CN110944721B - 双相口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请尤其提供了包含两个不同水相的新型水性双相口腔护理组合物及其制备和使用方法，所述口腔护理组合物用于组合和递送相容性差的成分，例如通过添加稳定量的多胺例如赖氨酸来与例如将防范侵蚀和着色的阴离子型聚合物组合地递送有效水平的阳离子型抗菌剂。

Description

双相口腔护理组合物
背景技术
本申请尤其涉及用于组合和递送相容性差的成分的新型水性双相口腔护理组合物，例如来与防范侵蚀和着色的聚合物组合地递送有效含量的阳离子型抗菌剂。
当细菌粘附于某种形式的含水环境中的表面并开始分泌可粘着到所有种类材料-金属、塑料、土壤颗粒、医疗植入材料、生物组织的粘性胶状物质时将形成生物膜。牙菌斑是粘附于牙齿和其它口腔表面、特别是牙龈缘处的生物膜，并与牙龈炎、牙周炎、龋齿和其它形式的牙周病的发生有关。牙菌斑是内聚性的并且高度抵抗来自牙齿和/或口腔表面的去除。与牙菌斑相关的细菌将糖转化为葡聚糖，葡聚糖是不溶性的多糖，其提供具有其内聚性的菌斑。菌斑中的厌氧细菌代谢糖，产生溶解牙齿矿物质的酸，从而损坏牙釉质并最终形成龋齿。唾液可缓冲由细菌产生的酸并促进牙釉质的再矿化，但广泛的菌斑可阻断唾液与牙釉质接触。矿物质在生物膜中的再沉积在牙齿上形成称为牙石(或牙垢)的硬沉积物，其成为牙龈的局部刺激物，引起牙龈炎。
各种抗菌剂可阻滞细菌的生长并因此减少口腔表面上生物膜的形成。在许多情况下，这些抗菌剂是阳离子型的，例如季铵表面活性剂如氯化十六烷基吡啶(CPC)、双胍如氯己定、金属阳离子如锌或亚锡离子以及胍如精氨酸。
日常活动如抽烟或烟草产品的其它口腔使用、及吃东西、咀嚼或饮用某些食物和饮料(特别是咖啡、茶、可乐饮料和红葡萄酒)会导致牙齿表面不希望的着色。着色还可产生自微生物活动，包括与牙菌斑相关的微生物活动。这些材料中的色原体或致色物质将成为唾液膜层的一部分并可渗透牙釉质层。即便定期刷牙和使用牙线，经年的色原体堆积也会引起明显的牙齿变色。
牙齿包含内牙本质层和外硬牙釉质层，所述外硬牙釉质层是牙齿的保护层。牙齿的牙釉质层生来是不透明的，并呈白色或稍微灰白色。牙釉质层由产生一定程度多孔表面的羟基磷灰石矿物质晶体构成。这些羟基磷灰石晶体形成细微的六角形棒条体或棱柱体来构成牙釉质表面。因此，牙釉质的表面在棱柱体之间存在细微空间或气孔。不限制本公开的机制、功能或效用，据信牙釉质的这种多孔性是变色物质渗透牙釉质并使牙齿变色的原因。
由于使牙齿着色的化合物通常是阴离子型材料，所以阳离子型抗菌剂可能通过促进色原体的沉积或通过与矿物质形成盐而导致或增强着色。
阴离子聚合物已显示会减少着色和侵蚀以及减少生物膜形成，其可有助于包覆和保护牙釉质，从而阻止细菌附着和排斥色原体。然而，这些聚合物可与阳离子型抗微生物剂相互作用，导致配制物不相容性，特别是在高水配制物如漱口水中，并抑制抗微生物剂和/或聚合物的递送。包含此类聚合物的口腔护理产品在例如WO 2015094336 A1中公开，其以引用方式并入本文。
保持阴离子聚合物和阳离子抗微生物剂的分离的一种方法是通过使用双相体系，所述双相体系将这些组分分离到不同的液相中。通常，在使用之前振摇这样的组合物，以使两相混合。使用后，让组合物静置并分离成不同的相——通常为亲水相和疏水相。然而，用于口腔护理组合物中的许多常见组分既具有亲水特性又具有疏水特性，这为有效的相分离制造了障碍。例如，许多常用的口腔可接受的聚合物既含有亲水共聚物嵌段又含有疏水共聚物嵌段，这可能阻碍或防止相的分离。这些成分可能导致长的分离时间或者可能防止组合物完全分离成不同的相。
因此需要新型的双相组合物和方法，其使制剂中不相容成分之间的相互作用降到最低，增强疏水相和亲水相的分离，并抑制着色和/或生物膜形成。
发明内容
令人惊奇地发现，包含酸性聚合物(例如，等电点小于pH 5)、非离子型聚合物(例如，聚(环氧烷))、至少一种多磷酸盐、多胺化合物(例如，等电点为至少pH 8.5，例如，pH 9-10，例如，呈游离或盐形式的赖氨酸)和水的水溶液的制剂可形成不寻常的双相体系，其中多胺化合物与酸性聚合物相互作用形成一个水相，而非离子型聚合物分离形成第二个水相，这两个相因此都为水相，但具有不同的组成和密度。
如果振摇配制物以混合各相，则当材料静置时，相将重新分离。在某些实施例中，配制物中可以包括阳离子型试剂，例如阳离子型抗菌剂，其将在下相中浓缩。双相特征提供了感兴趣的美学效果，因为添加染料使得两个相视觉上不同，并且配制物还通过使得否则不相容的试剂能够组合来提供功能益处。当相被混合时，例如通过在使用前振摇，阴离子型聚合物和任何阳离子型试剂以具有相对高浓度的阴离子型聚合物和(如果存在的话)阳离子型活性剂的微滴递送，从而与均匀溶液相比提供改善的递送和在递送部位处高局部活性剂的浓度。这些配制物与常规的双相配制物不同，在于两相都是水性的，而不是一个相是疏水性的而另一个是亲水性的。其还与结构化组合物如凝胶不同，在于其将分离成具有不同密度的相，例如上部相和下部相，其可通过振摇容易地混合并接着在短时间内在静置时重新分离。
分离程度、两层的相对比例以及形成两个离散层所需的时间可通过改变聚合物、多磷酸盐和多胺含量来调节。具有不同的顶层和底层的双相，每种含有不同材料和潜在的不同活性物质，或至少不同浓度的活性物质，可用于多种应用，例如用于口腔护理，例如用于漱口水或其它冲洗产品。
已令人惊奇地发现，磷酸根阴离子比具有相同电荷的其他官能团显示出显著的诱导相分配的能力。本文使用的磷酸盐(例如，三聚磷酸钠、酸式焦磷酸钠)对于底相即亲水相具有显著更高的亲和力，这缩短了相分离所需要的时间。已发现通过用如本文公开的多磷酸盐替换既具有亲水性又具有疏水性的成分如甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(即，Gantrez S-97)会缩短分离时间、降低粘度至更适合漱口水组合物的水平并在较宽的pH范围内保持分离性。
在某些实施例中，本发明提供了形成双相水溶液的组合物，其仅使用水溶性材料而不是油。在其它实施例中，水性双相组合物进一步与油相组合以得到三相系统，其中两个相是水性的并且第三相是基于油的。在一个实例中，顶层主要由矿物油构成，中间层主要由水和非离子型聚合物构成，并且底层主要由阴离子型聚合物和多胺构成。这三个相将在搅拌时混合，并且然后层将在静置时分离。这允许递送其它的否则不溶性或不相容活性化合物的组合。
例如，氯化十六烷基吡啶(CPC)可用作抗菌剂，而阴离子型聚合物可用于帮助去除和抑制着色。这些成分通常是不相容的，因为其相互作用，导致两种成分效力降低或甚至两种组分的沉淀。赖氨酸的添加将提供所需的稳定性和聚合物的酸官能团、赖氨酸的酸和胺官能团及CPC之间的竞争-结果是使CPC游离并使其更可用于与细菌相互作用。在一些实施例中，谷氨酸的添加还通过经由谷氨酸上的羧酸酯的另外竞争途径改善CPC可利用性。在没有赖氨酸(和任选地谷氨酸)的情况下，具有CPC和阴离子型聚合物的配制物可能几乎不比不含CPC的材料或介质对照组有更好的效力。
类似地，考虑到其高电荷密度和熵驱动沉淀反应，无论采取何种步骤，氯己定通常都将与阴离子型聚合物络合。但我们已发现，可通过引入一种或多种多磷酸盐、赖氨酸(Lys)和聚乙二醇(PEG)来防止沉淀(或重新溶解沉淀)的方式配制氯己定和阴离子聚合物。另外，可使用非离子表面活性剂例如泊洛沙姆来补充组合物。
在一个实施例中，本公开因此提供了包含以下各项的水溶液的组合物：
