，胃癌，胰腺癌，胰腺内分泌肿瘤)，子宫内膜癌，隆突性皮肤纤维肉瘤，胆囊癌，胆道肿瘤，前列腺癌，前列腺腺癌，肾癌(例如，维尔姆斯瘤2型或1型)，肝癌(例如，肝母细胞瘤，肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma)，肝细胞癌(hepatocellular cancer))，膀胱癌，胚胎性横纹肌肉瘤，生殖细胞瘤，滋养细胞肿瘤，睾丸生殖细胞瘤，卵巢未成熟畸胎瘤，子宫，卵巢上皮癌，骶尾部肿瘤，绒毛膜癌，胎盘部位滋养细胞肿瘤，成人上皮肿瘤，卵巢癌，浆液性卵巢癌，卵巢性索肿瘤，宫颈癌，子宫颈癌，小细胞和非小细胞肺癌，鼻咽癌，乳腺癌(例如导管型乳腺癌，浸润性导管内乳腺癌，散发性乳腺癌，易感性乳腺癌，4型乳腺癌，乳腺癌-1，乳腺癌-3，乳腺-卵巢癌)，鳞状细胞癌(例如头颈部)，神经源性肿瘤，星形细胞瘤，神经节母细胞瘤，成神经细胞瘤，淋巴瘤(例如霍奇金氏病，非霍奇金淋巴瘤，B细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，伯基特淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，组织细胞性淋巴瘤，淋巴母细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，胸腺淋巴瘤)，神经胶质瘤，腺癌，肾上腺瘤，遗传性肾上腺皮质癌，脑恶性肿瘤(肿瘤)，各种其他癌(例如支气管大细胞癌，导管癌，埃利希氏腹水癌，表皮样癌，大细胞癌，Lewis肺癌，髓样癌，黏液表皮样癌，燕麦细胞癌，小细胞癌，梭形细胞癌，脊髓小脑癌，移行细胞癌，未分化癌，癌肉瘤，绒毛膜癌，囊腺癌)，上皮细胞母细胞瘤，上皮瘤，红白血病(例如，Friend，淋巴母细胞)，纤维肉瘤，巨细胞瘤，神经胶质肿瘤，成胶质细胞瘤(例如，多形性，星形细胞瘤)，胶质瘤肝癌，异质杂交瘤，杂交骨髓瘤，组织细胞瘤，杂交瘤(例如，B细胞)，肾上腺样瘤，胰岛素瘤，胰岛肿瘤，角质瘤，成平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，白血病(例如，急性淋巴细胞白血病，急性成淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞前B细胞白血病，急性淋巴细胞T细胞白血病，急性巨核细胞白血病，单核细胞性白血病，急性骨髓性白血病，急性髓性白血病，急性髓性白血病伴嗜酸性粒细胞增多，B细胞白血病，嗜碱细胞性白血病，慢性髓性白血病，慢性B细胞白血病，嗜酸性粒细胞白血病，Friend白血病，粒细胞性或髓细胞性白血病，毛细胞白血病，淋巴细胞性白血病，巨核母细胞性白血病，单核细胞性白血病，单核巨噬细胞白血病，原始粒细胞性白血病，髓样白血病，髓单核细胞白血病，浆细胞白血病，前B细胞白血病，早幼粒细胞白血病，亚急性白血病，T细胞白血病，淋巴样肿瘤，易患髓系恶性肿瘤，急性非淋巴性白血病)，淋巴肉瘤，黑素瘤，乳腺肿瘤，肥大细胞瘤，成神经管细胞瘤，间皮瘤，转移瘤，单核细胞瘤，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，骨髓瘤，肾母细胞瘤，神经组织胶质瘤，神经组织神经元瘤，神经鞘瘤，神经母细胞瘤，少突神经胶质瘤，骨软骨瘤，骨髓瘤，骨肉瘤(例如，尤文氏)，乳头状瘤，移行细胞，嗜铬细胞瘤，垂体瘤(浸润性)，浆细胞瘤，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤(例如，尤文氏，组织细胞，Jensen，骨原性，网状细胞)，神经鞘瘤，皮下肿瘤，畸形恶瘤(例如，多能性)，畸胎瘤，睾丸肿瘤，胸腺瘤和毛上皮瘤，胃癌，纤维肉瘤，多形性成胶质母细胞瘤，多发性血管球瘤，Li-Fraumeni综合征，脂肪肉瘤，lynch癌症家族综合征II，雄性生殖细胞瘤，肥大细胞白血病，甲状腺髓样，多发性脑膜瘤，内分泌腺瘤粘液肉瘤，副神经节瘤，家族性非嗜络细胞瘤，毛母质瘤，乳头状癌，家族性与散发性癌，横纹肌易感综合征，家族性癌，横纹肌样瘤，软组织肉瘤，和Turcot综合征伴成胶质细胞瘤。
在本文描述的任意方法和用途中，本文描述的化合物可使用其本身或形成药物组合物的一部分，该药物组合物还包含本文定义的药学上可接受的载体。
根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的本文所述的任意新颖的化合物和药学上可接受的载体。
如本文所用，“药物组合物”是指本文提出的化合物与其他化学组分(例如药学上可接受的和合适的载体和赋形剂)的制剂。药物组合物的目的在于促进向生物体施用化合物。
在下文中，术语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成明显刺激并且不会消除所施用化合物的生物学活性和特性的载体或稀释剂。载体的实施例包括但不限于：丙二醇，盐水，有机溶剂与水的乳液和混合物，以及固体(例如粉末状)和气态载体。
本文中的术语“赋形剂”是指添加到药物组合物中以进一步促进化合物的施用的惰性物质。赋形剂的实施例包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖和各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，植物油，和聚乙二醇。
药物的配制和施用技术可以在最新版的“雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)”麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，Easton，PA中找到，其通过引用并入本文。
本发明的药物组合物可以通过本领域公知的方法来制造，例如，通过常规的混合，溶解，制粒，糖衣丸制作，浸出，乳化，包囊，包埋，或冻干方法。
因此，根据本发明所使用的药物组合物可以使用一种或多种包含赋形剂和助剂的药学上可接受的载体以常规方式配制，所述赋形剂和助剂有利于将本文提出的化合物加工成可药用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。
根据一些实施方式，该施用通过口服完成。对于口服施用，可以通过将化合物与本领域公知的药学上可接受的载体混合来容易地配制本文提供的化合物。这种载体使得本文提出的化合物能够被配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆液，悬浮液等，以供患者口服摄取。可使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并在需要时加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以制备片剂或糖衣丸芯，从而制成用于口服的药物制剂。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封的软胶囊。推入配合胶囊可包含与填充剂(如乳糖)，粘合剂(如淀粉)，润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，本文提出的化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。所有用于口服施用的制剂的剂量应适合所选的施用途径。
对于注射，本文提出的化合物可以在水溶液中，优选在生理相容的缓冲液(例如汉克氏溶液，林格氏溶液，或生理盐水缓冲液)中配制，所述缓冲液含有或不含有有机溶剂(例如丙二醇，聚乙二醇)。
对于透黏膜施用，在制剂中使用渗透剂。这种渗透剂是本领域公知的。
糖衣丸芯具有合适的涂层。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇，二氧化钛，漆(lacquer)溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加至片剂或糖衣丸包衣以鉴别或表征活性氨基糖苷化合物剂量的不同组合。
对于口腔施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入施用，使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，或二氧化碳)从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷雾递送(通常包括粉状，液状，和/或气态载体)的形式方便地递送本文提出的化合物。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀门来递送计量的量而确定。可以配制例如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒，其包含本文提出的化合物和合适的粉末基质(例如但不限于乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文提出的化合物可经配制以用于肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，任选地添加防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性媒介物中的悬浮液，溶液，或乳液，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂，稳定剂，和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的化合物制剂的水溶液。另外，本文提出的化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液和乳液(例如，油包水，水包油，或油乳液中的油包水)。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯，甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，或葡聚糖。任选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或试剂，其增加本文提出的化合物的溶解度以允许制备高浓度的溶液。
或者，本文提出的化合物可以是粉末形式，以便在使用前与合适的媒介物(例如无菌，无热原的水)混合。
本文提出的化合物也可使用例如常规的栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。
本文描述的药物组合物也可包含凝胶相载体或赋形剂的合适固体。这种载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物，例如聚乙二醇。
适用于本发明的上下文的药物组合物包括组合物，该组合物中以能够有效达到预期目的的量包含活性成分。更具体地，治疗有效量是指本文提出的化合物有效预防，减轻或改善紊乱症状，或延长所治疗受试者的存活的量。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
对于在本实施方式的方法中使用的本文提出的任意化合物，治疗有效量或剂量可首先从动物的活性测定中预估。例如，可在动物模型中配制剂量以达到包括通过活性测定法确定的突变抑制水平的循环浓度范围(例如，实现对截短突变的基本读出的测试化合物的浓度)。此类信息可用于更准确地确定对人有用的剂量。
可以通过实验动物中的标准药学程序，例如通过确定EC50(观察到其最大作用的50％时的化合物的浓度)和LD50(致死剂量，导致50％的测试动物死亡)，确定本文提出的化合物的毒性和治疗功效。从这些活性测定和动物研究中获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。
剂量可根据所采用的剂型和所采用的施用途径而变化。具体的制剂，施用途径，和剂量可由医师个人根据患者的状况来选择。(例如，Fingl等，1975，in“《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第1章，第1页)。
剂量和间隔可单独调节来提供足以维持所需效果的本文提出的化合物的血浆水平，称为最小有效浓度(MEC)。每种制剂的MEC会有所不同，但可根据体外数据进行估算；例如，实现具有截断突变(即突变密码子的读出)的整个基因的50-90％表达所必需的化合物的浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。HPLC测定法或生物测定法可用于确定血浆浓度。
剂量间隔也可使用MEC值确定。制剂应使用一种方案而施用，该方案可在10-90％的时间内将血浆水平维持在高于MEC的水平，优选在30-90％的时间内，最优选在50-90％的时间内。
取决于待治疗的慢性疾病的严重程度和反应性，给药也可以是上述缓释组合物的单次周期性施用，其中周期性治疗的过程持续数天至数周，或直到在周期性治疗期间实现足够的改善，或直到可在周期性治疗中实现紊乱状态的显著减少。
当然，待施用的组合物的量取决于所治疗的受试者，患病的严重程度，施用的方式，处方医生的判断等。本发明的组合物如果需要则可以包装或分配器装置(例如FDA(美国食品和药物管理局)批准的试剂盒)的形式提供，其可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以，例如包括金属或塑料薄膜，例如但不限于泡罩包装或加压容器(用于吸入)。包装或分配器装置可随附施用说明。包装或分配器还可伴有与容器相关联的提醒，该提醒是由规范药品生产，使用或销售的政府机构规定的形式，该通知反映了该机构对人用或兽用组合物的形式的批准。例如，此类通知可以是美国食品和药物管理局批准的处方药标签，也可以是批准的产品插页。如上文所详述，包含在相容的药物载体中配制的根据本实施方式的化合物的组合物可以被制备并放置在合适的容器中，并针对所指定的病症或诊断的治疗进行标注。
因此，在一些实施方式中，将药物组合物包装在包装材料中，并在包装材料中或包装材料上以印刷形式进行标识，以用于治疗本文定义的遗传紊乱，和/或用于本文描述的任意用途。
在一些实施方式中，药物组合物用于治疗本文定义的遗传紊乱，和/或用于本文描述的任意用途。
在本文描述的任意组合物，方法，和用途中，如本文所述，化合物可与用于治疗遗传紊乱的其他试剂联合使用，和/或用于诱导或促进提前终止密码子突变的读出活性和/或用于增加具有提前终止密码子突变的基因的表达。
示例性的此类试剂包括但不限于，CFTR增强剂(potentiator)，例如依伐卡托(ivacaftor)(VX-770)(见X.Xue等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.50(4)，805-816(2014))；以及减弱无义介导的mRNA衰变(NMD)的试剂，例如NMDI-1，咖啡因和其他破坏UPF1磷酸化循环的试剂(见K.M.Keeling等，PLoS ONE8(4)，e60478(2013))。也考虑了任意其他的试剂。
本发明提出的化合物或包含该化合物的药物组合物主要针对定义为慢性病的遗传紊乱的治疗，预期其将在被治疗的受试者的整个生命周期内施用。因此，含有该化合物的药物组合物的施用方式应使施用容易且舒适，优选自我施用，从而对患者的健康和生命周期造成的损失最小。
