CN110917335B - Erdr1在预防和治疗纤维化疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纤维化疾病治疗领域。发明人经研究发现了Erdr1或其过表达载体能够有效的减轻纤维化疾病，继而提供了Erdr1或其过表达载体在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途，为纤维化疾病的预防和治疗提供了新的选择。

Description

Erdr1在预防和治疗纤维化疾病中的用途
技术领域
本发明涉及纤维化疾病预防和/或治疗领域，具体涉及Erdr1在预防和/或治疗纤维化疾病中的用途。
背景技术
红细胞分化调节因子1(Erythroid Differentiation Regulator 1,Erdr1)最初发现于小鼠白血病细胞系中，后续研究表明其在人和其他哺乳动物组织中均有表达(Wooet al.,2017,Experimental Dermatology,11:1012-1017)，并可诱导血红蛋白合成。另有研究表明，细胞在应激条件下可释放Erdr1；Kim等人(Kim et al.,2016,Oncotarget 7:76354-76361)证实Erdr1可在类风湿性关节炎(RA)中抑制滑膜成纤维细胞迁移；而US2013217635A1中提及Erdr1可用于治疗癌症。然而，尚不清楚Erdr1在纤维化疾病的发病机制中的作用。
纤维化定义为器官内成纤维细胞过度增殖，并伴有大量细胞外基质(ECM)聚集，破坏组织结构。在多种疾病(如病毒性肝炎、慢性肾炎、硬皮病等)的病程晚期，器官均会发生纤维化，并最终导致器官衰竭。常见的纤维化疾病包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化。大量研究表明，在纤维化进程中，相关组织内转化生长因子-β(TGF-β)表达量上调。在纤维化进程中，TGF-β可诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(Su et al.,2015,Nature communications 6:8523)。而成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化在纤维化过程中发挥重要的作用(Chen et al.,2016,Nature communications 7:12564；Hung et al.,2013,American journal of respiratory and critical care medicine 188:820-830)。肌成纤维细胞分泌过量的纤维状ECM蛋白，包括I型胶原蛋白和纤连蛋白，导致肺间质中基质硬度增加和病理基质沉积(Chen et al.,2016,Nature communications 7:12564；Pedroza et al.,，2016,FASEB journal:official publication of the Federation ofAmerican Societies for Experimental Biology 30:129-140)。尽管有研究表明TGF-β在肺纤维化进程中发挥着重要的作用，但是目前仍缺少能有效阻断TGF-β信号通路，进而阻止或逆转肺纤维化进程的药物。
目前，纤维化疾病的治疗手段主要包括药物治疗及器官移植。器官移植作为纤维化疾病患者仅能选择的最终治疗手段，其应用推广受限于供体获取困难、手术风险高、手术费用昂贵。而现有药物无法逆转纤维化病程，其临床治疗效果和安全性均无法满足治疗需求。因此，亟需深入研究纤维化疾病发生机制，寻找新的治疗靶点，充分结合创新的医药发展趋势，开发新型的可有效治疗纤维化疾病且安全性高的药物。
发明内容
本发明人借助RNA转录组测序技术，比较了经TGF-β刺激后，Mbd2-/-及野生型肺成纤维细胞中各RNA的表达情况。结果表明，相较于Mbd2-/-肺成纤维细胞，野生型肺成纤维细胞中1276个mRNA、418个IncRNA和1个ncRNA明显上调，1001个mRNA、185个IncRNA和2个ncRNA明显下调。
对上述3000余个差异表达基因进行比对分析后，本发明人筛选出Erdr1基因，并针对该基因进行后续研究。结果表明，在小鼠肺部上调Erdr1基因的表达，可有效保护小鼠免受组织损伤及纤维化。
据此，本申请提供了Erdr1在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述纤维化疾病为肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化或皮肤纤维化。
在优选的实施方式中，所述纤维化疾病为肺纤维化。
在更优选的实施方式中，所述纤维化疾病为特发性肺纤维化。
在一个实施方式中，所述个体是哺乳动物。
优选地，所述个体是人。
另一方面，本发明提供了Erdr1过表达载体在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果在于针对目前缺乏有效治疗方法的纤维化疾病，提供了一种新的治疗策略。
附图说明
图1示出了经TGF-β刺激后，Mbd2-/-与野生型肺成纤维细胞中基因表达的热图；