(i)酸性聚合物，例如等电点小于pH 5的聚合物，例如磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如由丙烯酸酯单体和带磷酸酯的单体组成的聚合物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：
其中n为0、1或2；以及它们的混合物；例如其中所述口腔可接受的酸性聚合物具有至少7500D、例如10kD至1500kD的分子量；
(ii)非离子型聚合物，例如选自一种或多种聚(环氧烷)聚合物，例如选自聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆及其混合物；例如，其中非离子型聚合物具有至少3000D、例如6kD至250kD、例如8kD的分子量；
(iii)以有助于两个不同水相分离的量存在的至少一种多磷酸盐，其中所述多磷酸盐包含三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合；
(iv)稳定量的多胺，例如，具有高于pH 8.5的等电点，例如，赖氨酸，其可例如以游离或盐形式添加；
(v)口腔可接受的载体；和
(v)水；
其中所述溶液包含具有不同组成和密度的两个不同水相。
本公开还提供了使用此类组合物的方法，例如抑制牙齿侵蚀、着色和/或生物膜形成。
本发明的其它适用领域将由下文提供的详细说明变得显而易见。应理解，具体实施方式和具体实例虽然指示本发明的优选实施例，但旨在仅用于说明的目的而并不希望限制本发明的范围。
具体实施方式
优选实施例的以下描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
通篇使用的范围是用作描述在所述范围内的每个值的简写。范围内的任何值都可以被选为范围终点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。如果本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突，则以本公开为准。
除非另有规定，否则本文及说明书中其他地方表达的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。
如本领域中通常的那样，本文描述的组合物有时根据其成分进行描述，尽管所述成分可能在配制物中解离、缔合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给配制物，所述盐可以在水溶液中溶解和解离。应理解，本发明既涵盖所述成分的混合物又涵盖由此获得的产品。
在第一个实施例中，本公开提供了一种口腔护理组合物(组合物1)，其包含以下各项的水溶液：
酸性聚合物；
非离子型聚合物；
至少一种多磷酸盐；
稳定量的多胺化合物；
口腔可接受的载体；和
水；
其中所述溶液包含具有不同组成和密度的两个不同水相。
例如，本公开提供了如下的组合物1的实施例：
1.1组合物1，其中所述多磷酸盐以有助于两个不同水相分离的量存在。
1.2组合物1或1.1，其中所述多磷酸盐包含三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合。
1.3任何前述组合物，其中所述多磷酸盐包含三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合。
1.4任何前述组合物，其中所述多磷酸盐由三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合组成。
1.5任何前述组合物，其中所述至少一种多磷酸盐以组合物总重量的约0.1-7重量％、组合物总重量的1-6重量％、组合物总重量的2-5重量％、组合物总重量的3-5重量％、或组合物总重量的4-5重量％的量存在。
1.6任何前述组合物，其中所述至少一种多磷酸盐包含量为组合物总重量的0.1-4重量％的三聚磷酸钠和量为0.1-4重量％的酸式焦磷酸钠；或量为组合物总重量的2-3重量％的三聚磷酸钠和量为2-3重量％的酸式焦磷酸钠。
1.7任何前述组合物，其中所述酸性聚合物呈线性或支化形式或其混合物，具有酸性官能团以提供pH 5或更低的等电点，并任选地另外具有不带电荷的间隔基或侧链，例如包含疏水部分(如甲基丙烯酸甲酯单体或烷烃链)和/或不带电荷的亲水部分(如聚烷二醇)。
1.8任何前述组合物，其中所述酸性聚合物选自合成阴离子型线性或支化聚羧酸酯、磷酸酯/丙烯酸酯共聚物、线性或支化硫酸酯及其组合中的一种或多种。
1.9任何前述组合物，其中所述酸性聚合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物中的一种或多种：
其中n为0、1或2；以及它们的混合物；
例如其中所述口腔可接受的酸性聚合物具有至少7500D、例如10kD至1500kD的分子量。
1.10任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其为丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：
其中n为0、1或2。
1.11任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其中所述磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为丙烯酸、甲基丙烯酸和式1的2-羟乙基甲基丙烯酸酯磷酸酯的混合物的共聚产物，其包含80-90％、例如约85％的摩尔百分数的丙烯酸；5-15％、例如约11％的摩尔百分数的甲基丙烯酸和2-6％、例如约4％的摩尔百分数的式1的羟乙基甲基丙烯酸酯磷酸酯。
1.12任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其中所述磷酸酯/丙烯酸酯共聚物具有10至40kDa、例如20至30kDa的平均分子量。
1.13任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其中所述磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为重均分子量为约20,000至30,000克每摩尔的无规共聚物，所述无规共聚物为摩尔比约85∶11∶4的丙烯酸、甲基丙烯酸和式1的甲基丙烯酸2-羟乙酯磷酸酯的混合物的共聚产物。