本文提出的化合物或含有该化合物的药物组合物的重复和周期施用例如可基于每日完成，即每天一次，更优选该施用基于每周完成，即每周一次，更优选该施用基于每月完成，即每月一次，最优选每几个月施用一次(例如，每1.5个月，2个月，3个月，4个月，5个月，或甚至6个月一次)。
如上文探讨，一些针对使用目前已知的氨基糖苷作为截短突变读出药物的限制与它们主要抗菌(用作抗生素)的事实相关联。长期使用任意抗菌剂难以保证安全并且甚至会危及生命，因为它会改变肠道微生物菌群，这可能会导致或加重其他医学病症，例如发炎性肠病的爆发，并可能导致某些病理性微生物菌株产生抗性。
在一些实施方式中，本文提出的化合物基本上没有抗菌活性。“无抗菌活性”是指其对特定菌株的最小抑制浓度(MIC)远高于被认为对该菌株具有抗生素作用的化合物的浓度。此外，这些化合物的MIC显著高于发挥截短突变抑制活性所需的浓度。
本文提出的化合物基本上是非杀菌的，不会产生上述不利影响，因此可以通过可能包含非标靶的良性和/或有益微生物的吸收途径施用，因此甚至可能需要对其进行保留。本文提出的化合物的这一重要特性使这些化合物特别有效地对抗慢性病，因为它们可以重复并在生命周期内施用，而不会引起任何与抗菌有关的不良累积作用，并且可以进一步口服或直肠施用，即通过胃肠道(CI tract)，对治疗慢性紊乱的药物是非常有用和重要的特性。
根据一些实施方式，本文提出的化合物被选择和/或设计成相对于真核细胞转译系统对原核细胞转译系统具有选择性，即与原核细胞(例如细菌)中的活性相比，该化合物在真核细胞(例如在哺乳动物(人))中表现出更高的活性。不受任何特定理论的束缚，认为已知本文提出的化合物通过与16S核糖体RNA的A位点结合而发挥作用，而核糖体参与对基因的转译，从而本发明提出的化合物对真核生物核糖体A位具有更高的亲和力，或相对于原核生物核糖体A位点以及类似于其原核生物对应物的线粒体核糖体A位点对真核生物A位点具有选择性。
本文所用的术语“约”是指±10％。
术语“包括(comprises)”，“包括(comprising)”，“包括(includes)”，“包括(including)”，“具有(having)”及其词形变化是指“包括但不限于”。
术语“由...构成(consisting of)”是指“包括且限于”。
术语“基本上由......构成”是指组合物，方法，或结构可包括另外的成分，步骤，和/或部分，但仅限于另外的成分，步骤，和/或部分不实质上改变所要求保护的组合物，方法，或结构的基本特征和新颖特征。
如本文所用，单数形式“一(a)”，“一(an)”，和“该(the)”包括复数指代，除非上下文另外明确指出。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。在整个申请中，本发明的多种实施方式可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅出于方便和简洁，且不应被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，应该认为范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对从1到6的范围的描述应视为已明确公开了子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到4，从2到6，从3到6等，以及该范围内的单个数字，例如1，2，3，4，5，和6。这与范围的广度无关。
当在此指出数值范围时，其意图在于包括所指示的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语在第一指示数字和第二指示数字“之间的范围/范围”和从第一指示数字“到”第二指示数字的“范围/范围”在本文中可互换地使用，并且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有分数和整数。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式，手段，技术，和步骤，包括但不限于化学，药理，生物，生化，和医学领域的从业人员知晓的或容易从已知的方式，手段，技术，和步骤发展出的那些方式，手段，技术，和步骤。
预期在起自本申请专利期限内，将发现本文定义的许多相关的遗传疾病和紊乱，并且该术语的范围旨在先验地包括所有此类新的紊乱和疾病。
应当理解，为清楚起见在单独的实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征，也可单独地或以任何合适的子组合或在本发明的任意其他所述的实施方式中合适地提供。在各种实施方式的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施方式的必要特征，除非该实施方式没有那些要素就无法工作。
如上文以及下文权利要求部分所描述的本发明的各种实施方式和方面在下文实施例中得到实验支持。
实施例
现参考以下实施例，与以上描述共同以非限制性方式示出了本发明的一些实施方式。
材料和方法
在Bruker AvanceTM 500/400(不包括1D TOCSY)/200(仅1H NMR)光谱仪上记录了1H-NMR，13C-NMR，DEPT，COSY，1D TOCSY，HMQC，和HMBC。除非另有说明，否则报告的化学位移(以ppm为单位)相对于以CDCl3为溶剂的内部Me4Si(δ＝0.0)，以及以D2O为溶剂的HOD(δ＝4.63)。
在电子喷雾电离(ESI)下的Bruker Daltonix Apex 3质谱仪上，在TSQ-70B质谱仪(Finnigan Mat)上或在MALDI Micromass质谱仪上的α-氰基-4-羟基肉桂酸基质上的MALDI-TOF上进行质谱分析。
通过硅胶60F254(0.25mm，Merck)上的TLC监测反应，并通过使用在10％H2SO4(800mL)中含有(NH4)6Mo7O24·4H2O(120gr)和(NH4)2Ce(NO3)6(5gr)的黄色溶液的炭化对点(spot)进行可视化。
在硅胶Gel 60(70-230目)上进行快速柱色谱法。
除非另有说明，所有反应均用无水溶剂进行。
除非另有说明，所有化学品均获自商业来源。
实施例1
根据本实施方式的一些的示例性N1-取代的化合物的化学合成
准备了新设计的氨基糖苷衍生物的库，其特征为N1位的作为取代基的酰基和亚磺酰基。初始库基于此前描述的先导候选物NB74(见表1)，其在N1位的修饰(见图2，组1)如乙酸酯(NB74-N1Ac)，苯甲酸酯(NB74-N1Bz)，甲基磺酸酯(NB74-N1MeS)和苯基磺酸酯(NB74-N1PhS)。然后，在此前描述的先导候选物NB124(见表1)的N1位进行类似的修饰，以得到化合物NB124-N1Ac，NB124-N1Bz和NB124-N1MeS(见图2，组2)。
根据图3所示的通用合成途径制备了示例性的新设计的化合物。
简言之，根据此前报告的合成步骤将市售可得的G418转化成四个化学步骤中的已知常见中间体A(见Nudelman等人，Bioorg.Med.Chem.18，3735-46(2010))。然后将中间体A在游离胺(N1位置)处乙酰化或磺化，然后进行选择性乙酰化，以提供一系列常见受体B，其中N1被不同的酰胺或磺酰胺部分修饰，且C-5位的游离羟基准备好在需要时用于环III的偶联。环III的偶联步骤根据此前报告的合成步骤进行，使用相应的三氯乙酰亚胺酯供体，然后是两步的去保护，以得到所需的组1和组2结构。
以下是根据本发明一些实施方式的制备示例性化合物的方法，其在上文表1和图2中示出。
图4示出将G418转化为受体化合物5，6，7和9的合成途径。
图5示出将受体5-7和9转化为相应的N1-修饰的NB-74和NB-124的合成途径。
2′，3-二叠氮-1-N-苯甲酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物3；图4)：
将如Nudelman，I.等人的Bioorganic Med.Chem.18，3735-3746(2010)所述而制备的化合物2(2克，5.13mmol)溶解于无水吡啶(10ml)。将搅拌中的混合物在冰浴上冷却至0℃，然后加入苯甲酰氯(12当量，0.061mol，7ml)。通过TLC(EtOAc/己烷3∶7)监测反应的传播。使用EtOAc稀释混合物，并用HCl 1M，NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，混合物蒸发至干燥并用MeNH2(EtOH中的33％溶液)处理。反应的传播通过TLC(EtOAc/MeOH，1：1)监测，表明在12小时后完成。反应混合物蒸发至干燥，并通过硅胶色谱法(100％EtOAc)纯化以生产化合物3(2克，79％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.77(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.06(dd，1H，J＝6.8，3.6Hz，H-6)，4.02-3.93(m，2H，H-3，H-5)，3.40(dd，1H，J＝10.0，8.7Hz，H-4)，3.11(dd，1H，J＝10.6，4.2Hz，H-2)，1.28(d，3H，J＝6.1Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.04(ddd，1H，J＝11.9，10.1，4.4Hz，H-1)，3.66-3.54(m，3H，H-3，H-6，H-5)，3.45(dd，1H，J＝10.1，9.0Hz，H-4)，2.34-2.29(m，1H，H-2)，1.58(dd，1H，J＝25.1，12.3Hz，H-2).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.85(d，J＝7.2Hz，2H，Ph)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H，Ph)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H，Ph).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝169.02(羰基)，134.28(Ph)，131.24(Ph)，128.04(Ph)，126.98(Ph)，97.31(C-1′)，78.93(C-4)，77.31(C-5)，74.59(C-6)，73.76(C-3′)，72.83(C-4′)，70.91(C-5′)，67.91(C-1)，63.26(C-2′)，60.11(C-3)，49.70(C-6′)，32.45(C-2)，16.58(CH3-C-6′).
MALDI TOF MS：C20H27N7O8([M+H]+)m/e 493.47；测定值为m/e 494.2。
2′，3-二叠氮-1-N-甲磺酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物4；图4)的制备：
将如Nudelman，I.等人2010(同上述)所述而制备的化合物2(2.5克，6.42mmol)溶解于DMF，然后添加甲磺酰氯(1当量，0.5m1)，并于室温将所得混合物搅拌24小时。通过TLC(MeOH/EtOAc 1∶9)监测反应的传播。然后在真空中使混合物蒸发，并通过硅胶色谱法进行纯化。用100％EtOAc对产物进行洗脱。对包含产物的级分进行合并，并在真空中蒸发以得到化合物4(1克，33％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.70(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.04-4.00(m，1H，H-6)，3.96-3.88(m，2H，H-3，H-5)，3.35(t，1H，J＝9.5Hz，H-4)，3.07(dd，1H，J＝10.4，4.0Hz，H-2)，1.24(d，1H，J＝3.4Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.88-4.87(m，1H，H-6)，δ3.54-3.44(m，2H，H-1，H-4)，3.24(dd，1H，J＝13.4，6.6Hz，H-3)，3.15(t，1H，J＝7.7Hz，H-5)，2.34-2.24(m，1H，H-2eq)，1.51-1.43(m，1H，H-2ax).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝3.01(s，3H，NHSO2-CH3).
13CNMR(126MHz，MeOD)：δ＝95.73(C-1′)，77.24(C-4)，75.50(C-1)，73.70(C-5)，72.24(C-5′)，71.30(C-4′)，69.43(C-3′)，66.37(C-6′)，61.74(C-2′)，58.29(C-6)，51.86(C-3)，38.70(NHSO2-CH3)，33.14(C-2)，15.06(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C14H25N7O9S([M+H]+)m/e467.47；测定值为m/e668.29。
3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-苯甲酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物5；图4)的制备：
将化合物3(0.380克，0.770mmol)溶解于无水吡啶(5ml)，溶液于-18℃冷却，然后添加乙酸酐(4.5当量，0.3ml，3mmol)。反应温度保持为-18℃，通过TLC(EtOAc/己烷7∶3)监测反应进程，表明反应在12小时后完成。反应混合物用EtOAc(15ml)稀释，并用HCl 1N水溶液，饱和NaHCO3水溶液，和盐水萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷1∶1)纯化以得到化合物5(0.387克，76％产率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.55-5.49(m，1H，H-3)，5.37(d，1H，J＝3.5Hz，4H，H-1)，5.02-4.96(m，2H，H-4，H-6)，4.35(dd，1H，J＝10.4，1.8Hz，H-5)，3.66-3.62(m，1H，H-2)，1.26(d，3H，J＝6.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝6.66(d，1H，J＝7.4Hz，酰胺)，4.92-4.87(m，1H，H-6)，4.27-4.20(m，1H，H-1)，3.84(t，1H，J＝9.2Hz，H-5)，3.55-3.47(m，1H，H-3)，3.46-3.39(m，1H，H-4)，2.67(dt，1H，J＝12.4，4.2Hz，H-2eq)，1.55-1.47(m，1H，H-2ax).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.73-7.70(m，2H，Ph)，7.53(dd，1H，J＝4.8，3.7Hz，Ph)，7.43(t，2H，J＝7.6Hz，Ph)，2.11(s，3H，Ac)，2.10(s，3H，Ac)，2.09(s，3H，Ac)，2.06(s，3H，Ac).