图2示出了经TGF-β刺激后，Erdr1慢病毒转染或Mock慢病毒转染的小鼠成纤维细胞中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA表达的western blot结果，其中，***p<0.001；
图3示出了经TGF-β刺激后，Erdr1siRNA转染或对照siRNA转染的Mbd2-/-肺成纤维细胞中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA表达的western blot结果，其中，；***p<0.001；
图4示出了Erdr1慢病毒转染或Mock慢病毒转染后小鼠肺组织H&E、天狼星红、马松三色法染色结果；
图5示出了Erdr1慢病毒转染或Mock慢病毒转染后小鼠的纤维化的阿什克罗夫特得分，其中，***p<0.001；
图6示出了Erdr1慢病毒转染或Mock慢病毒转染后小鼠肺部纤连蛋白、I型胶原和α-SMA表达的western blot结果，其中，***p<0.001；
图7示出了BLM诱导后，小鼠肺部羟脯氨酸含量的定量结果，其中，*p<0.05。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
纤维化疾病
在本发明中，纤维化疾病包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化。
肝纤维化是指由各种致病因子所致肝脏内结缔组织异常增生，肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。多种因素均可引起肝纤维化，如病毒感染、炎症反应、氧化应激和酗酒等。肝纤维化的病理特点为汇管区和肝小叶内有大量纤维组织增生和沉积，但尚未形成小叶内间隔，肝硬化则有假小叶形成，中心静脉区和汇管区出现间隔，肝的正常结构遭到破坏，肝纤维化进一步发展即为肝硬化。我国的慢性肝病以病毒性肝炎为主，慢性病毒性肝炎引起的肝组织纤维化与肝内炎症、坏死、病毒复制等有关，该病程在早期是可逆的。因此，将抗病毒、调节机体免疫功能等治疗方案有机结合，可在一定程度上控制肝纤维化进程。
肺纤维化主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。目前主要采用抗炎、抗氧化、抗成纤维细胞增殖和胶原沉积及肺移植等措施治疗肺纤维化。
肾纤维化表现为大量细胞外基质和结缔组织在肾脏聚集，导致肾脏结构改变和功能受损的病理过程。几乎所有肾疾病进展到终末期均会伴有肾纤维化的发生，并最终导致肾脏衰竭。肾纤维化过程涉及炎症反应，肾小管上皮细胞的凋亡以及多种可调控纤维化的细胞因子失衡等，故可通过抗炎症、抗凋亡和针对纤维化细胞因子治疗等途径防治肾纤维化。
皮肤纤维化形成瘢痕组织。瘢痕组织是肉芽组织经改建成熟形成的老化阶段的纤维结缔组织。创伤等情况下，成纤维细胞分裂、增殖，向受损部位迁移，产生细胞外基质，形成瘢痕组织，修复创伤。
个体
在本发明中，术语“个体”指哺乳动物，包括但不限于大鼠、小鼠、非人灵长类、人、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、山羊。优选为人或小鼠。
预防和治疗
本发明所述“预防”是指在可能的促纤维因素的存在下，使用后防止或降低纤维化的产生。本发明所述“治疗”是指降低纤维化的程度，或者治愈纤维化使之正常化，或者减缓纤维化的进程。
本发明人通过以下实施例证实了Erdr1的表达增加能通过降低TGF-β信号的活化，进而明显减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，反之减低Erdr1的表达则能活化TGF-β信号，增加成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。其中，成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化在包括肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化等纤维化疾病的发病中发挥了极其重要的作用。
以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1 Mbd2-/-与野生型肺成纤维细胞中基因表达模式的差异
Mbd2-/-小鼠(C57BL/6背景)由Dr.Adrian Bird(爱丁堡大学，英国)提供。野生型小鼠(WT，C57BL/6)小鼠繁育于同济医学院动物房。
采用Ingram等人(Ingram et al.,2004,FASEB journal:official publicationof the Federation of American Societies for Experimental Biology 18:1132-1134)所报道的方法从小鼠肺部获取原代成纤维细胞。在37℃、5％CO2的条件下，将成纤维细胞在加有10％胎牛血清、青霉素/链霉素的DMEM中培养。每隔3天更换培养基。为了诱导成纤维细胞分化，将细胞置于含有10ng/ml小鼠重组TGF-β的完全DMEM培养基中培养。12小时后，收集细胞，用于后续分析。