1.14任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含0.1至10重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.2至9重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.3至8重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.4至7重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至6重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至5重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至4重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至3重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如0.5至2重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至10重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至8重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至6重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至5重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至4重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至3重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，例如1至2重量％的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物。
1.15任何前述组合物，其中所述酸性聚合物以组合物总重量的0.1-5重量％、或组合物总重量的2-4重量％的总量存在。
1.16任何前述组合物，其中所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物，其量为1至12％；例如2-4％。
1.17任何前述组合物，其中非离子型聚合物选自一种或多种聚(氧化烯)聚合物。
1.18任何前述组合物，其中非离子型聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物以及其混合物。
1.19任何前述组合物，其中所述非离子型聚合物具有至少3000D、例如6kD至250kD、例如8kD的分子量。
1.20任何前述组合物，其中所述非离子型聚合物包含MW 5kDa-35kDa的聚乙二醇，其量为3重量％至8重量％、例如4重量％至6重量％、例如4％、例如5％。
1.21任何前述组合物，其中所述非离子型聚合物为分子量为5kDa至10kDa、例如8kDa的3-6％聚乙二醇。
1.22任何前述组合物，其中多胺化合物包含呈游离或盐形式的赖氨酸。
1.23任何前述组合物，其中所述稳定量的多胺化合物为足以基本上干扰所述至少一种多磷酸盐和/或任选的阳离子型活性剂与所述酸性聚合物之间的相互作用的量，例如足以抑制沉淀的形成或降低阳离子型活性剂的功效的量。
1.24任何前述组合物，其中组合物包含1％-5％的呈游离或盐形式的赖氨酸。
1.25任何前述组合物，其中多胺为呈游离或盐形式的赖氨酸并且组合物还包含呈游离或盐形式的谷氨酸，其中赖氨酸和谷氨酸的组合量为1至10％；例如，赖氨酸和谷氨酸以赖氨酸∶谷氨酸为3∶1至5∶1的重量比组合，其中重量％基于游离氨基酸的重量计算。
1.26任何前述组合物，其中组合物包含呈盐酸盐形式的赖氨酸。
1.27任何前述组合物，其中所述组合物包含3％-5％的盐酸赖氨酸。
1.28任何前述组合物，其还包含呈游离或盐形式的谷氨酸，
1.29任何前述组合物，其中呈游离或口腔可接受的盐形式的多胺是赖氨酸，并且组合物还包含谷氨酸，赖氨酸和谷氨酸各自呈游离或口腔可接受的盐形式，总量为1至10％。
1.30任何前述组合物，其中呈游离或口腔可接受的盐形式的多胺为赖氨酸并且组合物还包含谷氨酸，赖氨酸和谷氨酸各自呈游离或口腔可接受的盐形式，并且赖氨酸∶谷氨酸的重量比为3∶1至5∶1，重量基于游离氨基酸计算。
1.31任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，例如阳离子型抗微生物剂。
1.32任何前述组合物，其中组合物包含呈抗微生物有效浓度的为抗微生物剂的阳离子型活性剂。
1.33任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂例如选自以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵或氯化十六烷基三甲基铵、氯化二癸基二甲基铵、苄索氯铵)、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子型氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合。
1.34任何前述组合物，其中组合物是口腔护理产品，例如漱口水，并且包含有效量的口腔可接受的抗微生物阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂选自以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如氯化十六烷基吡啶(CPC))、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子型氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合；或
1.35任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂包含吡啶表面活性剂，例如氯化十六烷基吡啶(CPC)。
1.36任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂包含氯己定。
1.37任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂包含精氨酸。
1.38任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂包含锌离子。
1.39任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂由选自锌盐、亚锡盐、吡啶盐和双胍盐的口腔可接受的盐提供。
1.40任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂由选自氯化十六烷基吡啶和二葡糖酸氯己定的盐提供。
1.41任何前述组合物，其中组合物包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂由锌盐、亚锡盐或其组合提供。
1.42任何前述组合物，其中有效量的呈游离或盐形式的阳离子型活性剂以0.05至0.1％、例如约0.075％的量存在并包含氯化十六烷基吡啶。
1.43任何前述组合物，其中有效量的呈游离或盐形式的阳离子型活性剂以0.1至0.2％、例如约0.12％的量存在并包含二葡糖酸氯己定。
1.44任何前述组合物，其中所述组合物在振摇并让组合物静置一小时后表现出至少50％的分离；在振摇并让组合物静置一小时后表现出至少60％的分离；在振摇并让组合物静置一小时后表现出至少70％的分离；在振摇并让组合物静置一小时后表现出至少80％的分离；在振摇并让组合物静置一小时后表现出至少90％的分离；或在振摇并让组合物静置一小时后表现出至少95％的分离。
1.45任何前述组合物，其中所述组合物具有10-40cP、例如15-35cP、例如20-30cP的粘度。