13CNMR(126MHz，CDCl3)：δ＝172.61(羰基)，170.12(羰基)，169.95(羰基)，169.94(羰基)，167.06(酰胺)，133.37(Ph)，131.91(Ph)，128.68(Ph)，126.86(Ph)，98.64(C-1′)，83.50(C-4)，74.67(C-6)，74.07(C-5)，71.34(C-3′)，70.90(C-5′)，69.08(C-4′)，68.85(C-6′)，61.64(C-2′)，58.41(C-3)，48.65(C-1)，32.89(C-2)，21.01(Ac)，20.91(Ac)，20.69(Ac)，20.62(Ac)，14.01(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C23H33N7O12([M+H]+)m/e 661.1；测定值为m/e 622.1。
3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-甲烷磺酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物6；图4)的制备：
使用化合物4(0.8克，1.711mmol)作为起始材料，以及吡啶(10ml)和乙酸酐(5当量，0.8ml，9mmol)，按照化合物5的制备所述制备了化合物6，得到了0.576克(53％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.89(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.49-5.44(m，1H，H-3)，4.99(dd，2H，J＝10.5，9.0Hz，H-4，H-6)，4.44(dd，1H，J＝10.6，2.2Hz，H-5)，3.43-3.39(m，1H，H-2)，1.29(d，3H，J＝5.9Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.76-4.71(m，1H，H-6)，3.77(t，1H，J＝9.5Hz，H-5)，3.68(ddd，1H，J＝11.9，10.0，4.9Hz，H-1)，3.57-3.48(m，2H，H-3，H-4)，2.39(dt，1H，J＝12.5，4.5Hz，H-2eq)，1.60(dd，1H，J＝25.7，12.5Hz，H-2ax).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝2.97(s，3H，NHSO2-CH3)，2.13(s，3H，Ac)，2.07(s，6H，Ac)，2.06(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝171.01(羰基)，170.62(羰基)，170.18(羰基)，170.10(羰基)，97.53(C-1′)，78.80(C-4)，75.69(C-6)，74.53(C-5)，70.05(C-3′)，70.00(C-5′)，69.34(C-4′)，68.66(C-6′)，60.54(C-2′)，59.47(C-1)，50.91(C-3)，40.42(NHSO2-CH3)，19.74(C-2)，19.70(Ac)，19.18(Ac)，19.15(Ac)，12.33(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C22H33N7O13S([M+Na]+)m/e 635.60；测定值为m/e 658.05。
3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-乙酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物7；图4)的制备：
使用化合物2(0.1克，0.526mmol)作为起始材料，以及吡啶(3ml)和乙酸酐(6.4当量，0.2ml，1.6mmol)，按照化合物3的制备所述制备了化合物7，得到了0.1克(66％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.90(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，5.50-5.44(m，1H，H-3)，5.02-4.96(m，2H，H-4，H-6)，4.45(dd，1H，J＝10.5，1.7Hz，H-5)，3.43-3.38(m，1H，H-2)1.29(d，3H，J＝5.2Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.76(t，1H，J＝10.1Hz，H-4)，4.09-4.00(m，1H，H-1)，3.80(t，1H，J＝9.4Hz，H-5)，3.71-3.62(m，1H，H-3)，3.55(t，1H，J＝9.7Hz，H-6)，2.24-2.17(m，1H，H-2eq)，1.58(q，1H，J＝12.7Hz，H-2ax).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝2.08(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac)，2.06(s，3H，Ac)，1.90(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝171.43(酰胺)，171.07(羰基)，170.57(羰基)，170.16(羰基)，170.10(羰基)，97.55(C-1′)78.90(C-3)，76.19(C-6)，74.47(C-1)，70.04(C-3′)，70.00(C-5′)，69.35(C-4′)，68.67(C-6′)，60.53(C-2′)，59.68(C-5)，32.23(C-2)，21.21(Ac)，19.73(Ac)，19.39(Ac)，19.18(Ac)，19.16(Ac)，12.35(CH3-C-6′)；
MALDI TOFMS：C23H33N7O12([M+Na]+)m/e 599.55；测定值为m/e 622.08。
3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-[(叔丁氧基)羰基]-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物8；图4)的制备：
使用化合物1(0.3克，0.610mmol)作为起始材料，以及吡啶(5ml)和乙酸酐(4.5当量，0.3ml，3mmol)，按照化合物5的制备所述制备了化合物8，得到0.060克(15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.56-5.45(m，1H)，5.35(d，1H，J＝3.2Hz，H-1′)，4.97(dd，J＝13.2，6.4Hz，2H)，4.71(dd，J＝19.8，9.5Hz，2H)，4.33(dd，J＝10.5，1.6Hz，1H)，3.79-3.67(m，2H)，3.62(dd，J＝10.5，3.4Hz，2H)，3.46-3.33(m，2H)，2.49-2.38(m，1H)，2.12(s，3H，Ac)，2.09(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac)，2.05(s，3H，Ac)，1.42(s，11H，Boc)，1.25(d，3H，J＝6.6Hz，CH3-C-6).
13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ＝171.58(COOAc)，170.19(COOAc)，170.00(COOAc)，169.99(COOAc)155.22(NHCOOC(CH3)3)，98.66(C-1′)，84.17，83.74，80.15，74.54，74.44，71.44，70.92，69.15，68.87，61.74，58.62，48.99，33.37，28.27.
3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-苯基磺酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物9；图4)的制备：
将化合物8(0.460克，0.7mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，且三氟乙酸(1.5ml)于环境温度添加。通过TLC(EtOAc/己烷1∶1)监测反应进程，表明在1.5小时后完成反应。反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到385mg的无N1产物。粗产物溶解于氯仿(5ml)，然后添加N，N-二异丙基乙胺(2.5当量，0.25ml)和苯磺酰氯(1.5当量，0.1ml)。通过TLC(EtOAc/己烷3∶7)监测反应进程，表明在24小时后完成反应。然后在减压下将反应混合物浓缩至干燥，并通过硅胶色谱纯化以得到化合物9(135mg，28％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.46(dd，1H，J＝10.4，9.6Hz，H-3)，5.37(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.98-4.93(m，2H，H-4，H-6)，4.30(dd，1H，J＝10.5，1.8Hz，H-5)，3.56-3.52(m，1H，H-2)，1.22(d，3H，J＝6.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝5.53(dd，1H，J＝8.2，0.6Hz，H-4)，4.71(t，1H，J＝10.0Hz，H-6)，3.67-3.60(m，1H，H-5)，3.43-3.34(m，1H，H-1)，3.34-3.26(m，1H，H-3)，2.27(dt，J＝12.6，4.1Hz，1H，H-2eq)，1.58(m，1H，H-2ax).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.86-7.83(m，2H，Ph)，7.62-7.58(m，1H，Ph)，7.53(dd，2H，J＝10.4，4.7Hz，Ph)，2.07(s，3H，Ac)，2.06(s，3H，Ac)，2.03(s，3H，Ac)，1.81(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝172.01(羰基)，170.19(羰基)，170.01(羰基)，169.94(羰基)，140.88(Ph 4°)，132.83(Ph)，129.31(Ph)，126.69(Ph)，98.50(C-1′)，82.60(C-4)，74.23(C-6)，74.13(C-5)，71.16(C-3′)，70.82(C-5′)，69.01(C-6′)，68.72(C-4′)，61.51(C-2′)，58.29(C-3)，52.05(C-1)，34.29(C-2)，21.01(Ac)，20.69(Ac)，20.66(Ac)，20.63(Ac)，13.87(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C27H35N7O13S([M+Na]+)m/e 697.67；测定值为m/e 720.048。
5-O-(5”-叠氮-2”，3”-O-二苯甲酰基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-苯基磺酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物12；图5)的制备：
向粉末状的经火焰干燥的分子筛添加新鲜蒸馏的CH2Cl2(5ml)，然后添加化合物9(358mg，0.513mmol)和如Fridman，M.等人的Angew.Chemie，Int.Ed.44，447-452(2005)所述而制备的供体化合物10(1克，2.05mmol)。混合物于室温搅拌10分钟，然后冷却至-30℃。添加催化量的BF3·Et2O并使混合物在搅拌下达到室温。通过TLC(EtOAc/己烷3∶7)监测反应的传播，表明在2小时后完成。然后用EtOAc稀释反应混合物，并通过/>过滤。在使用EtOAc彻底洗涤/>后，合并洗涤物并浓缩。通过快速色谱纯化了粗产物，以得到化合物12(314mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.90(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.42(dd，1H，J＝10.9，9.2Hz，H-3)，5.00-4.93(m，1H，H-4)，4.43(dd，1H，J＝10.5，1.8Hz，H-5)，3.44-3.38(m，1H，H-2)，1.24(d，3H，J＝5.9Hz，CH3-C-6).环II：δ＝5.24(d，1H，J＝8.7Hz，R1NHSO2R2)，4.81(dd，1H，J＝9.9，9.3Hz，H-5)，3.90-3.86(m，1H，H-4)，3.72-3.67(m，1H，H-6)，3.52-3.39(m，2H，H-1，H-3)，2.33(dt，1H，J＝11.8，3.8Hz，H-2eq)，1.56-1.46(m，1H，H-2ax).环III：δ＝5.59(d，1H，J＝1.5Hz，H-1)，5.49(dd，1H，J＝5.0，1.1Hz，H-2)，5.41(dd，1H，J＝7.1，4.7Hz，H-3)，4.48-4.44(m，1H，H-4)，3.61-3.58(m，1H，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.93-7.90(m，2H，Ph)，7.86-7.81(m，4H，Ph)，7.59(dd，2H，J＝10.6，4.3Hz，Ph)，7.55-7.49(m，3H，Ph)，7.41(t，2H，J＝7.8Hz，Ph)，7.33(t，2H，J＝7.8Hz，Ph)，2.08(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac)，2.04(s，3H，Ac)，1.82(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝171.62(羰基)，170.15(羰基)，170.00(羰基)，169.92(羰基)，165.24(羰基)，165.16(羰基)，140.84(Ph 4°)，133.75(Ph)，133.63(Ph)，132.92(Ph)，129.68(Ph)，129.63(Ph)，129.37(Ph)，128.68(Ph)，128.57(Ph)，128.50(Ph)，128.43(Ph)，126.68(Ph)，107.22(C-1″)，96.26(C-1′)，80.24(C-4)，80.20(C-4″)，76.96(C-6)，74.62(C-2″)，73.48(C-5)，71.62(C-3″)，70.53(C-3′)，70.24(C-5′)，68.94(C-6′)，68.53(C-4′)，61.38(C-2′)，58.73(C-1)，52.78(C-5″)，52.55(C-3)，34.68(C-2)，21.17(Ac)，20.72(Ac)，20.67(Ac)，20.57(Ac)，13.44(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C46H50N10O18S([M+Na]+)m/e 1063.01；测定值为m/e1085.13。
5-O-(5”-叠氮2”，3”-O-二苯甲酰基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-乙酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物13；图5)的制备：
使用化合物7作为起始原料(398mg，0.663mmol)，以及CH2Cl2(10ml)，和供体10(1克，1.722mmol)，如化合物12的制备所述制备了化合物13，得到了485mg(75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.94(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.47-5.41(m，1H，H-3)，5.02-4.94(m，2H，H-5，H-6)，4.48(dd，1H，J＝10.6，1.8Hz，H-4)，3.47-3.41(m，1H，H-2)，1.26(d，3H，J＝6.2Hz，CH3-C-6).环II：δ＝5.79(d，1H，J＝8.0Hz，RNHCO)，4.89-4.84(m，1H，H-4)，4.09(ddd，1H，J＝9.5，8.3，5.2Hz，H-1)，3.98(t，1H，J＝9.1Hz，H-5)，3.75-3.69(m，1H，H-6)，3.64-3.55(m，1H，H-3)，2.47(dt，1H，J＝8.7，4.6Hz，H-2eq)，1.38(t，1H，J＝12.8Hz，H-2ax).环III：δ＝5.64(d，1H，J＝1.5Hz，H-1)，5.60(d，1H，J＝5.9Hz，H-2)，5.48(dd，1H，J＝7.3，4.8Hz，H-3)，4.52-4.48(m，1H，H-4)，3.64-3.60(m，2H，H-5).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝172.05(酰胺)，170.09(羰基)，170.02(羰基)，169.88(羰基)，169.79(羰基)，165.24(羰基)，165.21(羰基)，133.72(Ph)，133.64(Ph)，129.72(Ph)，129.66(Ph)，128.70(Ph)，128.56(Ph)，128.53(Ph)，128.44(Ph)，107.46(C-1″)，96.30(C-1′)，80.44(C-5)，80.15(C-4″)，77.20(C-6)，74.65(C-2″)，74.06(C-4)，71.56(C-3″)，70.62(C-4′)，70.21(C-3′)，68.98(C-5′)，68.62(C-6′)，61.44(C-2′)，58.84(C-3)，52.75(C-5″)，48.24(C-4)，32.94(C-2)，23.18(RNHAc)，21.19(Ac)，20.88(Ac)，20.75(Ac)，20.68(Ac)，13.58(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C42H48N10O17([M+Na]+)m/e 964.89；测定值为m/e 987.15。
5-O-(5”-叠氮-2”，3”-O-二苯甲酰基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-甲烷磺酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物14；图5)：