使用RNA提取试剂盒(QIAGEN)提取肺成纤维细胞的RNA。使用Nanodrop1000分光光度计和安捷伦生物分析仪(Agilent Bioanalyser)测定RNA的质量和完整性。多路复用RNA测序文库，并将其加载至Hiseq流动单元v3(Illumina)的每一通道中。使用Illumina HiSeq1000和HiSeq控制软件并根据生产商的说明书进行全部测序操作。最终，将与Mbd2相关的且表达量差异超过2.5倍的基因列于图1中。根据该结果我们发现，经TGF-β刺激12小时后，相较于WT组，Mbd2-/-组中有1276个mRNA、418个lncRNA和1个ncRNA上调，1001个mRNA、185个lncRNA和2个ncRNA下调，其中Erdr1上调4.2倍。
实施例2 Erdr1对纤连蛋白、I型胶原和α-SMA水平的影响
为了证实Erdr1在TGF-β诱导成纤维细胞分化中的调节作用，在BLM注射10天后，将Erdr1慢病毒载体(1×107IFU)经气道注射至麻醉后野生型小鼠中；同时使用Mock病毒(阴性对照慢病毒载体)作为对照。随后，如实施例1所述提取两组小鼠肺部原代成纤维细胞，与重组TGF-β共培养。
通过RIPA裂解液提取上述细胞中的蛋白。通过Western blot(Wei et al.,2016,Cell death&disease 7:e2388)检测目的蛋白(纤连蛋白、I型胶原和α-SMA)的表达量，结果如图2所示。
结果显示，相较于阴性对照组(Mock慢病毒转导组)，Erdr1慢病毒显著抑制了因TGF-β刺激所引起的小鼠成纤维细胞中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA的表达上调。
实施例3 Erdr1小干扰RNA转染
在含有10％胎牛血清DMEM中培养Mbd2-/-肺成纤维细胞，使用Lipofectamine 3000试剂(Invitrogen)分别将Erdr1的siRNA或对照siRNA(锐博生物)转染至Mbd2-/-肺成纤维细胞，并加入小鼠重组TGF-β(10ng/ml)刺激12h后，收集细胞、提取蛋白，通过western blot检测目的蛋白表达量，结果如图3所示。如图3所示，经Erdr1siRNA转染后，成纤维细胞中纤连蛋白、I型胶原和α-SMA水平增加，这与实施例2中的结果相符。
实施例4 Erdr1对纤维化程度的影响
用1％戊巴比妥钠麻醉野生型小鼠和Mbd2-/-小鼠(8～10周龄)，随后气道注射终浓度0.5mg/kg的博来霉素(BLM，购自Nippon Kayaku)(溶于40μl的生理盐水中)，使用气道注射相同体积生理盐水的小鼠用作对照。BLM注射10天后，将Erdr1慢病毒载体(1×107IFU)经气道注射至麻醉后的动物肺部；Mock病毒(阴性对照慢病毒载体)作为对照。继续给药BLM或生理盐水21天后处死小鼠，分析各小鼠肺部纤维化程度。由两位病理学家使用阿什克罗夫特评分系统(Ashcroft scoring system)以盲评的方式对每个连续区域的间质纤维化严重程度进行独立评估。
如图4中H&E、天狼星红、马松三色法染色结果可以看出，与Mock病毒转导的小鼠相比，Erdr1慢病毒转导的小鼠展现出更少的肺损伤和肺纤维化。由图5可知，Erdr1慢病毒转导的小鼠的阿什克罗夫得分更低，说明其纤维化的程度大大减轻。
实施例5 Erdr1对纤连蛋白、I型胶原和α-SMA表达的影响
如实施例1所述提取两组小鼠肺部原代成纤维细胞。通过RIPA裂解液提取上述细胞中的蛋白。通过Western blot(Wei et al.,2016,Cell death&disease7:e2388)检测目的蛋白(纤连蛋白、I型胶原和α-SMA)的表达量，结果如图6所示。可以看出，相比于Mock病毒转导的小鼠，Erdr1慢病毒转导的小鼠中肺部成纤维细胞内的纤连蛋白、I型胶原和α-SMA表达减少，继而说明Erdr1慢病毒转导的小鼠纤维化程度减轻。
实施例6 Erdr1对羟脯氨酸水平的影响
采用羟脯胺酸检测试剂盒(南京建成生物科技有限公司)对各组小鼠肺组织中羟脯氨酸的表达水平进行测定。由图7可知，与实施例5结果一致，Mock转导的小鼠中观察到更严重的纤维化，同时其羟脯氨酸水平较Erdr1慢病毒转导的小鼠更高。

Claims (6)

1.Erdr1在制备用于预防和/或治疗个体纤维化疾病的药物中的用途，其中，所述纤维化疾病为肺纤维化。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述纤维化疾病为特发性肺纤维化。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述个体是哺乳动物。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述个体是小鼠。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述个体是人。
6.Erdr1过表达载体在制备用于预防和/或治疗个体纤维化疾病的药物中的用途，其中，所述纤维化疾病为肺纤维化。
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