1.46任何前述组合物，其包含抗微生物酚类化合物，例如选自木兰萃取化合物(例如木兰酚(magnolol)或厚朴酚(honokiol))、苯酚、甲酚(例如，百里酚)、卤代(例如，氯化或溴化的)苯酚(例如，六氯苯酚、三氯苯酚、三溴苯酚或五氯苯酚)；或抗微生物卤代二苯基化合物，例如三氯生(triclosan)或三氯卡班(triclocarban)。
1.47任何前述组合物，其中组合物包含牛磺酸，例如0.3-3％牛磺酸。
1.48任何前述组合物，其中所述组合物包含高于40％的水；例如高于50％的水。
1.49任何前述组合物，其中所述组合物包含40％至65％的水；例如50％至60％的水。
1.50任何前述组合物，其中所述组合物包含以下中的一种或多种：增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂或其混合物。
1.51任何前述组合物，其中组合物含有蓝色试剂，例如蓝色染料或蓝色颜料，例如能够赋予组合物颜色和/或向黄色表面(例如牙齿表面)提供更白的外观。
1.52任何前述组合物，其中所述组合物包含缓冲剂，其中所述缓冲剂包含氢氧化钠。
1.53任何前述组合物，其中所述组合物包含保湿剂。
1.54任何前述组合物，其中所述组合物包含保湿剂，其中所述保湿剂为甘油、山梨醇和丙二醇的混合物。
1.55任何前述组合物，其中所述组合物包含阴离子型表面活性剂。
1.56任何前述组合物，其中所述组合物包含研磨剂。
1.57任何前述组合物，其中所述组合物包含研磨剂，其中所述研磨剂包含二氧化硅。
1.58任何前述组合物，其中所述组合物包含甜味剂。
1.59任何前述组合物，其中所述组合物包含甜味剂，其中所述甜味剂为糖精钠。
1.60任何前述组合物，其中所述组合物包含调味剂。
1.61任何前述组合物，其中所述组合物包含染料。
1.62任何前述组合物，其中所述组合物包含防龋剂。
1.63任何前述组合物，其中所述组合物包含氟离子源。
1.64任何前述组合物，其中所述组合物包含氟离子源，其中所述氟离子源为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐或其混合物。
1.65任何前述组合物，其中所述组合物包含增白剂。
1.66任何前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。
1.67任何前述组合物，其中所述组合物包含脱敏剂、维生素、防腐剂、酶或其混合物。
1.68任何前述组合物，其中阴离子型聚合物、非离子型聚合物、多胺和阳离子型活性剂(如果有的话)中的每一种各自为口腔可接受的，例如对于在相关浓度下施用于人的口腔为安全的。
1.69任何前述组合物，其中所述组合物为漱口水、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、牙科器具或宠物护理产品。
1.70任何前述组合物，其中所述组合物为漱口水，例如其中组合物的所有成分均是口腔可接受的，例如安全且适口以用于在相关浓度下施用于人的口腔。
1.71任何前述组合物，其是双相的，其中一个相包含至少90％的所述口腔可接受的酸性聚合物、所述至少一种多磷酸盐、所述口腔可接受的阳离子型活性剂(如果有的话)和所述赖氨酸或聚赖氨酸，而另一个相包含至少90％的所述口腔可接受的非离子型聚合物。
1.72任何前述组合物，其包含小于5％、例如小于2％的疏水性成分。
1.73任何前述组合物，除调味剂外，其是基本无油的。
1.74组合物1-1.71中的任一种，其还包含油相，例如包含矿物油。
1.75任何前述组合物，其具有在酸性聚合物的等电点和多胺化合物的等电点之间的pH。
1.76任何前述组合物，其具有4.6至8.0(即，6.0-6.5)的pH。
1.77任何前述组合物，其中所述组合物包含阴离子型表面活性剂，其中所述阴离子型表面活性剂选自月桂醇聚醚硫酸酯钠和月桂基硫酸钠。
1.78任何前述组合物，其还包含量为高达1％的月桂基硫酸钠。
1.79任何前述组合物，其还包含例如0.1-1.5％的月桂基硫酸钠。
1.80任何前述组合物，其为漱口水，包含1-2％、例如约2.5％的分子量为20至30kDa的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物；0.05-0.1％、例如约0.075％的氯化十六烷基吡啶；0.5-2％、3-6％、例如4-5％的总多磷酸盐(即，三聚磷酸钠或三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合)；3-5％、例如约4％的赖氨酸；5-7％、例如约6％的分子量为8-12kDa、例如约10kDa的聚乙二醇；和50-60％的水。
1.81任何前述组合物，其中第一相包含：
a)非离子型聚合物，和
b)水；和
第二相包含：
a)酸性聚合物；
b)至少一种多磷酸盐；
c)稳定量的多胺化合物；和
d)水，
其中在分离之后，所述第一相为顶相，所述第二相为底相。
1.82任何前述组合物，其中组合物具有以下特征中的任何一个或多个或全部：
a)所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物的组合，总量为1％至5％、例如约2％；
b)所述非离子型聚合物包含(i)平均分子量为5kDa至35kDa的聚乙二醇例如PEG8k或PEG 35k与(ii)泊洛沙姆407的组合，总量为0.1-2％；例如4-6％的聚乙二醇和0.5-1.5％的泊洛沙姆；
c)所述多磷酸盐包含量为1-6％(例如，4-5％)的三聚磷酸钠；或三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合，其各自以约0.1-4％(例如，2-3％)的量存在；
d)所述呈游离或盐形式的多胺为赖氨酸；
e)所述水以50-60％的量存在；和
f)阳离子型活性剂以有效量存在，呈游离或口腔可接受的盐的形式并包含十六烷基氯化吡啶，量为0.05至0.1％，例如约0.075％，
其中所述组合物为漱口水，其还包含量为20-40％的保湿剂，例如丙二醇、甘油和山梨醇，以及约1％的调味剂、甜味剂、防腐剂(例如，量为0.04％-0.06％的苯甲酸钠或山梨酸钾)和染料(例如，蓝色染料#1)
其中所有成分都是口腔可接受的，例如在用于漱口水中的相关浓度下安全且适口；
其中所有的量都以总的组合物的重量计。
还要求保护的是使用呈游离或口腔可接受的盐的形式的多胺例如赖氨酸来稳定水性双相制剂的用途，所述水性双相制剂例如为根据组合物1以及下列等等中的任一种，例如包含酸性聚合物、非离子型聚合物和任选地有效量的阳离子型活性剂，呈游离或口腔可接受的盐的形式；例如在前述组合物1以及下列等等中的任一种中的用途。
如本文所用，“口腔护理组合物”是指其预期用途可包括口腔护理、口腔卫生或口腔外观或者其预期使用方法可包含给予到口腔的组合物。术语“口腔护理组合物”因此明确排除高毒性、味道差或因为其它原因不适合给予到口腔的组合物。在一些实施例中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是保留在口腔中足够的时间以实现预期效用。如本文所公开的口腔护理组合物可用于非人类哺乳动物如宠物(例如，狗和猫)中以及为人类所使用。在一些实施例中，如本文所公开的口腔护理组合物为人类所使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施例中，本公开提供了漱口水配制物。
如本文所用，“口腔可接受的”是指在用于口腔护理配制物如漱口水或洁齿剂中的相关浓度下安全且可口的材料。