使用化合物6作为起始原料(0.680克，0.663mmol)，以及CH2Cl2(10ml)，和供体10(2克，4mmol)，如化合物12的制备所述制备了化合物14，得到了0.73克(75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：.环I：δ＝5.91(d，1H，J＝3.7Hz，H-1)，5.46-5.40(m，1H，H-3)，5.01-4.94(m，2H，H-4，H-6)，4.44(dd，1H，J＝10.5，1.6Hz，H-5)，3.45(dd，1H，J＝10.7，4.1Hz，H-2)，1.25(d，1H，J＝5.7Hz，CH3-C-6).环II：δ＝5.06(d，1H，J＝9.5Hz，NHSO2-CH3)，4.92(t，1H，J＝9.7Hz，H-6)，3.95(t，1H，J＝8.9Hz，H-5)，3.79-3.73(m，1H，H-4)，3.61-3.49(m，2H，H-1，H-3)，2.47(dt，1H，J＝12.3，4.0Hz，H-2)，1.60(dd，1H，J＝26.6，12.0Hz，H-2).环III：δ＝5.64(d，1H，J＝0.9Hz，H-1)，5.59(d，1H，J＝5.7Hz，H-2)，5.45(dd，1H，J＝7.1，4.7Hz，H-3)，4.51(d，1H，J＝7.0Hz，H-4)，3.62(d，2H，J＝4.5Hz，H-5，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.93(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.86(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.55(dt，2H，J＝23.6，7.5Hz，Ar)，7.41(t，2H，J＝7.8Hz，Ar)，7.34(t，2H，J＝7.8Hz，Ar)，2.97(s，3H，NHSO2-CH3)，2.25(s，2H，Ac)，2.08(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac)，2.05(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝171.45(羰基)，170.12(羰基)，169.97(羰基)，169.86(羰基)，165.33(羰基)，165.19(羰基)，133.73(Ar)，133.63(Ar)，129.70(Ar)，129.65(Ar)，128.71(Ar)，128.56(Ar)，128.54(Ar)，128.45(Ar)，107.40(C-1″)，96.28(C-1′)，80.39(C-4)，80.05(C-6′)，77.09(C-6)，74.66(C-3)，73.47(C-2″)，71.71(C-5′)，70.61(C-4′)，70.30(C-3′)，68.99(C-3″)，68.56(C-4″)，61.46(C-2′)，58.84(C-1)，52.83(C-3)，52.14(C-5″)，42.08(NHSO2-CH3)，34.82(C-2)，21.15(Ac)，21.06(Ac)，20.70(Ac)，20.64(Ac)，13.50(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C41H48N10O18S([M+Na]+)m/e 1000.94；测定值为m/e1023.31。
5-O-(5”-叠氮-2”，3”-O-二苯甲酰基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-苯甲酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物15；图5)的制备：
使用化合物5作为起始原料(0.35克，0.529mmol)，以及无水CH2Cl2(10ml)，和供体10(0.864克，2.11mmol)，如化合物12的制备所述制备了化合物15，得到了0.4克(73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.98(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.49-5.43(m，1H，H-3)，5.04-4.96(m，2H，H-4，H-6)，4.51(d，1H，J＝9.8Hz，H-5)，3.48-3.43(m，1H，H-2)，1.27(d，1H，J＝5.7Hz，CH3-C-6).环II：δ＝6.59(d，1H，J＝7.6Hz，酰胺)，5.02(t，1H，J＝9.8Hz，H-6)，4.31-4.24(m，1H，H-1)，4.06(t，1H，J＝8.9Hz，H-5)，3.81-3.73(m，1H，H-4)，3.66(tt，1H.J＝9.7，4.8Hz，H-3)，2.64(dd，1H，J＝10.1，3.1Hz，H-2eq)，1.51-1.42(m，1H，H-2ax).环III：δ＝5.69(s，1H，H-1)，5.64(d，1H，J＝4.7Hz，H-2)，5.51(dd，1H，J＝6.5，4.8Hz，1H)，4.51(d，1H，J＝7.4Hz，H-3)，3.64(m，2H，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.94(d，2H，J＝7.6Hz，Ph)，7.85(d，2H，J＝7.7Hz，Ph)，7.71(d，2H，J＝7.5Hz，Ph)，7.58(t，1H，J＝7.3Hz，Ph)，7.55-7.49(m，2H，Ph)，7.47-7.39(m，4H，Ph)，7.33(t，2H，J＝7.7Hz，Ph)，2.15(s，3H，Ac)，2.09(s，3H，Ac)，2.08(s，3H，Ac)，2.06(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝172.55(酰胺)，170.08(羰基)，170.01(羰基)，169.85(羰基)，166.80(羰基)，165.22(羰基)，165.21(羰基)，133.69(Ph)，133.61(Ph)，133.21(Ph)，131.96(Ph)，129.71(Ph)，129.65(Ph)，128.74(Ph)，128.55(Ph)，128.42(Ph)，126.83(Ph)，107.55(C-1″)，96.37(C-1′)，80.64(C-5)，80.13(C-4″)，77.32(C-4)，74.69(C-2″)，74.23(C-6)，71.56(C-3″)，70.66(C-5′)，70.25(C-3′)，69.03(C-6′)，68.63(C-4′)，61.50(C-2′)，58.94(C-3)，52.77(C-5″)，48.97(C-1)，33.04(C-2)，21.17(Ac)，20.92(Ac)，20.73(Ac)，20.66(Ac)，13.58(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C47H50N10O17([M+H]+)m/e 1026.34；测定值为m/e 1027.28。
5-O-(5”-(S)-叠氮-2”，3”-O-二苯甲酰基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-甲烷磺酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物16；图5)的制备：
使用化合物6(0.4克，0.629mmol)作为起始材料，以及无水CH2Cl2(15ml)和如Kandasamy，J.等人的Medchemcomm2，165-171(2011)所述制备的供体化合物11(1.4克，2.5mmol)，如化合物12的制备所述而制备了化合物16，得到了0.37克(58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.92(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.44-5.37(m，1H，H-3)，4.97(dd，2H，J＝17.2，7.6Hz，H-4，H-6)，4.43(d，1H，J＝10.3Hz，H-5)，3.53(dd，1H，J＝10.8，3.9Hz，H-2)，1.24(d，3H，J＝5.6Hz，CH3-C-6).环II：δ＝5.11(d，1H，J＝9.4Hz，NHSO2-CH3)，4.92(t，1H，J＝9.6Hz，H-5)，3.92(t，1H，J＝8.9Hz，H-6)，3.76(t，1H，J＝9.1Hz，H-4)，3.55(ddd，2H，J＝17.4，10.2，5.3Hz，H-1，H-3)，2.48(dd，1H，J＝8.1，4.0Hz，H-2eq)，1.61(dd，1H，J＝26.0，12.3Hz，H-2ax).环III：δ＝5.61(d，2H，J＝4.5Hz，H-1，H-2)，5.48(dd，1H，J＝7.8，4.7Hz，H-3)，4.31(t，1H，J＝6.8Hz，H-4)，3.72(p，1H，J＝6.9Hz，H-5)，1.28(d，3H，J＝7.0Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.89(dd，2H，J＝27.3，7.7Hz，Ar)，7.55(dt，2H，J＝20.8，7.4Hz，Ar)，7.37(dt，2H，J＝30.8，7.7Hz，Ar)，2.98(s，3H，NHSO2-CH3)，2.32(s，3H，Ac)，2.08(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac)，2.05(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝171.65(羰基)，170.17(羰基)，170.03(羰基)，169.86(羰基)，165.35(羰基)，165.01(Ar)，133.73(Ar)，133.64(Ar)，129.71(Ar)，129.63(Ar)，128.74(Ar)，128.68(Ar)，128.56(Ar)，128.51(Ar)，128.45(Ar)，107.60(C-1″)，96.14(C-1′)，83.99(C-4″)，79.92(C-6)，77.38(C-4)，74.72(C-2″)，73.15(C-5)，71.62(C-3″)，70.78(C-3′)，70.22(C-5′)，69.00(C-4′)，68.56(C-6′)，61.67(C-2′)，59.02(C-5″)，58.72(C-1)，52.30(C-3)，42.04(NHSO2-CH3)，34.85(C-2)，21.17(Ac)，21.11(Ac)，20.72(Ac)，20.66(Ac)，15.49(CH3-C-5′)，13.48(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C42H50N10O18S([M+Na]+)m/e 1014.97；测定值为m/e1037.28。
5-O-(5”-(S)-叠氮-2”，3”-O-二苯甲酰-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-乙酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物17；图5)的制备：
使用化合物7作为起始原料(1.5克，2.5mmol)，以及无水CH2Cl2(15ml)，和供体11(4.5克，10mmol)，如化合物12的制备所述制备了化合物17，得到了1.6克(64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.95(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，5.41(dd，1H，J＝10.6，8.8Hz，H-3)，5.01-4.93(m，2H，H-6，H-4)，4.46(dd，1H，J＝10.6，1.3Hz，H-5)，3.50(dd，1H，J＝10.6，3.8Hz，H-2)，1.25(d，3H，J＝6.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝5.93(d，1H，J＝8.3Hz，NH-Ac)，4.87(t，1H，J＝9.8Hz，H-6)，4.14-4.04(m，1H，H-1)，3.94(t，1H，J＝8.9Hz，H-5)，3.79-3.68(m，1H，H-4)，3.60(dt，1H，J＝11.6，5.2Hz，H-3)，2.48-2.41(m，1H，H-2eq)，1.39(dd，1H，J＝26.8，13.1Hz，H-2ax).环III：δ＝5.61(d，2H，J＝4.4Hz，H-1，H-2)，5.51(dd，1H，J＝7.9，4.5Hz，H-3)，4.31-4.27(m，1H，H-4)，3.70(m，1H，H-5)，1.29(d，3H，J＝6.9Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.88(dd，4H，J＝33.7，7.4Hz，Ar)，7.54(dt，2H，J＝24.3，7.4Hz，Ar)，7.36(dt，4H，J＝36.9，7.8Hz，Ar)，2.22(s，3H，Ac)，2.08(s，3H，Ac)，2.07(s，3H，Ac)，2.04(s，3H，Ac)，1.94(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝172.16(羰基)，170.09(羰基)，170.01(羰基)，169.82(羰基)，169.7(羰基)，165.23(羰基)，165.04(羰基)，133.68(Ar)，133.60(Ar)，129.71(Ar)，129.67(Ar)，129.63(Ar)，128.69(Ar)，128.54(Ar)，128.42(Ar)，107.60(C-1″)，96.13(C-1′)，83.64(C-4″)，80.41(C-5)，77.54(C-4)，74.78(C-2″)，73.82(C-6)，71.47(C-3″)，70.82(C-5′)，70.17(C-3′)，69.03(C-6′)，68.63(C-4′)，61.64(C-2′)，58.82(C-5″)，48.23(C-1)，32.80(C-2)，23.15(Ac)，21.14(Ac)，20.89(Ac)，20.71(Ac)，20.65(Ac)，15.51(CH3-C-5″)，13.57(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C43H50N10O17([M+Na]+)m/e 978.91；测定值为m/e 1001.32。
5-O-(5”-(S)-叠氮-2”，3”-O-二苯甲酰基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-3′，4′，6′，6-四-O-乙酸酯-2′，3-二叠氮-1-N-苯甲酰胺-6′-(R)-甲基-巴龙霉胺(化合物18；图5)的制备：
使用化合物5作为起始原料(0.323克，0.488mmol)，以及无水CH2Cl2(15ml)，和供体11(1.4克，1mmol)，如化合物12的制备所述制备了化合物18，得到了0.422克(83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：环I：δ＝5.99(d，1H，J＝3.8Hz，H-1)，5.44(t，1H，J＝10.3Hz，H-3)，5.00(dd，2H，J＝19.0，8.7Hz，H-5，H-6)，4.49(dd，1H，J＝10.3，1.3Hz，H-4)，3.53(dd，1H，J＝10.6，4.1Hz，H-2)，1.26(d，3H，J＝5.8Hz，CH3-C-6).环II：δ＝6.62(d，1H，J＝7.8Hz，NHCOBz)，5.03(d，1H，J＝10.1Hz，H-6)，4.33-4.23(m，1H，H-1)，4.02(t，1H，J＝8.9Hz，H-5)，3.77(t，1H，J＝9.2Hz，H-4)，3.69-3.62(m，1H，H-3)，2.64(dt，1H，J＝7.9，5.1Hz，H-2eq)，1.46(q，1H，J＝12.2Hz，H-2ax).环III：δ＝5.67(d，2H，J＝4.5Hz，H-1，H-2)，5.54(dd，1H，J＝7.8，4.9Hz，H-3)，4.34-4.27(m，1H，H-4)，3.72(p，1H，J＝7.0Hz，H-5)，1.31(d，3H，J＝6.9Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.92(d，2H，J＝7.5Hz，Ar)，7.84(d，2H，J＝7.6Hz，Ar)，7.72(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.57(t，1H，J＝7.4Hz，Ar)，7.52(t，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.43(dt，4H，J＝19.0，7.6Hz，Ar)，7.33(t，2H，J＝7.8Hz，Ar)，2.22(s，3H，Ac)，2.09(s，3H，Ac)，2.08(s，3H，Ac)，2.06(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，CDCl3)：δ＝172.81(羰基)，170.10(羰基)，170.03(羰基)，169.82(羰基)，166.79(羰基)，165.21(羰基)，165.02(羰基)，133.66(Ar)，133.58(Ar)，133.25(Ar)，131.95(Ar)，129.72(Ar)，129.63(Ar)，128.74(Ar)，128.53(Ar)，128.41(Ar)，126.84(Ar)，107.74(C-1″)，96.23(C-1′)，83.67(C-4″)，80.55(C-5)，77.64(C-4)，74.84(C-2″)，73.91(C-6)，71.46(C-3″)，70.85(C-4′)，70.20(C-4′)，69.05(C-6′)，68.66(C-5′)，61.70(C-2′)，58.90(C-5″)，58.88(C-3)，49.09(C-1)，32.96(C-2)，21.17(Ac)，20.97(Ac)，20.73(Ac)，20.66(Ac)，15.53(CH3-C-5′)，13.60(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C47H50N10O17([M+H2O]+)m/e 1046.98；测定值为m/e1065.6。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-苯基磺酰胺巴龙霉胺(化合物19；图5)的制备：
化合物12(314mg，0.295mmol)使用MeNH2(EtOH中的33％溶液，5ml)的溶液处理。反应的传播通过TLC(EtOAc/MeOH，7∶3)监测，表明在12小时后完成。然后将反应混合物蒸发至干燥并通过硅胶色谱法纯化(100％EtOAc)以得到化合物19(0.148克，73％).
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝6.00(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.02(dd，1H，J＝6.8，3.5Hz，H-5)，3.94-3.86(m，2H，H-3，H-6)，3.32(dd，1H，J＝10.0，8.7Hz，H-4)，3.11(dd，1H，J＝10.6，4.3Hz，H-2)，1.21(d，1H，J＝6.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.60(m，2H，J＝17.3，9.0Hz，H-4，H-5)，3.43-3.35(m，1H，H-1)，3.27-3.13(m，2H，H-3，H-6)，1.85(dt，1H，J＝12.3，4.0Hz，H-2eq)，1.33-1.20(m，1H，H-2ax)..环III：δ＝5.29(d，1H，J＝0.8Hz，H-1)，4.14(d，1H，J＝5.1Hz，H-2)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.1Hz，H-3)，3.98(td，1H，J＝6.3，2.9Hz，H-4)，3.55(dd，1H，J＝13.3，2.7Hz，H-5)，3.46(dd，1H，J＝13.2，6.2Hz，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.92(dd，2H J＝5.2，3.4Hz，Ph)，7.63(ddd，1H，J＝8.6，2.4，1.2Hz，Ph)，7.60-7.54(m，2H，Ph).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝142.82(Ph 4°)，133.63(Ph)，130.16(Ph)，127.95(Ph)，111.21(C-1″)，97.10(C-1′)，85.77(C-5)，82.13(C-4″)，76.39(C-4)，76.24(s)，76.00(C-6)，75.01(C-3′)，74.10(C-4′)，72.57(C-5′)，72.46(C-6′)，68.97(C-3″)，64.85(C-2′)，61.38(C-1)，54.82(C-3)，54.39(C-5″)，34.40(C-2)，17.65(CH3-C-6′).
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-乙酰胺巴龙霉胺(化合物20；图5)的制备：
使用化合物13作为起始原料(485mg，0.824mmol)，以及MeNH2(EtOH中的33％溶液，10ml)，如化合物19的制备所述制备了化合物20，得到了278mg(93％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.99(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.00(dd，1H，J＝6.8，3.6Hz，H-6)，3.93(dd，1H，J＝9.9，4.1Hz，H-4)，3.88(dd，1H，J＝10.1，9.1Hz，H-3)，3.28(dd，1H，J＝10.1，8.7Hz，H-5)，3.07(dd，1H，J＝10.6，4.3Hz，H-2)，1.19(d，1H，J＝6.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.75(ddd，1H，J＝12.0，10.4，4.5Hz，H-1)，3.69-3.63(m，1H，H-4)，3.60(t，1H，J＝8.9Hz，H-5)，3.49(ddd，1H，J＝12.3，9.7，4.8Hz，H-3)，3.28(dd，1H，J＝10.4，8.9Hz，m，1H，H-6)，2.09(dt，1H，J＝12.5，4.3Hz，H-2eq)，1.32(dd，1H，J＝25.7，12.6Hz，H-2ax).环III：δ＝5.29(d，1H，J＝1.1Hz，H-1)，4.12(d，1H，J＝5.3Hz，H-2)，3.99(dd，1H，J＝7.5，4.2Hz，H-3)，3.95(dd，1H，J＝7.0，3.4Hz，H-4)，3.52(dd，1H，J＝13.2，2.7Hz，H-5)，3.44(dd，1H，J＝13.2，6.1Hz，H-5).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝173.48(酰胺)，111.24(C-1″)，97.25(C-1′)，86.33(C-5)，82.27(C-4″)，76.66(C-2″)，76.36(C-5′)，76.14(C-4)，75.14(C-4′)，74.20(C-3″)，72.67(C-6)，72.52(C-3′)，69.03(C-6′)，64.97(C-2′)，61.96(C-3)，54.48(C-5″)，50.71(C-1)，33.85(C-2)，22.80(Ac)，17.63(CH3-C-6′).
MALDI TOF MS：C20H32N10O11([M+Na]+)m/e 588.53；测定值为m/e 611.11。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-甲烷磺酰胺巴龙霉胺(化合物21；图5)的制备：
使用化合物14(0.73克，0.729mmol)以及MeNH2(EtOH中的33％溶液，10ml)，如化合物19的制备所述制备了化合物21，得到了0.426克(93％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝6.03(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)，4.06(dd，1H，J＝7.0，3.3Hz，H-6)，4.00-3.91(m，2H，H-5，H-3)，3.39-3.32(m，1H，H-4)，3.14(dd，1H，J＝10.7，4.8Hz，H-2)，1.26(d，3H，J＝4.8Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.74-3.64(m，2H，H-4，H-6)，3.60-3.52(m，1H，H-1)，3.30(dd，1H，J＝9.5，4.6Hz，H-3)，2.28(dd，1H，J＝8.4，2.9Hz，H-2eq)，1.46(dd，1H，J＝26.2，12.4Hz，H-1ax).环III：δ＝5.37(s，1H，H-1)，4.19(d，1H，J＝4.2Hz，H-2)，4.06(t，2H，J＝5.5Hz，H-3，H-4)，3.62-3.48(m，2H，H-5，H-5)，图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝3.06(s，3H，NHSO2-CH3).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝109.65(C-1″)，95.82(C-1′)，84.58(C-4)，80.93(C-6′)，75.09(C-6)，74.92(C-3)，74.89(C-2″)，73.70(C-5′)，72.81(C-4′)，71.20(C-3′)，71.10(C-3″)，67.68(C-4″)，63.52(C-2′)，60.33(C-1)，53.50(C-3)，53.03(C-5″)，40.26(NHSO2-CH3)，34.46(C-2)，16.31(CH3-C-6′).
MALDI TOF MS：([M-H]+)m/e 624.58；测定值为m/e 623.19。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-苯甲酰胺巴龙霉胺(化合物22；图5)的制备：
使用化合物15(0.4克，0.389mmol)以及MeNH2的溶液(EtOH中的33％溶液，10ml)，如化合物19的制备所述制备了化合物22，得到了0.25克(95％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝6.08(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.07(dd，1H，J＝7.1，3.4Hz，H-6)，4.03-3.95(m，2H，H-3，H-5)，3.42-3.37(m，1H，H-4)，3.16(dd，1H，J＝10.6，4.7Hz，H-2)，1.28(d，1H，J＝4.8Hz，CH3-C-6).环II：δ＝8.35(d，1H，J＝7.9Hz，酰胺)，4.08(td，2H，J＝11.1，4.8Hz，H-1，H-5)，3.81-3.70(m，1H，H-4)，3.59(dt，2H，J＝18.7，7.0Hz，H-6，H-3)，2.25(dd，1H，J＝8.0，4.0Hz，H-2eq)，1.57(dd，1H，J＝26.2，12.8Hz，H-2ax).环III：δ＝5.41(s，1H，H-1)，4.22(d，1H，J＝5.2Hz，H-2)，4.09(dd，1H，J＝7.8，3.8Hz，H-3)，4.06-4.02(m，1H，H-4)，3.59(dd，1H，J＝13.1，2.3Hz，H-5)，3.51(dd，1H，J＝13.1，6.3Hz，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.89(d，2H，J＝7.4Hz，Ph)，7.56(t，1H，J＝7.3Hz，Ph)，7.48(t，2H，J＝7.6Hz，Ph).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝169.01(酰胺)，134.16(Ph)，131.39(Ph)，128.11(Ph)，127.06(Ph)，109.87(C-1″)，95.88(C-1′)，84.94(C-6)，80.91(C-4″)，75.39(s)，74.99(C-2″)，74.51(C-4)，73.71(C-5′)，72.94(C-4′)，71.25(C-3″)，71.11(C-3′)，67.86(C-6″)，63.52(C-2′)，60.67(C-3)，53.10(C-5″)，32.30(C-2)，16.54(CH3-C-6′).
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-(S)-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-甲烷磺酰胺巴龙霉胺(化合物23；图5)的制备：
使用化合物16(0.37克，0.364mmol)以及MeNH2的溶液(EtOH中的33％溶液，10ml)，如化合物19的制备所述制备了化合物23，得到了0.230克(98％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝6.04(d，1H，J＝3.6Hz，H-1)，4.02(dd，1H，J＝6.8，3.3Hz，H-6)，3.95-3.89(m，2H，H-3，H-5)，3.29(dd，1H，J＝10.0，8.7Hz，H-4)，3.08(dd，1H，J＝10.6，4.4Hz，H-2)，1.21(d，3H，J＝6.0Hz，CH3-C-6).环II：δ3.68(t，1H，J＝9.6Hz，H-4)，3.61(t，1H，J＝8.5Hz，H-5)，3.54-3.47(m，1H，H-1)，3.29-3.20(m，2H，H-3，H-6)，2.27-2.19(m，1H，H-2eq)，1.42(dd，1H，J＝27.1，11.5Hz，H-2ax).环III：δ＝5.30(d，1H，J＝0.5Hz，H-1)，4.14(d，1H，J＝5.4Hz，H-2)，4.08(dd，1H，J＝7.7，4.2Hz，H-3)，3.72(t，1H，J＝6.4Hz，H-4)，3.67-3.60(m，1H，H-5)，1.33(d，3H，J＝6.9Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝3.01(s，3H，NHSO2-CH3).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝109.27(C-1″)，95.81(C-1′)，84.65(C-4″)，84.53(C-5)，75.12(C-2″)，74.94(C-4)，74.83(C-6)，73.73(C-3′)，72.77(C-4′)，71.27(C-3″)，71.15(C-5′)，67.51(C-6″)，63.41(C-2′)，60.37(C-1)，59.27(C-5″)，53.50(C-3)，40.23(NHSO2-CH3)，34.47(C-2)，16.10(CH3-C-5′)，14.66(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C20H34N10O12S([M+H]-)m/e 638.61；测定值为m/e 637.5。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-(S)-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-乙酰胺巴龙霉胺(化合物24；图5)的制备：
使用化合物17(1.6克，1.6mmol)以及MeNH2的溶液(EtOH中的33％溶液，10ml)，如化合物19的制备所述制备了化合物24，得到了0.820克(81％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝6.07(d，1H，J＝3.4Hz，H-1)，4.06-4.00(m，1H，H-6)，3.98-3.91(m，2H，H-3，H-5)，3.31(dd，1H，J＝10.0，8.8Hz，H-4)，3.09(dd，1H，J＝10.6，4.5Hz，H-2)，1.23(d，3H，J＝5.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.81-3.74(m，1H，H-1)，3.73-3.68(m，1H，H-4，)，3.68-3.61(m，1H，H-3)，3.56-3.48(m，1H，H-3)，3.32(dd，1H，J＝10.0，9.4Hz，H-6)，2.12(dt，1H，J＝12.1，4.1Hz，H-2eq)，1.35(dd，1H，J＝25.9，12.6Hz，H-2ax).环III：δ＝5.30(s，1H，H-1)，4.14(d，1H，J＝5.3Hz，H-2)，4.11-4.06(m，1H，H-3)，3.73(t，1H，J＝5.8Hz，H-4)，3.66(dd，1H，J＝11.5，3.6Hz，H-5)，1.34(d，3H，J＝6.7Hz，CH3-C-5′).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝108.70(C-1″)，95.10(d，C-1′)，84.38(C-5)，83.97(C-4″)，74.56(C-5″)，74.51(C-2″)，74.04(C-4)，73.12(C-3′)，72.21(C-6)，70.70(C-3″)，70.52(C-6′)，66.96(C-6″)，62.81(C-2′)，59.97(C-3)，58.70(s)，48.67(C-1)，47.23(C-4′)，31.82(C-2)，20.80(Ac)，15.51(CH3-C-6′)，14.05(CH3-C-5″).