如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可用于配制本文公开的口腔护理组合物的任何载体。当保留在口中足以允许如本文要求的与牙齿表面有效接触的时间而不吞咽时，口腔可接受的载体在如本文公开的量下对哺乳动物无害。一般来说，口腔可接受的载体即使无意中被吞咽也无害。合适的口腔可接受的载体包括例如以下中的一种或多种：增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂、酶及其混合物。
如本文所用，“阳离子型活性剂”指在中性pH下在水溶液中呈阳离子型并提供一些益处例如抗微生物活性的试剂。在口腔护理配制物中，阳离子型活性剂可向牙齿、牙龈或口腔提供防牙龈炎、防龋齿和/或抗侵蚀活性。虽然在水性配制物中，试剂通常会处于溶液中，但其可被引入到以游离或盐形式配制的配制物中。在某些实施例中，例如在某些口腔护理配制物中，阳离子型活性剂可选自以下中的一种或多种：季铵表面活性剂(如氯化十六烷基吡啶(CPC))、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子型氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合。
如本文所用，“酸性聚合物”指的是包含带酸性基团例如羧基和/或磷酸酯基团的单体的聚合物，例如选自合成阴离子型线性或支化聚羧酸酯和磷酸酯/丙烯酸酯共聚物及其混合物中的一种或多种。酸性聚合物应具有相对较低的等电点，例如pH 5或更低。适宜的分子量随特定的聚合物、交联或支化的程度及酸性官能团的比例而异，但通常分子量高于5000g/mol。在各种实施例中，酸性聚合物可呈线性或非线性(即，支化)形式或线性和支化形式的混合物，主链或侧链可含有各种疏水性部分如甲基丙烯酸甲酯单体、烷烃链等，和/或亲水性的不带电荷的部分如PEG或PPG，以及带酸性官能团的部分。酸性聚合物的实例包括合成阴离子型线性聚羧酸酯、磷酸酯/丙烯酸酯共聚物及其组合。酸性聚合物可由酸性官能单体的共聚物或均聚物或其混合物组成。
如本文所用，“非离子型聚合物”为在相关pH下例如在pH 3和10之间不形成离子物种的水溶性聚合物，例如在某些实施例中选自一种或多种聚(氧化烯)聚合物，例如选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、泊洛沙姆(PEG和PPG的嵌段共聚物)、PEG和PPG的无规共聚物及其混合物。在一些实施例中，非离子型聚合物具有至少3000D、例如6kDa至250kDa的分子量。分子量可随聚合物的特定类型、支化程度(如果有的话)和所用浓度而异。使用例如分子量在6kDa和35kDa之间的PEG进行的实验显示，在较低的浓度下，例如在与其他成分的特定组合中浓度为3％时，需要较高分子量例如35kDa的材料来形成双相体系，但在具有较高PEG含量的制剂中，具有较低分子量例如8kDa的PEG可支持双相体系。在特定的实施例中，非离子型聚合物包含(i)聚乙二醇(MW 5kDa-35kDa)与(ii)泊洛沙姆(即，环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物)例如泊洛沙姆407的混合物，所述泊洛沙姆为由侧接两个聚乙二醇亲水性嵌段的聚丙二醇中心疏水性嵌段组成的三嵌段共聚物，其中两个PEG嵌段的大致长度为约101个重复单元，而丙二醇嵌段的大致长度为约56个重复单元，其可例如以Pluronic F127(巴斯夫(BASF))商购获得。
如本文所用，“多胺化合物”指具有至少两个伯胺或仲胺基团的分子，例如具有高于pH 8.5、例如pH 9-10的等电点。多胺的实例包括乙二胺、赖氨酸或组氨酸，以及聚合物如为聚乙烯亚胺的Lupasol P。多胺对于其预期用途来说必须是安全的。当组合物为口腔护理组合物时，多胺必须是口腔可接受的。多胺可以游离或酸加成盐形式提供。在某些实施例中，多胺化合物为赖氨酸。
如本文所用，“多磷酸盐”是指具有两个或更多个磷酸根阴离子的链的一种或多种化合物，其以有助于两种不同水相分离的量存在。合适的多磷酸盐的实例有碱式焦磷酸盐或碱式多磷酸盐。例如，根据本公开的多磷酸盐可为三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾、六偏磷酸钠或其组合。在各种实施例中，使用的多磷酸盐包含三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的混合物。三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠可以2∶1至1∶2的比率存在。在一些实施例中，也可使用酸式焦磷酸钠来调节组合物的pH。
如本文所用，“双相”是指含有至少两个不同的均匀相的稳定液体组合物，所述至少两个不同的均匀相具有不同的密度，使得各相在静置时是分离的。这些相可通过振摇容易地混合，但然后在短时间内例如小于半小时重新分离。在某些实施例中，术语不包括凝胶、乳液、微乳液和均匀溶液。在某些实施例中，这些配制物与常规双相配制物不同，在于两相都是水性的，而不是一个相是疏水性的而另一个是亲水性的。
如本文所用，“等电点”为在其中分子不具有净电荷的水溶液中的pH。为了形成双相体系，需要三种组分，其中两种是带电荷的——多胺化合物(例如赖氨酸)和酸性聚合物(例如DV8801)。例如，由于其两个胺和一个羧酸，赖氨酸的等电点出现在pH 9.7下(此时仅一个胺是正的且酸是负的)。在每一个其它pH下，赖氨酸均含有一定程度的电荷，总体或正(<pH 9.7，两个胺均质子化)或负(>pH 9.7，两个胺均去质子化-中性-并且酸基团具有负电荷)。酸性聚合物，例如DV8801，只有在pH＜5的低pH下才具有等电点，此时羧酸酯全部质子化，导致净0电荷。双相体系存在于必需材料的等电点之间。
如本文所用，“磷酸酯/丙烯酸酯共聚物”是指由丙烯酸酯单体和带磷酸酯的单体构成的聚合物，例如丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：
其中n为0、1或2。在一些实施例中，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为丙烯酸、甲基丙烯酸和式1的甲基丙烯酸2-羟乙酯磷酸酯的混合物的共聚产物，包含80-90％、例如约85％的摩尔百分数的丙烯酸；5-15％、例如约11％的摩尔百分数的甲基丙烯酸和2-6％、例如约4％的摩尔百分数的式1的甲基丙烯酸羟乙酯磷酸酯。在一些实施例中，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物具有10至40kDa、例如20至30kDa的平均分子量。如所述的磷酸酯/丙烯酸酯共聚物包括市售聚合物，例如DV8801(Rhodia)，在本文中有时称为DV。如本文所公开，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物的磷酸酯侧基可起到锚定剂的作用以使共聚物沉积到牙齿表面上，从而在牙齿表面上形成可抑制着色和/或生物膜形成的物理层。例如，在一个特定的实施例(下文的实例中采用的实施例)中，磷酸酯/丙烯酸酯共聚物为重均分子量为约20,000至30,000克/摩尔的无规共聚物，所述无规共聚物为2-羟乙基甲基丙烯酸酯磷酸酯、丙烯酸和甲基丙烯酸以下表1中给出的相对量的混合物的共聚产物。
表1.