MALDI TOFMS：C21H40N4O11([M+Na]+)m/e 602.56；测定值为m/e 625.23。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-(S)-叠氮-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-叠氮-1-N-苯甲酰胺巴龙霉胺(化合物25；图5)的制备：
使用化合物18(0.422克，0.405mmol)以及MeNH2的溶液(EtOH中的33％溶液，10ml)，如化合物19的制备所述制备了化合物25，得到了0.260克(96％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝6.11(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.07-4.03(m，1H，H-6)，4.01-3.93(m，2H，H-3，H-5)，3.33(dd，1H，J＝10.0，8.8Hz，H-4)，3.14-3.07(m，1H，H-2)，1.24(d，3H，J＝6.1Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.04(ddd，1H，J＝11.1，10.0，3.8Hz，H-1)，3.80-3.72(m，1H，H-4)，3.72-3.65(m，1H，H-5)，3.65-3.55(m，1H，H-3)，3.51(dd，1H，J＝10.6，8.2Hz，H-6)，2.23(dt，1H，J＝11.8，3.6Hz，H-2eq)，1.57-1.47(m，1H，H-2ax).环III：δ＝5.33(s，1H，H-1)，4.17(d，1H，J＝5.2Hz，H-2)，4.14-4.07(m，1H，H-3)，3.76-3.72(m，1H，H-4)，3.66(dd，1H，J＝6.4，5.6Hz，H-5)，1.35(d，3H，J＝7.0Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.84(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，7.54(t，1H，J＝7.4Hz，Ar)，7.46(t，2H，J＝7.6Hz，Ar).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝169.04(羰基)，134.16(Ar)，131.53(Ar)，128.05(Ar)，126.97(Ar)，109.54(C-1″)，95.76(C-1′)，85.02(C-5)，84.82(C-4″)，75.23(C-2″)，75.15(C-4)，74.46(C-3′)，73.72(C-4′)，72.86(C-6)，71.32(C-3″)，71.16(C-5′)，67.61(C-6′)，63.44(C-2′)，60.69(C-3)，59.34(C-5″)，49.85(C-1)，32.36(C-2)，16.16(CH3-C-6′)，14.63(CH3-C-5′).
MALDI TOFMS：C26H36N10O11([M+Na]+)m/e 664.62；测定值为m/e 687.25。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-氨基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-氨基-1-N-苯基磺酰胺巴龙霉胺(NB74-N1PhS；图2和5)的制备：
将化合物19(0.148克，0.243mmol)溶解于THF(5ml)和NaOH水溶液(0.1M，1.5ml)的混合物。于室温将混合物搅拌10分钟，之后添加了PMe3(THF中的1M溶液，4ml)。反应的传播通过TLC[CH2Cl2/MeOH/H2O/MeNH2(EtOH中的30％溶液)，10∶15∶6∶15]监测，表明在5小时后完成。然后通过快速色谱法在硅胶柱上纯化反应混合物。使用EtOAc，THF，和MeOH洗涤了柱。用80％MeOH中的20％MeNH2溶液(EtOH中的30％溶液)的混合物洗脱了产物。包含产物的级分被合并，在真空下蒸发；在少量的水中再溶解，并穿过Amberlite CG50(NH4 +形式)的短柱。首先用H2O，MeOH/H2O，MeOH，和H2O洗涤柱。然后用MeOH/H2O/NH4OH(80：10：10)的混合物洗脱产物，以得到化合物NB74-N1PhS(67mg，51％)。为进行储存和生物学测试，将NB74-N1PhS转化为其硫酸盐形式：游离碱溶解于水中，pH用H2SO4(0.1N)调节至7并进行冻干。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.16(d，1H，J＝3.3Hz，H-1)，4.04(dd，1H，J＝5.1，2.2Hz，H-6)，3.74(dd，1H，J＝9.9，3.1Hz，H-5)，3.52-3.45(m，1H，H-3)，3.19-3.13(m，1H，H-4)，2.59(q，1H，J＝6.2Hz，H-2)，1.15(d，3H，J＝5.9Hz，1H，CH3-C-6).环II：δ3.49(t，1H，J＝9.1Hz，H-5)，3.35-3.27(m，2H，H-4，H-6)，3.17-3.08(m，1H，H-1)，2.74-2.64(m，1H，H-3)，1.84(dd，1H，J＝8.7，4.0Hz，H-2)，1.23(m，1H，H-2)环III：δ＝5.17(d，1H，J＝2.2Hz，H-1)，4.06(dd，1H，J＝6.6，3.1Hz，H-2)，3.91-3.88(m，1H，H-3)，3.88-3.83(m，1H，H-4)，2.96(dd，1H，J＝13.2，3.5Hz，1H，H-5)，2.77(dd，1H，J＝13.2，7.5Hz，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.89-7.86(m，2H，Ph)，7.60-7.55(m，1H，Ph)，7.52(dd，2H，J＝10.2，4.7Hz，Ph).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝143.12(Ph 4°)，133.54(Ph)，130.15(Ph)，127.96(Ph)，111.18(C-1″)，101.60(C-1′)，85.81(C-5)，85.69(C-4)，83.47(C-4″)，76.73(C-6)，76.45(C-5′)，76.34(s)，74.92(C-3′)，73.53(C-4′)，72.69(C-3″)，67.75(C-6′)，57.54(C-2′)，55.53(C-1)，51.95(C-3)，44.78(C-5″)，36.75(C-2)，16.55(CH3-C-6′).MALDI TOFMSC22H33N7O13S([M+H]+)m/e 608.66；测定值为m/e 609.06)。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-氨基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-氨基-1-N-乙酰胺巴龙霉胺(NB74-MAc；图2和5)的制备：
使用化合物20(278mg，0.544mmol)，THF(5ml)，NaOH(0.1M，1.5ml)，和PMe3(THF中的1M溶液，4ml)，如化合物NB74-N1PhS的制备所述制备了化合物NB74-N1Ac，得到74mg(29％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.15(d，1H，J＝3.0Hz，H-1)，4.09-4.01(m，1H，H-6)，3.77(dd，1H，J＝9.9，3.1Hz，H-5)，3.49(td，1H，J＝10.0，1.5Hz，H-3)，3.15(dd，1H，J＝9.5，9.1Hz，H-4)，2.62-2.55(m，1H，H-2)，1.14(d，3H，J＝5.5Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.75-3.67(m，1H，H-1)，3.53-3.45(m，1H，H-5)，3.37-3.28(m，2H，H-4，H-6)，2.81-2.73(m，1H，H-3)，1.91-1.90(m，1H，H-2)，1.25-1.13(m，1H，H-2).环III：δ＝5.19(d，1H，J＝2.8Hz，H-1)，4.04(dd，1H，J＝5.1，2.3Hz，H-2)，3.92-3.87(m，1H，H-3)，3.87-3.82(m，1H，H-4)，2.98-2.92(m，1H，H-5)，2.80-2.73(m，1H，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝1.90(s，3H，Ac).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝173.41(酰胺)，111.13(C-1″)，101.75(C-1′)，86.18(C-4)，86.05(C-5)，83.65(C-4″)，83.55(C-3′)，76.82(C-6)，76.49(C-2″)，76.29(C-5′)，73.55(C-4′)，72.63(C-3″)，67.68(C-6′)，57.62(C-2′)，52.26(C-3)，51.18(C-1)，44.73(C-5″)，30.78(C-2)，18.38(Ac)，16.47(CH3-C-6′).
MALDI TOF MS：C20H32N10O11([M+H]+)m/e 510.54；测定值为m/e 511.14。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-氨基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-氨基-1-N-甲烷磺酰胺巴龙霉胺(NB74-MMeS；图2和5)的制备：
使用化合物21(0.426克，0.68mmol)，THF(10ml)，NaOH水溶液(0.1M，2ml)，和PMe3(THF中的1M溶液，2ml)，如化合物NB74-N1PhS的制备所述制备了化合物NB74-N1MeS，得到150mg(40％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.23(d，1H，J＝2.8Hz，H-1)，4.12(dd，1H，J＝6.2，2.6Hz，H-6)，3.82(dd，1H，J＝10.0，2.9Hz，H-5)，3.58-3.52(m，1H，H-3)，3.25-3.16(m，1H，H-4，2.69-2.64(m，1H，H-4)，1.20(d，3H，J＝1.0Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.58-3.52(m，1H，H-5)，3.34(dt，2H，J＝18.2，8.3Hz，H-4，H-6)，3.28-3.21(m，1H，H-1)，2.90-2.78(m，1H，H-3)，2.15-2.09(m，1H，H-2eq)，1.38-1.29(m，1H，H-2，ax).环III：δ＝5.29(d，1H，J＝2.4Hz，H-1)，4.13-4.10(m，1H，H-2)，3.98-3.94(m，2H，H-3，H-4)，3.09(dd，1H，J＝12.6，2.6Hz，H-5)，2.92-2.84(m，1H，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝3.02(s，3H，NHSO2-CH3).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝109.99(C-1″)，100.09(C-1′)，84.92(C-5)，84.21(C-4)，81.48(C-3″)，75.33(C-3)，75.19(C-6′)，75.06(C-5′)，73.17(C-3′)，72.08(C-4′)，71.20(C-4″)，66.21(C-2″)，55.94(C-2′)，54.03(C-5″)，50.58(C-1)，48.16(C-6)，42.93(NHSO2-CH3)，36.49(C-2)，15.03(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C19H38N4O12S([M+H]+)m/e 546.59；测定值为m/e 547.2。
6′-(R)-甲基-5-O-(5”-氨基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-氨基-1-N-苯甲酰胺巴龙霉胺(NB74-MBz；图2和5)的制备：
使用化合物22(0.25克，0.38mmol)，THF(5ml)，NaOH(0.1M，1.5ml)，和PMe3(THF中的1M溶液，2ml)，如化合物NB74-N1PhS的制备所述制备了化合物NB74-N1Bz，得到114mg(52％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)环I：δ＝5.26(d，1H，J＝2.8Hz，H-1)，4.16(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz，H-6)，3.87(dd，1H，J＝9.9，3.0Hz，H-5)，3.60(t，1H，J＝9.5Hz，H-3)，3.30-3.23(m，1H，H-4)，2.67(dd，1H，J＝10.3，4.7Hz，H-2)，1.23(d，1H，J＝5.1Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.10-4.02(m，1H，3-H)，3.63(ddd，2H，J＝5.9，2.0，1.0Hz，H-4，H-5)，3.47-3.41(m，1H，H-6)，2.97-2.88(m，1H，H-1)，2.09(ddd，1H，J＝3.8，2.5，0.7Hz，H-2eq)，1.43(dt，1H，J＝26.9，6.7Hz，H-2ax).环III：δ＝5.32(d，1H，J＝2.0Hz，H-1)，4.14(dd，1H，J＝5.3，2.1Hz，H-2)，4.00-3.96(m，1H，H-3)，3.93(dd，1H，J＝5.4，3.8Hz，H-4)，3.01(dd，1H，J＝13.4，4.0Hz，H-5)，2.84(dd，1H，J＝12.8，7.7Hz，H-5).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.84(d，2H，J＝7.4Hz，Ph)，7.52(t，1H，J＝7.4Hz，Ph)，7.44(t，2H，J＝7.5Hz，Ph).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝168.98(酰胺)，134.34(Ph)，131.24(Ph)，128.07(Ph)，127.02(Ph)，109.66(C-1″)，100.42(C-1′)，84.93(C-4)，84.66(C-6)，82.41(C-4″)，75.39(C-5′)，75.04(C-2″)，74.60(C-4)，73.65(C-3′)，72.19(C-4′)，71.26(C-3″)，66.35(C-6′)，56.26(C-2′)，50.93(C-1)，50.36(C-3)，43.50(C-5″)，34.53(C-2)，15.18(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C25H40N4O11([M+H]+)m/e 572.27；测定值为m/e 573.22。
6′-(R)-甲基-5-O-[5”-(S)-氨基-5”-脱氧-β-D-呋喃核糖]-2′，3-氨基-1-N-苯甲酰胺巴龙霉胺(NB124-N1MeS；图2和5)：
使用化合物23(0.230克，0.358mmol)，THF(5ml)，NaOH水溶液(0.1M，2ml)，和PMe3(THF中的1M溶液，2ml)，如化合物NB74-N1PhS的制备所述制备了化合物NB124-N1MeS，得到117mg(58％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：.环I：δ＝5.22(d，1H，J＝3.2Hz，H-1)，4.16-4.04(m，1H，H-4)，3.81(dd，1H，J＝9.9，3.1Hz，1HH-5)，3.53-3.48(m，1H，H-3)，3.21(dd，1H，J＝10.2，8.7Hz，H-6)，2.62(dd，1H，J＝10.4，4.4Hz，H-2)，1.20(d，3H，J＝5.8Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.54(t，1H，J＝9.1Hz，H-5)，3.35(dt，2H，J＝13.4，9.3Hz，H-4，H-6)，3.28-3.20(m，1H，H-1)，2.86-2.77(m，1H，H-3)，2.11(dd，1H，J＝8.5，4.1Hz，H-2eq)，1.33(dd，1H，J＝26.2，12.4Hz，H-2ax).环III：δ＝5.26(d，1H，J＝2.6Hz，H-1)，4.08(dd，1H，J＝5.4，2.4Hz，H-2)，4.04-3.98(m，1H，H-3)，3.59(dd，1H，J＝7.3，6.3Hz，H-4)，2.99(t，1H，J＝7.1Hz，H-5)，1.20(d，3H，J＝7.1Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝3.03(s，3H，NHSO2-CH3).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝108.75(C-1″)，100.26(C-1′)，86.48(C-4″)，84.55(C-4)，83.75(C-5)，75.31(C-6)，74.99(C-2″)，74.97(C-5′)，73.88(C-3′)，72.15(C-6′)，71.07(C-3″)，66.36(C-4′)，56.22(C-2′)，54.15(C-1)，50.65(C-3)，49.56(C-5″)，40.39(NHSO2-CH3)，36.69(C-2)，17.29(CH3-C-5′)，15.14(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C20H40N4O12S([M+H2O]+)m/e 560.24；测定值为m/e 561.2。
6′-(R)-甲基-5-O-(5-(R)-氨基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖)-2′，3-氨基-1-N-乙酰胺巴龙霉胺(NB124-MAc；图2和5)的制备：
使用化合物24(0.820克，1.36mmol)，THF(10ml)，NaOH水溶液(0.1M，2ml)，和PMe3(THF中的1M溶液，2ml)，如化合物NB74-N1PhS的制备所述制备了化合物NB124-N1Ac，得到370mg(52％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.21(d，1H，J＝4.8Hz，H-1)，4.07(qd，1H，J＝6.4，2.8Hz，H-6)，3.77(d，1H，J＝12.1Hz，H-5)，3.47(dd，1H，J＝10.4，8.9Hz，H-3)，3.15(t，1H，J＝9.4Hz，H-4)，2.60(dd，1H，J＝10.0，3.2Hz，H-2)，1.14(d，3H，J＝6.7Hz，CH3-C-6).环II：δ＝3.71(td，1-H，J＝12.3，4.1Hz，H-5)，3.58-3.50(m，1H，H-6)，3.36(dt，2H，J＝19.3，9.4Hz，H-1，H-4)，2.82(ddd，1H，J＝13.3，9.7，4.0Hz，H-3)，1.93(dt，1H，J＝7.4，4.0Hz，H-2eq)，1.23(q，1H，J＝12.5Hz，H-2ax).环III：δ＝5.22(s，1H，H-1)，4.06(dd，1H，J＝4.3，2.3Hz，H-2)，4.00-3.95(m，1H，H-3)，3.64(dd，1H，J＝8.9，5.8Hz，H-4)，3.11(dd，1H，J＝7.5，6.4Hz，H-5)，1.24(d，3H，J＝8.0Hz，CH3-C-5′).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝172.08(酰胺)，109.46(C-1″)，99.80(C-1′)，85.02(C-4)，84.22(C-4″)，83.10(C-3′)，75.41(C-6′)，75.36(C-5′)，74.93(C-1)，73.27(C-6)，72.01(C-3″)，71.75(C-5″)，66.09(C-2″)，55.70(C-2′)，50.65(C-3)，50.29(C-4′)，49.77(C-5)，34.16(C-2)，21.37(Ac)，15.49(CH3-C-5″)，14.93(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C21H40N4O11([M+H]+)m/e 524.56；测定值为m/e 525.26。
6′-(R)-甲基-5-O-[5”-(S)-氨基5”-脱氧-β-D-呋喃核糖]-2′，3-氨基-1-N-苯甲酰胺巴龙霉胺(NB124-N1Bz；图2和5)的制备：
使用化合物25(0.260克，0.390mmol)，THF(10ml)，NaOH水溶液(0.1M，2ml)，和PMe3(THF中的1M溶液，2ml)，如化合物NB74-N1PhS的制备所述制备了化合物NB124-N1Bz，得到160mg(70％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)：环I：δ＝5.22(d，1H，J＝3.1Hz，H-1)，4.09(dd，1H，J＝19.0，8.6Hz，H-3)，3.82(dd，1H，J＝10.0，3.0Hz，H-5)，3.53-3.47(m，1H，H-4)，3.19(dd，1H，J＝10.1，8.8Hz，H-6)，2.60(dd，1H，J＝11.1，5.1Hz，H-2)，1.18(d，3H，J＝5.3Hz，CH3-C-6).环II：δ＝4.05-3.95(m，1H，H-1)，3.57(dd，2H，J＝7.6，4.3Hz，H-6，H-5)，3.39(dd，1H，J＝12.6，6.1Hz，H-4)，2.92-2.82(m，1H，H-3)，2.03(dd，1H，J＝8.4，4.0Hz，H-2eq)，1.37(dd，1H，J＝25.9，12.5Hz，H-2ax).环III：δ＝5.25(d，1H，J＝2.3Hz，H-1)，4.07(dd，1H，J＝5.4，2.2Hz，H-2)，4.00-3.95(m，1H，H-3)，3.58-3.53(m，1H，H-4)，2.98-2.91(m，1H，H-5)，1.16(d，3H，J＝7.2Hz，CH3-C-5′).图谱中额外的峰鉴定如下：δ＝7.81(d，2H，J＝7.3Hz，Ar)，7.50(t，1H，J＝7.3Hz，Ar)，7.43(t，2H，J＝7.5Hz，Ar).
13C NMR(126MHz，MeOD)：δ＝168.99(羰基)，134.36(Ar)，131.22(Ar)，128.05(Ar)，126.98(Ar)，108.81(C-1″)，100.33(C-1′)，86.56(C-4″)，84.92(C-4)，83.87(C-6)，75.36(C-5′)，75.05(C-2″)，74.46(C-5)，73.96(C-4′)，72.14(C-6′)，71.14(C-3″)，66.30(C-3′)，56.30(C-2′)，50.91(C-3)，50.36(C-1)，49.61(C-5″)，34.59(C-2)，17.34(CH3-C-5′)，15.06(CH3-C-6′).
MALDI TOFMS：C26H42N4O11([M+H]+)m/e 586.63；测定值为m/e 587.29。
制备N1磺酰基改性的假二糖的替代性合成途径，其可进一步作为用于从图6所示的中间体A(见图3)或化合物2(见图4)制备组1和组2化合物(在本文描述的相应位置引入羟基保护基团时)的受体化合物，在本文中表示为受体B*。总产率为36％。中间体化合物82和83，以及所得的化合物84的结构使用本文所述的NMR和MS测量来验证。
实施例2
实施例1的化合物的活性和毒性
所有测试的氨基糖苷均以其硫酸盐形式使用。硫酸盐的分子量(克/摩尔)如下：
NB74-N1PhS-726.40，NB74-N1Ac-581.62，NB74-N1MeS-608.74，NB74-N1Bz-634.23，NB124-N1MeS-640.76，NB124-N1Ac-559.28，NB124-N1Bz-667.75。
读出活性；体外研究：
通过使用如下所述的双重荧光素酶报告实验系统，测试了上文实施例1中组1和组2化合物的读出活性。
通过退火(anneal)以下互补寡核苷酸对，创建了源自PCDH15，CFTR和IDUA cDNA的DNA片段，包括经过测试的无义突变或相应的WT密码子，以及4至6个上游和下游侧翼(flanking)密码子：
亚瑟综合征(PCDH15)：
p.R3Xmut/wt：
5′-GATCCCAGAAGATGTTTT/CGACAGTTTTATCTCTGGACAGAGCT-3′；和
5′-CTGTCAGAGATAAAACTGTCA/GAAACATCTTCTG-3′.
p.R245Xmut/wt：
5′-
GATCCAAAATCTGAATGAGAGGT/CGAACCACCACCACCACCCTCGA-GCT-3′；和
5′-CGAGGGTGGTGGTGGTTGTTCG/ACCTCTCATTCAGATTTTG-3′.
囊性纤维化(CFTR)：
p.G542Xmut/wt：
5′-TCGACCAATATAGTTCTTT/GGAGAAGGTGGAATCGAGCT-3′；和
5’-CGATTCCACCTTCTCA/GAAGAACTATATTGG-3’.
将片段以框架形式插入BamHI和SacI(p.R3X和p.R245X)或SalIand SacI(其余所有的)限制位点之间的p2Luc质粒的多聚接头(polylinker)中。对于体外读出实验，使用TNT网织细胞裂解液快速偶联转录/翻译系统(TNTReticulocyte Lysate Quick CoupledTranscription/Translation System)转录和转译添加了所测的氨基糖苷的所得质粒。于30℃温育90分钟后，使用双重萤光素酶报告实验系统(Dual Luciferase Reporter AssaySystem)(PromegaTM)测定了萤光素酶活性。如Grentzmann等人的RNA 4，479-486(1998)所述，计算了终止密码子读出。
使用携带涉及亚瑟综合征的R3X无义突变(提前UGA C终止密码子)和涉及囊性纤维化的G542X(提前UGA G终止密码子)，且所得数据示于图7A-D。
如图7A-D所示，所有测试的氨基糖苷类均诱导了读出，除了NB74-Bz和NB124-Bz(数据未示出)以外。在所有测试浓度下，所测试的氨基糖苷中，NB124-MeS诱导了最高的读出水平，其次是NB74-MeS。对于R3X无义突变，NB74-MeS显示出比NB74好约1.5倍的读出活性；且NB124-MeS也呈现了优于NB124的读出活性。对于G542X突变，化合物NB74-MeS和NB124-MeS分别相比NB74和NB124表现出更好的活性，确认了甲烷磺酰基部分的实质影响。
所得的数据表明，N1位的甲烷磺酰基取代有助于NB化合物于真核A位点的相互作用，并诱导其读出效力。
蛋白质翻译抑制测试：
如下进一步测试如上文实施例1所述的组1和组2化合物抑制真核转译的能力。
根据制造商的规程，使用带有荧光素酶T7对照DNA质粒(Promega)的快速偶联转录/转译系统对真核体外转译抑制进行定量。包含可变浓度的被测试的氨基糖苷的转译反应(25μL)于30℃温育60分钟，在冰上冷却5分钟，用稀释试剂稀释，并转移到96孔板中。在原核和真核系统中，添加荧光素酶实验试剂(50μL；Promega)后立即测量发光，并用FLx800荧光微板读数器(Biotek)记录光发射。使用Grafit5软件从浓度响应曲线拟合至少两个独立实验的数据而得到半数最大抑制浓度(IC50)值。
所得数据示于1。
表1
如表1所示，比较NB74-MeS(IC50＝8.35μM)及其母体结构NB74(IC50＝14.31μM)的IC50值，表明NB74-MeS对真核核糖体的特异性强1.7倍，而NB74-Bz(IC50＝754.77μM)对真核核糖体的特异性比NB74弱54倍。该总体数据表明，观察到的甲基磺酰基对NB74-MeS的提高的读出活性的影响与其对真核核糖体的特异性的增加有关。
无细胞实验的读出活性：
使用兔网织红细胞(TNT混合物)在海肾和萤火虫萤光素酶之间转录并转译了携带囊性纤维化跨膜电导调节子(CFTR)突变，S466X，或野生型序列的双重萤光素酶质粒。WT质粒表达萤火虫和海肾(Renilla)荧光素酶这两者，而突变质粒由于插入序列中的终止密码子而仅表达海肾荧光素酶。通过将化合物添加到体外转录/转译反应混合物中，对被测化合物和对照进行了读出实验。
囊性纤维化(CFTR)：
p.S466Xmut/wt：
5′-GGCAAGACTTGACTTCTAATGGTG-3′；和
5’-GGCAAGACTTCACTTCTAATGGTG-3’.