如本文所用，“合成阴离子型线性聚羧酸酯”是指通过使用烯属或烯系不饱和羧酸合成的聚合物，其中所述羧酸含有活化的碳碳烯属双键和至少一个羧基基团。所述酸含有在聚合中容易起作用的烯属双键，因为其以相对于羧基基团的α-β位或作为端亚甲基基团的一部分存在于单体分子中。此类酸的示例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其它烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。合成阴离子型线性聚羧酸酯主要是具有任选的卤素和含O取代基及键(如例如酯、醚和OH基团中所存在)的烃。共聚物优选含有对于水溶性来说足够的羧基盐基团。术语“合成”和“线性”不包括已知的包含羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物及天然树胶的增稠剂或胶凝剂，也不包括由于交联而具有降低的溶解性的卡波姆。
如本文所用，“牙垢控制剂”是指将抑制牙垢(磷酸钙混合物)在有机基质上的形成和/或菌斑在牙齿上的沉积而形成牙垢(牙石)的化合物或化合物混合物。
如本文所用，“化学着色”是指由有色剂在表面(例如牙齿表面)上或向表面中的吸附或吸收引起或者由表面(例如，牙釉质)材料与接触表面的有色剂或无色剂的化学反应引起的表面的变色。本文中的“化学着色”指化学着色的形成和/或发展。
如本文所用，“牙齿表面”是指天然牙齿的表面或人工牙列的硬表面，包括牙冠、牙帽、填充物、牙桥、牙科植入物等。在一些实施例中，牙齿表面为天然牙齿。
口腔护理组合物：在一些实施例中，组合物为例如根据组合物1以及下列等等的口腔护理组合物，例如漱口水。组合物1以及下列等等的任何组合物均适于口腔护理用途，只要成分是口腔可接受的即可。在一些实施例中，组合物1的漱口水包含有效量的口腔可接受的阳离子型活性剂，其为抗微生物、防牙龈炎、抗侵蚀和/或防龋剂，例如选自以下中的一种或多种的阳离子型活性剂：季铵表面活性剂(如氯化十六烷基吡啶(CPC))、双胍(如二葡糖酸氯己定)、阳离子型氨基酸(如精氨酸)、金属阳离子(如锌、钙或亚锡离子)或其组合。口腔可接受的阳离子型活性剂可以有效的量存在，例如抗微生物、防牙龈炎、抗侵蚀和/或防龋齿的量。确切的量将取决于具体的活性剂和待处理或预防的状况，但在各种实施例中，漱口水中CPC的抗微生物有效含量包括0.05至0.1％、例如约0.075％的量；漱口水中二葡糖酸氯己定的抗微生物有效含量包括0.1-0.2％、例如约0.12％的量；金属阳离子如锌(例如，柠檬酸锌或其它可溶性盐)或亚锡(例如，氟化亚锡和/或氯化亚锡)的抗侵蚀或抗微生物含量将为大约100-1500ppm。
本公开中使用的口腔护理组合物包含显著含量的水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。组合物中水的量包括所添加的游离水加上与其它材料一起引入的量的水。
漱口水通常含有显著含量的乙醇，这常常是溶解精油和防止细菌污染所需要的。高水平的乙醇可能不合需要，因为除了摄入滥用的可能性外，乙醇还可能加剧口干症等状况。因此，在一些实施例中，本发明的口腔护理组合物基本上不含乙醇，例如含小于1％的乙醇。
保湿剂可提高产品的粘度、口感和甜度，并还可帮助保存产品使之免于降解或微生物污染。合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。山梨醇在一些情况下可以以糖浆形式的氢化淀粉水解产物提供，其主要包含山梨醇(如果淀粉完全水解成葡萄糖并然后氢化的产物)，但由于不完全的水解和/或非葡萄糖的糖类的存在，故还可能包括其它糖醇如甘露醇、麦芽糖醇和长链氢化糖，并且在此情况下这些其它糖醇也可用作保湿剂。在一些实施例中，保湿剂以5重量％至40重量％、例如20重量％至30重量％的含量存在。
用于本发明中的调味剂可包括：来自风味植物如薄荷、留兰香、肉桂、冬青的提取物或油及它们的组合；凉爽剂如薄荷醇、水杨酸甲酯和市售产品如来自Symrise的OptaCool；以及甜味剂，其可包括多元醇(其也可用作保湿剂)、糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、甜叶菊和三氯蔗糖。
还提供了一种处理和/或抑制牙齿表面上的化学着色、菌斑和/或牙垢的方法(方法A)，其包括振摇根据组合物1以及下列等等中的任一种的组合物以使各相分散和使牙齿表面与其接触。
本文还提供了如下方法A：
A.1方法A，其中组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中组合物是漱口水。
A.2方法A或A.1，其中方法用于处理牙齿表面上的化学着色、菌斑和/或牙垢。
A.3方法A.2，其中方法用于处理牙齿表面上的化学着色。
A.4方法A.2，其中方法用于处理牙齿表面上的菌斑。
A.5方法A.2，其中方法用于处理牙齿表面上的牙垢。
A.6方法A或A.1，其中方法用于抑制牙齿表面上的化学着色、菌斑和/或牙垢。
A.7方法A.6，其中方法用于抑制牙齿表面上的化学着色。
A.8方法A.6，其中方法用于抑制牙齿表面上的菌斑。
A.9方法A.6，其中方法用于抑制牙齿表面上的牙垢。
A.10方法A或A.1-A.9，其中牙齿表面为人类牙齿。
A.11方法A或A.1-A.10，其中组合物通过刷牙与牙齿表面接触。
还提供了一种处理和/或抑制牙龈疾病的方法(方法B)，其包括振摇根据组合物1以及下列等等中的任一种的组合物以使各相分散和使口腔与其接触。
本文还提供了如下方法B：
B.1方法B，其中组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中组合物是漱口水。
B.2方法B或B.1，其中方法用于处理牙龈疾病。
B.3方法B、B.1或B.2，其中牙龈疾病为牙龈炎。
B.4方法B、B.1或B，其中牙龈疾病为牙周炎。
B.5方法B或B.1，其中方法用于抑制牙龈疾病。
B.6方法B、B.1或B.5，其中牙龈疾病为牙龈炎。
B.7方法B、B.1或B.5，其中牙龈疾病为牙周炎。
B.8方法B或B.1-B.7，其中口腔为人类口腔。
B.9方法B或B.1-B.8，其中组合物通过刷牙与口腔接触。
还提供了一种处理和/或抑制口臭的方法(方法C)，其包括振摇根据组合物1以及下列等等中的任一种的组合物以使各相分散和使口腔与其接触。
本文还提供了如下方法C：
C.1方法C，其中组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中组合物是漱口水。
C.2方法C或C.1，其中口腔为人类口腔。
C.3方法C、C.1或C.2，其中组合物通过刷牙与口腔接触。
还提供了一种抑制牙齿表面上生物膜形成的方法(方法D)，其包括振摇根据组合物1以及下列等等中的任一种的组合物以使各相分散和使牙齿表面与其接触。
本文还提供了如下方法D：
D.1方法D，其中组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中组合物是漱口水。
D.2方法D或D.1，其中牙齿表面为人类牙齿。
D.3方法D、D.1或D.2，其中组合物通过刷牙与牙齿表面接触。
还提供了一种处理和/或抑制细菌粘着在一起并在口腔中生长成更大菌落的方法(方法E)，其包括振摇根据组合物1以及下列等等中的任一种的组合物以使各相分散和使牙齿表面与其接触以及使口腔与其接触。
本文还提供了如下方法E：
E.1方法E，其中组合物为组合物1以及下列等等，例如，其中成分是口腔可接受的，例如其中组合物是漱口水。
E.2方法E或E.1，其中口腔为人类口腔。