使用来自WT和突变质粒这两者的结果从双萤光素酶实验数据和以下等式计算了NB74-MeS和NB124-MeS诱导的读出活性：
还从WT和突变质粒的双重荧光素酶实验结果计算出了以下参数：
(i)转译抑制(TI；μM)：使用WT质粒的海肾生物发光值的降低，通过在相对光单元(RLU)比log NB74-MeS和NB124-MeS摩尔浓度的曲线上的非线性回归曲线拟合，计算出NB74-MeS和NB124-MeS对核糖体的转译抑制的程度(Find ECanything analysis，GraphPadPRISM，版本7)。
(ii)NB74-MeS和NB124-MeS读出效力(EC50，uM)：NB74-MES和NB124-MES的读出活性以标准化为突变质粒中的海肾荧光素酶活性的萤火虫萤光素酶活性的方式呈现。相对于对数摩尔NB74-MeS和NB124-MeS浓度绘制了标准化的萤火虫值，并使用四参数非线性回归对曲线进行拟合(GraphPad PRISM软件，版本7)。NB74-MeS和NB124-MeS在高浓度时导致转译抑制，从而不允许进一步的剂量增加。因此，为能进行EC50计算，值的范围为小于T180的NB74-MeS和NB124-MeS浓度(如上确定)。
(iii)读出效率以NB74-MeS和NB124-MeS处理和未处理的突变质粒之间萤火虫荧光素酶活性的增加倍数的方式呈现。倍数的增加以NB74-MeS和NB124-MeS的浓度计算，其对野生型对照质粒上的稳定状态的海肾活性显示了≤20％的抑制。
(iv)用突变质粒的FF/海肾除以WT质粒的FF/海肾的百分比计算出WT的读出％。
具有囊性纤维化S466 X的无义突变的NB74-MES和NB124-MES的温育导致了无细胞实验中的剂量-反应抑制(数据未示出)。计算出的T180值分别为NB74-MeS的16μM和NB124-MeS的1μM。计算出的TI 50值分别为NB74-MeS的＞16μM和NB124-MeS的2μM。
下表2示出了根据本发明的实施方式的针对浓度范围为0-16μM的两种示例性化合物NB74-MeS和NB124-MeS进行的囊性纤维化S466 X无义突变抑制剂量-响应无细胞实验的结果。表2示出的数据表明，升高剂量的NB74-MeS和NB124-MeS的温育相比对照(未处理的细胞提取物)导致了读出的大幅提升(约2倍至约10倍)，相比野生型对照质粒，为9-17％的读出。
表2
*相对于MUT对照
**相对于WT
这些数据进一步支持了以下发现：在N1位置包含磺酰基部分对氨基糖苷的生物活性具有显著影响。
耳蜗外值体的毒性试验：
使用例如E.Shulman等人的J.Biol.Chem.289(4)，2318-2330(2014)所述的耳蜗外植体测试了组1和组2化合物的耳毒性潜力。测量从耳蜗外毛细胞脱落50％的毛发所需的AG浓度值作为耳毒性，如下所述。
在出生后第2至3天的CBA/J小鼠的Corti器官外植体中，对被测化合物的听觉毛细胞毒性进行了筛选。切离的组织放置在胶原包覆的温育培养皿上，为1ml的无血清基础培养基(Basal Medium)Eagle(Sigma Aldrich公司，圣路易斯，密苏里州)的平坦表面制剂，其中含有无血清补充剂(Invitrogen，尤金，俄勒冈)，1％牛血清白蛋白，2mM谷氨酰胺，5mg葡萄糖/ml和10单位青霉素/ml。将外植体温育5小时(37℃，5％CO2)，并加入另外的1ml培养基以浸没外植体。连续预温育48小时后，将培养基更换为含有指定浓度的被测试化合物的新培养基。再温育72小时后，用PBS洗涤外植体3次，于4℃在4％(v/v)的多聚甲醛中固定过夜，然后用PBS中的0.3％(v/v)Triton X-100渗透30分钟。于室温用PBS将标本洗涤3次，每次10分钟，然后与若丹明鬼笔环肽(1∶100；Life Technologies，尤金，俄勒冈州)共同在室温下温育1小时，或于4℃过夜。
用PBS冲洗数次后，将外植体安放在带有Fluoro-Gel(Electron MicroscopySciences，Hatfield，宾夕法尼亚州)的显微镜载玻片上，并在Leica SP5共聚焦TCS显微镜(Leica，Wetzlar，德国)上成像。通过睫状纤毛束和外周F-肌动蛋白环的鬼笔环肽染色来鉴别毛细胞。使用配有叠加在视场上的校准标尺(0.19mm)的落射荧光Leitz Orthoplan显微镜(Leica，Wetzlar，德国)上的50x油浸物镜对它们的存在或缺失进行定量。在每一帧中所有的毛细胞行均为纵向取向，并从耳蜗的顶端到其基部进行计数。将细胞计数输入计算机程序，并与标准数据库(KHRI细胞耳蜗图，版本3.0.6，美国密西根州安娜堡市密歇根大学Kresge听力研究所)比较，并以外植体的整个长度上的平均毛细胞损失的百分比进行报告。
图8和下表3示出了对比性的剂量-响应曲线，表明针对NB124-MeS，在19μM的浓度下观察到了毛细胞的50％损失(LC50 Coch)，对于NB74-MeS，为61.77μM。NB124-MeS所得的值优于NB124(LC50Coch＝11.1μM)。NB124-MeS的耳毒性几乎比NB124低两倍。
发现NB74-Ac和NB124-Ac均呈现难以置信的低耳毒性潜力(两者的LC50 Coch值均在毫摩尔范围内，而不是微摩尔范围)。例如，在NB74的乙酸酯取代的情况下，耳毒性降低了三个数量级(NB74-Ac LC50 Coch＝2.4mM；NB74LC50 Coch＝112μM)。
这些数据还表明，对于NB74-PhS，NB74-Ac和NB124-Ac，耳毒性数据与读出活性和真核转译数据的抑制直接相关。这些化合物对真核核糖体的亲和力低，因此其耳毒性显著降低。
表3
总体而言，这些数据表明，取代基与影响耳蜗毒性的目标MET通道的电子和硬脂性相互作用之间应该有微妙的平衡。然而，证实为NB124-MeS的观察到的增加的读出活性以及降低的耳毒性是显著的，表明其为有前景的药物候选物。
NB124-MeS，NB124-Ac和NB124的耳毒性的比较进一步通过测量耳蜗细胞损失来检测，且所得数据示于图9A-D。如图所示，对F-肌动蛋白的染色揭示了从耳蜗根部开始的三排外毛细胞(OHC)和一排内毛细胞(IHC)阵列的有组织的轮廓(见图9A)。在存在15μM的NB124-MeS的情况下，上皮的结构保持正常，与对照几乎没有区别，平均损伤为10％(见图9D)。与此相反，在15μM的NB124的存在下，毛细胞损失几乎是全部的，显示了超过80-90％的细胞损失(见图9B)。对于浓度为150μM的NB124-Ac，上皮仍保持正常且与对照无区别(见图9C)。
这些研究中获得的数据表明N1位置的甲烷磺酰基的取代对化合物的读出活性具有显著贡献。另外，NB124-MeS相比母体NB124显示了耳毒性水平的显著降低。
实施例3
根据本实施方式的一些的示例性6’-修饰的化合物
本发明人已经进行了一些建模研究，基于最近解析的结合至利什曼(leishmania)A位点rRNA序列的G418的结构(Shalev等人的PNAS 110，13333-338，(2013))，以及结合至酵母核糖体的G418的结构(M.Yusopov等人，Nature 513，517-22(2014))。这些研究表明环I的C6’-OH的转换为相应的羧酸或酰胺(C(＝O)OH和/或C(＝O)NH2)可能使氨基糖苷的环I通过在羧酸酯/酰胺和G1408残余物之间的强静电和/或H-键相互作用而更接近哺乳动物核糖体中的G1408。该假设进一步得到实验数据支持，表明具有6’-NH2的化合物(如新霉素和庆大霉素)对利什曼原虫无活性，并且它们与哺乳动物核糖体的活性/结合力明显低于具有6’-OH的化合物(例如巴龙霉素和G418)(Shalev等人的PNAS 110，13333-338，(2013))，其通过6’-NH3+(铵)与G1408之间的静电排斥来解释；并通过实验数据解释，表明这种以C6’位的C(＝O)OH或C(＝O)NH2为特征的假二糖化合物在此前被合成(Simonson等人，ChemBioChem3，1223-28，2002)，并且缺乏任何抗菌活性，对原核核糖体的IC50值比母体巴龙霉胺(6’-OH)弱约两个数量级。
尽管尚未在哺乳动物核糖体的背景下研究此类化合物，但本发明人已经设计并合成了假二糖和假三糖化合物，如图10所示，并研究了它们与哺乳动物细胞质A位点中G1408残基的相互作用。
图11显示了假二糖氨基糖苷NB160和NB161的一般合成途径，如图10所示。
下图12显示了新设计的假三糖氨基糖苷NB162-165的一般合成途径，如图10所示。
如上文实施例2中所述，对图10所示的化合物进行的R3X突变的初步读出活性测试表明，这些化合物表现出低读出活性(数据未显示)。
如上文实施例2中所述进行的真核转译系统实验也证实了这一点。被测化合物对哺乳动物转译系统的测得IC50值显示出差的抑制(数据未示出)。
在一系列的建模，对接和分子模拟研究中发现，在以C6’位的羧酸为特征的化合物中，在羧酸酯和N5”-铵之间存在内部盐桥形成，其显著转变配体与RNA宿主的结合相互作用。
实施例4
根据本实施方式的一些的示例性4’-修饰的化合物
为了消除耳毒性效果并同时保留其有效读出活性而连续尝试氨基糖苷的新结构设计，本发明人已经考虑最近报道的巴龙霉素衍生物的降低的耳毒性，其在O4’或O4’和O6’位处被修饰(见Perez-Femandez，D.Commun.5，3112(2014)；Akbergenov R.等人的Am.Soc.Microbiol.5，1-10(2014))。值得注意的是，类似的卡那霉素4’-O-烷基化没有导致增加的核糖体的选择性和降低的毒性，如巴龙霉素情况(见Kato T.等人的ACSInfect.Dis.1，479-486(2016))。
本发明人已设计了一系列化合物，基于此前描述的NB74和NB124假三糖，其以O4’位的修改(在此也称作组4化合物)或O4’和O6’位(在此也称为组3化合物)的修饰为特征，如图13所示，每个均任选地与上文实施例1中所述的N1-取代基(例如，N1-甲基磺酰基取代)组合，如图14中所示(在此也称作组5和组6化合物)。
如图13所示，新设计的结构包括例如，具有组3中的4’，6’-次乙基(化合物61和63)，或4’，6’-苯基亚甲基(benzylidine)(化合物62和64)，或组4中的4’-O-乙基(化合物65和67)，或4’-O-丙基(化合物66和68)之一的母体(parent)NB74和NB124的修饰。
图15示出了组3化合物的一般合成途径。
简单地说，对于组3结构的合成，根据Nudelman等人2010(同上)所述的化学步骤分两个化学步骤(酸水解和过叠氮化(perazidation))将市售的G418转化为中间体A(见图3)。4’，6’-氢氧根(hydrozyls)处形成环状缩醛后，进行选择性乙酰化以得到受体C。与此前描述的三氯乙酰胺供体偶联反应(Nudelman等人，2006，同上)后，进行两个去保护步骤以得到组3结构。
图16示出并在下文描述了制备示例性受体C的示例性方法，其中Rw是Ph(化合物72)或对-甲氧基苯基(PMP；化合物74)。
简而言之，如此前描述分两个化合步骤(酸水解和过叠氮化)从市售G418获得常见中间体2[Nudelman等人，Bioorganic Med.Chem.18，3735-3746(2010)]。然后通过用苯甲醛二甲基缩醛或对甲氧基苯甲醛二甲基缩醛的选择性乙酰化在4’，6’-氢氧根(hydrozyls)处形成环状缩醛以分别得到选择性保护的71或73。然后通过在低温下与乙酸酐反应而将这两种缩醛分别转化为相应的常见受体72和74。
供体75和76(如图16的插图所示)如此前描述而制备[Joseph等人，Chem.Commun.51，104-106(2015)]。
然后每个受体72和74与供体75或供体76的耦合通过使用前述步骤而完成。
针对组4结构的组装采用了类似顺序的步骤，如图17所示。
简言之，首先通过使用与针对巴龙霉素报告的类似的步骤顺序将中间体A转化为中间体D(Perez-Fernandez，D.等人的Nature Commun.5，3112(2014)；Akbergenov，R.等人的Am.Soc.Microbiol.5，1-10(2014))。然后通过使用CAN或DDQ的C4′位处的多种烃化和PMB保护的选择性移除来将中间体D转化为常见的受体E，接着进行乙酰化以得到所需的包含没有环III附接的C5-OH的受体。然后三氯乙酰亚胺酯供体的耦合以及两个去保护步骤得到了组4化合物。
在图18A和18B中示出了替代性的合成途径。简言之，环状缩醛71和73(分别见图16)分别首先转化为完全保护的中间体缩醛77和79，然后对它们进行环苯亚甲基缩醛的选择性开环，以分别得到化合物78和80。
在又一替代性步骤中，环状缩醛71和73被移除以产生相应的4’，6’-二醇，然后对环外的6’-OH进行选择性保护，其具有于4’位引入烷基所需的碱性条件下稳定的大(bulky)保护基团。
图14呈现了化学结构，其结合了如本文所述引入组1和组2中的结构修饰(例如，N1-SMe修饰)与如本文所述的组3和组4中的结构修饰，从而提供了在此统称为组5和组6结构的化合物。
图19给出了制备组5和组6化合物的一般合成途径。
简言之，市售可得的G418首先被转化为中间体F，其包含环II的N1位上的甲烷磺酰基取代，如上文实施例1所述。接着，进一步将中间体F烷基化以产生常见的受体G和/或H系列，其随后与第三环的三氯乙酰亚胺酯供体耦合，如此前所述。该两步去保护然后提供组5和组6的化合物。
图20示出了用于制备示例性受体G，化合物86的示例性合成途径。
简而言之，如上文所述和图6所示，制备了胺2，然后将其转化为相应的N1-甲烷磺酸酯84。进行苯亚甲基(Benzylydene)保护以得到化合物85，然后对醇进行选择性保护以得到化合物86，作为示例性受体G具有良好的分离产率。受体H类似地从例如化合物84来制备。使用化合物NB74和NB124作为母体参照化合物，对组3，组4，组5和组6的化合物(作为其硫酸盐进行储存，如上文实施例1所述)进行对比读出活性实验，转移抑制实验和毒性测试，如上文实施例2所述。表现出良好的读出活性和低细胞毒性的化合物随后进行如上文实施例2所述的耳蜗毒性测试。
尽管已结合本发明的特定实施例描述了本发明，但显然对于本领域技术人员而言，许多替代，修改和变化将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这样的替代，修改和变化。
本说明书中提及的所有公开，专利和专利申请都通过引用整体并入本文，其程度如同每个单独的公开，专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入本文。此外，在本申请中对任何参考文献的引用或标识均不应解释为承认该参考文献可作为本发明的现有技术。在使用章节标题的程度上，不应将其解释为必然的限制。

Claims (5)

1.一种化合物，选自：
2.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的组合物在制备用于治疗遗传紊乱的药剂中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述遗传紊乱与提前终止密码子突变和/或蛋白质截短表型相关。
5.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的组合物在制备用于增加具有终止密码子突变的基因的表达水平的药剂中的用途。
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