E.3方法E、E.1或E.2，其中组合物通过刷牙与口腔接触。
还提供了组合物1以及下列等等用于方法A-E中的任何方法中。
如本文所用，“抑制”是指减少否则将在处理时间之后形成或发展的着色。与未经处理或经安慰剂处理的牙齿表面相比，这种抑制可从小但可观察或可测量的减少到完全抑制随后的着色不等。
在牙齿表面基本没有化学着色的情况下，在按所述方法处理后，方法A(例如A.1-A.11)将有效抑制可能例如通过口腔使用烟草产品(包括抽烟)或因喝茶、咖啡、红葡萄酒或可乐而发生的新化学着色的形成和发展。在牙齿表面已经有一定程度的化学着色的情况下，方法A(例如A.1-A.11)将有效抑制现有着色的进一步发展。在一些实施例中，方法A(例如A.1-A.11)可部分或完全地移除现有的化学着色以及抑制后续着色。
实例
实例1-制剂
配制具有Rhodia DV8801(又名Mirapol 8801)(DV)、赖氨酸(Lys)、三聚磷酸钠(STPP)和分子量为约8,000道尔顿的聚乙二醇的组合的组合物。将制剂混合在一起并产生双相溶液，其中PEG浓缩层在顶部而DV-Lys浓缩层在底部。用以下成分制备水性双相漱口水制剂：
表2：双相漱口水制剂
用相同的成分以相同的方式制备模型制剂和对比制剂。然而，对比制剂制备为具有量为6重量％的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物而模型制剂含有5重量％的STPP。
实例2-制剂衍生
制备如实例1中所述模型制剂的衍生物来测试改变STPP和Lys含量对顶层和底层的分离的影响。结果汇总于下表3中。
表3：STPP/Lys含量对相分离的影响
制剂 STPP Lys 分离
1 5 4 30/70
2 5 3.5 40/60
3 5 3 40/60
4 5 2.5 40/60
5 4.5 4 45/55
6 4.5 3.5 40/60
7 4.5 3 50/50
8 4.5 2.5 50/50
9 4.5 2 55/45
10 4 4 45/55
11 4 3.5 45/55
12 4 3 50/50
13 4 2.5 50/50
14 4 2 70/30
15 3.5 4 60/40
16 3.5 3.5 60/40
17 3.5 3 60/40
18 3.5 2.5 65/35
19 3.5 2 未观察到相分离
如上所示，STPP/Lys制剂通常有利于较小的顶部相。然而，由于降低的STPP/Lys使用水平并由于表3中所有制剂中PEG保持恒定，故迭代14-18显示出较大的顶部相。这些样品因此表现出增加的分离时间。由于显著降低的STPP/Lys水平，故迭代19在整个测试期间都未分离。
下表4详细描述了实例1中描述的模型制剂的衍生物，但改变了DV和STPP的量。pH也在各种酸度水平之间变化。与41％溶液的使用水平(即，如表2中)相反，DV浓度在下文以单独的重量百分数列出。使用转子#2和RPM＝20，在布氏低粘度仪上进行粘度测量。
表4-DV/STPP/pH对分离时间和粘度的影响
如上所示，大多数制剂显示出相分离。事实上，在所有受试pH值下(即，在pH为4、4.6和5.3的制剂中)都观察到相分离。此外，每种受试组合物均显示出与对比制剂优越的粘度。
表5详细描述了实例1中描述的模型制剂的衍生物，但改变了DV、STPP和PEG的量。pH也在各种酸度水平之间变化。在30分钟和60分钟时以分离百分数记录分离进度。与41％溶液的使用水平(即，如表2中)相反，DV浓度在下文以单独的重量百分数列出。使用转子#2和RPM＝20，在布氏低粘度仪上进行粘度测量。
表5-制剂变化及其对分离水平、分离时间和粘度的影响
pH范围
如表4和5中所示，由制剂提供的主要好处在于磷酸盐的添加允许在宽的pH范围下发生相分离。例如，实例1中描述的对比制剂的水性双相体系仅可在pH 5.5-8.5之间分离。仅在此窄范围内，带正电荷的Lys和带负电荷的酸性聚合物之间发生电荷络合。不受理论束缚，但据信在比此范围更酸性的pH下，酸性聚合物将质子化并失去其电荷；而在更碱性的pH下，Lys上的胺将去质子化并失去其电荷。通常，磷酸盐的pKA(约pKA2)比DV上的羧酸酯基团或甲基乙烯基醚/马来酸酐的共聚物(约pKA5)显著较低，从而允许双相体系在较低pH下形成。如表4中所示，制剂显示在低至4的pH下形成两相分离。应指出，在此pH下DV的贡献很可能可忽略，因为预计它主要以其质子化形式存在。因此，低pH两相体系很可能由磷酸盐-Lys相互作用主导。
分离时间
对双相体系使用磷酸盐的又一好处在于分离时间大大缩短。实例1中讨论的对比制剂显示出分离时间超过4小时。
表5列出了振摇后30分钟和60分钟时的分离因数。分离因数定义为离散的底相形成相对于最终分离的百分数。例如，如果最终分离为50％的底相，并在60分钟后，瓶子的40％为离散的底相，则在60分钟时分离因数为40％/50％x100＝80％分离。
结果表明，通常较高的磷酸盐使用水平导致更快的分离时间。表5的制剂1-3、9和11在60分钟后显示出大于80％的分离。这些制剂中的每一种均含有4.5或5％的PEG 8000和5％的STPP。制剂6、8、13和15的分离最最慢，表明具有较低STPP和DV水平的那些制剂不能够有效分离。
实例3-制剂的pH调节
鉴于这种新制剂中高的STPP水平，需要高水平的常规pH调节剂如柠檬酸来将pH调节到适宜的水平(即，pH 5-7)。发现可使用酸式焦磷酸钠(SAPP)和STPP的组合来减弱pH和消除对大量常规pH调节剂的需要。下表6显示了还含1重量％DV和4重量％Lys的5％总磷酸盐溶液的pH响应。这些磷酸盐包含总共等于5重量％的STPP和SAPP的组合。1DV、4Lys、3STPP和2SAPP的组合可获得5.75的pH。
表6-用SAPP调节制剂的pH
SAPP/STPP(重量％) pH
4/1 4.95
3/2 5.35
2.5/2.5 5.5
2/3 5.75
1.75/3.25 6.05
1.5/3.5 6.2
1.25/3.75 6.35
1/4 6.5
将来自表5的样品2、3、9和11(其显示为具有优异分离性和粘度的产品)重新配制以含有SAPP/STPP的组合并具有5.5-5.6的pH。结果列于表7中。如下所示，大多数样品显示出更好的分离时间、逐渐变快的分离时间和略低的粘度。
表7-用SAPP调节的选定制剂
实例4-具有高DV浓度的制剂
创建一系列以较高使用水平具有DV并具有STPP/SAPP的组合的制剂以评价分离和粘度。如下表8中所示，发现通常DV的使用水平越高，则粘度变得越高。结果还显示了分离时间与DV和STPP/SAPP水平之间的关系。当使用较高水平的DV和通常较低水平的STPP/SAPP时，导致了更快的分离时间。
表8-具有高DV浓度的制剂
实例5-抗菌功效
进行研究以分析所讨论的含有DV、赖氨酸、STPP、SAPP和PEG的双相溶液的抗菌功效。制备了三种单独的组合物，并汇总于下表9中。组合物A和组合物B相同，不同在于组合物B不含十六烷基氯化吡啶。组合物C与组合物A相似，不同在于其含有不同量的STPP、SAPP和DV。也与商业制剂相比较进行试验。
表9-示例性制剂
表10-商业制剂
使用主动附着生物膜模型(Extrecate et al.，Caries Research 2010；44：372-379)来测量双相漱口水制剂的抗菌功效。在该模型中，24个HAP圆盘被夹到无菌金属盖上。然后将盖子在厌氧条件下在24孔板上于37℃下在McBain培养基中2％的静息唾液中接种24小时。初始附着后，将生物膜转移到新鲜的生长培养基中以便成熟。
形成生物膜(即，24小时)后进行处理。圆盘在室温下用1.6ml漱口水制剂处理10分钟。随后将盖子转移到新板以用1.7ml 25％胰蛋白酶大豆缓冲液洗涤(重复3次)。然后将生物膜转移到McBain培养基中并于37℃下厌氧温育。在5天的时间段内将圆盘处理七次并使用声处理收获所得的生物膜。使收获的生物膜经受ATP代谢测定(由ThermoFisherScientific供给)并在5％绵羊血琼脂板上铺板以确定总菌落计数。结果报告为log(CFU/ml)，每种样品四个平行样。
表11-受试制剂与商业制剂的抗菌活性比较
上表11示出了与未经处理HAP圆盘相比的生物膜减少百分数。与商业制剂相比，组合物A和B都至少也在实验的误差范围内表现良好。聚合物和多磷酸盐水平的变化没有显示出大的影响。
当与CPC配对时，用DV或多磷酸盐处理过的生物膜可能给出错误的抗菌功效指示。已知这些材料会防止生物膜附着(经由抗附着机制)，这继而可能显示CPC功效。此外，当CPC与DV和多磷酸盐组合时，CPC的功效可能会因络合而受损，从而降低CPC的生物利用度。因此，为了测试该效应，用含有和略去CPC的组合物(即，组合物A和B)重复分析并与商业制剂相比较，这汇总于下文。
表12-受试制剂与商业制剂的抗菌活性比较
与商业制剂相比，不含CPC的组合物B显示出相对于未经处理情形55％的生物膜减少。此结果可归因于制剂内所含DV和多磷酸盐的组合。然而，当CPC被包含在组合物中时(组合物A)，功效显著增加，并与商业制剂相当。
此数据支持具有DV和多磷酸盐(即，STPP/SAPP)的组合的双相组合物具有与商业制剂相当的优异抗菌功效。数据还显示，受试组合物允许CPC与DV/多磷酸盐的组合而不损害抗菌功效。此效果通过Lys的引入实现，Lys被证实可为CPC-阴离子材料络合物提供稳定性。
受试组合物的功效将在下文从菌落形成单位(CFU)的对数值方面与无CPC的制剂、Colgate Total和未经处理样品相比较进一步说明。
表13-受试制剂与未经处理样品在logCFU减少方面的抗菌活性比较
制剂 log CFU
组合物A 7.6
组合物B 8.8
商业制剂 7.6
未经处理 9.9
实例7-示例性制剂
通过以下方法制备示例性制剂。产生泊洛沙姆和分子量为约8,000道尔顿的聚乙二醇的浆料。形成后，添加多磷酸盐(即，STPP和/或SAPP)、赖氨酸和Rhodia DV8801。接下来，添加十六烷基氯化吡啶，然后添加所有剩余的制剂组分。通常，最后向此类制剂添加聚乙二醇；然而，发现最后添加聚乙二醇导致溶解时间大大增加，通常是过夜。
使用以上方法，产生以下组合物。
表14-示例性制剂
/>

Claims (15)

1.一种口腔护理组合物，其包含水溶液，所述水溶液包含
a)酸性聚合物，其中所述酸性聚合物为丙烯酸、甲基丙烯酸的混合物和式1化合物的混合物的共聚产物：
其中式1的2-羟乙基甲基丙烯酸酯磷酸酯为其中n＝0、n＝1和n＝2的单体的混合物；
b)非离子型聚合物；
c)至少一种多磷酸盐化合物，所述至少一种多磷酸盐化合物选自三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钾和六偏磷酸钠，所述至少一种多磷酸盐化合物以基于所述组合物的总重量的1-6重量％的量存在；
d)至少一种多胺化合物，所述至少一种多胺化合物选自乙二胺、赖氨酸、组氨酸和Lupasol P；
e)口腔可接受的载体；和
f)水
其中所述水溶液包含具有不同组成和密度的两个不同水相。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述至少一种多磷酸盐包含量为0.1-4重量％的三聚磷酸钠和量为0.1-4重量％的酸式焦磷酸钠。
3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述非离子型聚合物选自聚乙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆和无规聚乙二醇/聚丙二醇共聚物及其混合物。
4.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述多胺化合物为呈游离或盐形式的赖氨酸。
5.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂选自季铵表面活性剂、双胍、阳离子型氨基酸和金属阳离子中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含阳离子型活性剂，所述阳离子型活性剂由选自锌盐、亚锡盐、二葡糖酸氯己定和十六烷基氯化吡啶的至少一种口腔可接受的盐提供。
7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述水占所述组合物的40重量％至65重量％。
8.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其还包含阴离子型表面活性剂。
9.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其具有4.6-8的pH。
10.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其具有使用转子#2和RPM＝20，在布氏低粘度仪上计算的10-40cP的粘度。
11.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物为口腔护理组合物，其中所述成分是口腔可接受的，并且其中所述组合物包含以下中的一种或多种：增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂和防腐剂。
12.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物为漱口水。
13.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中第一相包含：
a)所述非离子型聚合物，和
b)水；和
第二相包含：
a)所述酸性聚合物；
b)所述至少一种多磷酸盐；
c)所述多胺化合物；和
d)水，
其中在分离之后，所述第一相为顶相，所述第二相为底相。
14.根据权利要求6所述的口腔护理组合物，其中：
a)所述酸性聚合物包含磷酸酯/丙烯酸酯共聚物的组合，总量为按重量计1％至5％；
b)所述非离子型聚合物包含(i)平均分子量为5kDa至35kDa的聚乙二醇，和(ii)泊洛沙姆407的组合，总量为按重量计0.1-2％的聚乙二醇和按重量计0.5-1.5％的泊洛沙姆；
c)所述多磷酸盐包含量为按重量计1-6％的三聚磷酸钠；或三聚磷酸钠和酸式焦磷酸钠的组合，其各自以按重量计0.1-4％的量存在；
d)所述呈游离或盐形式的多胺为赖氨酸；
e)所述水以按重量计50-60％的量存在；和
f)阳离子型抗菌剂，呈游离或口腔可接受的盐的形式并且包含十六烷基氯化吡啶，量为按重量计0.05至0.1％，
其中所述组合物为漱口水，其还包含量为按重量计20-40％的保湿剂，以及按重量计1％的调味剂、防腐剂和染料
其中所有成分都是口腔可接受的，在用于漱口水中的相关浓度下安全且可口；并且
其中所有的量都以总的组合物的重量计。
15.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中：
a)所述保湿剂包括选自丙二醇、甘油和山梨醇的化合物，以及
b)所述防腐剂包括量为按重量计0.04％-0.06％的选自苯甲酸钠和山梨酸钾的化合物。
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