CN1108795C - 用氧化氮合酶底物和/或供体,或者氧化氮抑制剂治疗子宫收缩疾病 - Google Patents

用氧化氮合酶底物和/或供体,或者氧化氮抑制剂治疗子宫收缩疾病 Download PDF

Info

Publication number
CN1108795C
CN1108795C CN94194166A CN94194166A CN1108795C CN 1108795 C CN1108795 C CN 1108795C CN 94194166 A CN94194166 A CN 94194166A CN 94194166 A CN94194166 A CN 94194166A CN 1108795 C CN1108795 C CN 1108795C
Authority
CN
China
Prior art keywords
nitric oxide
purposes
oxytocin
inhibitor
prostaglandin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94194166A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1135178A (zh
Inventor
R·E·加费尔德
C·亚拉姆帕里
K·切瓦利兹
R·布考斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN1135178A publication Critical patent/CN1135178A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1108795C publication Critical patent/CN1108795C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

通过对患者使用改善其症状有效量的任意地与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素模似剂，孕激素，催产素拮抗剂或β-兴奋结合的氧化氮合酶底物，氧化氮供体或二者的组合，抑制子宫收缩而治疗雌性哺乳动物痛经，非功能性子宫出血，早产(preterm labor)和分娩后阵痛；以及通过对患者使用单的一或与孕酮拮抗剂，催产素成催产素类似物拮抗剂或前列腺素结合的氧化氮抑制剂刺激子宫收缩而治疗妊娠雌性哺乳动物不正常月经以及引产或刺激分娩。

Description

用氧化氮合酶底物和/或供体，或者 氧化氮抑制剂治疗子宫收缩疾病
发明背景
本发明涉及使用单的或者进一步与子审收缩抑制剂(例如，前列腺素抑制剂，催产素拮抗剂或β-兴奋剂结合的)氧化氮合酶底物(例如，L-精氨酸)，氧化氮供体成两者的组合，治疗子宫收缩疾病，如早产(preterm labor)，痛经或其他月经疾病(例如，非功能性子宫出血和滞产)的方法。进一步，本发明涉及使用单一的或者与孕酮拮抗剂，模拟剂，催产素或前列腺素氧化氮抑制剂如L-NAME(NG-硝基-L-精氨酸甲酯，刺激子宫收缩，治疗如不正常月经的疾病，引产或者刺激分娩成控制产后出血的方法。
子宫收缩疾病为值得注意的健康问题。痛经，经期疼痛性宫缩或痉挛几乎影响了所有性成年妇女。相似地，早产发生在很大示例(约10％)的妊娠妇女中，它可导致胎儿疾病及妊娠妇女的疾病。子宫收宫收缩疾病和早产的病因学机理尚很不清楚，而且尚无可有效地抑制子宫收缩以及预防与这些疾病有关的症状的手段。另一方面，数以百万计的妇女正经历着刺激子宫以缩短妊娠期而进行流产，治疗难产或者帮助是月分娩的子宫收缩，诸如抗孕激素，催产素和前列腺素类的药剂被应用于这些目的，但是它们的疗效不总是很可靠，而且它们的作用机理也不很清楚。
最近，已证实氧化氮为血管内皮中的内皮诱导舒张因子(EDRF)。氧化氮被认为是控制血管反应性的主要介质。氧化氮通过位于内皮细胞中的氧化氮合酶，由底物，L-精氨酸合成。氧化氮也可通过应用各种供体如硝普钠，硝酸甘油(nitroglycerin)，硝酸甘油(glyceryl trinitrate)，SIN-1，异山梨醇单硝酸酯，异山梨醇二硝酸酯，等而产生。
用L-NAME处理非妊娠的荷兰猪可导致子宫收缩的增加。因此，抑制氧化氮合酶刺激子宫收缩说明刺激氧化氮释放可使子宫保持在静止状态。相似地，用L-NAME处理妊娠的荷兰猪可诱发早产。另一方面，用L-精氨酸处理玻璃试管中的妊娠荷兰猪的子宫条可抑制收缩。这些研究显示子宫产生的氧化氮可抑制收缩，而阻断其合成可导致妊娠和非妊娠动物肌肉的收缩。因此，氧化氮底物或供体在治疗中可预防子宫收缩而氧化氮抑制剂对刺激子宫收缩有效。
由于前列腺素抑制剂，催产素抑制剂，β-兴奋剂，以及孕激素(孕酮)用于(或可用于)抑制子宫收缩，因此，氧化氮底物或供体特别地用来与这些药剂结合以预防子宫收缩。相似地，因为孕酮拮抗剂，前列腺素，前列环素模似剂，细胞活素，以及催产素用于(或可用于)刺激子宫收缩，因此，它们特别地有助与氧化氮抑制剂结合，以增加了宫收缩。
EP0 441 119 A2公开了L-精氨酸在治疗高血压和其他血管疾病中的用途。该文献提出了L-精氨酸具有上述疗效的作用机制，即它可能为“最有效的内皮衍生的释放因子，氧化氮”的生理学前体。该公开申请中未探讨L-精氨酸与其他具有药学活性的制剂的结合使用。我们的在先专利申请(Ref：SCH 1237)涉及促孕制剂与氧化氮合酶底物和/或供体结合使用治疗子痫前期和早产，但未涉及单独使用氧化氮底物和/或供体治疗子宫收缩疾病，也未涉及利用抑制氧化氮刺激子宫收缩来治疗难产，进行流产，以及刺激分娩。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种用氧化氮底物和/或供体治疗子宫收缩疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供一种结合使用前列腺素抑制剂，前列环素模拟剂，孕激素，催产素拮抗剂，和β-主缩剂的方法。
本发明另外的目的是提供一种使用氧化氮抑制剂如L-NAME刺激子宫收缩以诱导月经和流产，或促进是月分娩的方法。
本发明另外的目的是提供一种使用与孕酮拮抗剂，催产素和/或前列腺素结合的氧化氮抑制剂刺激子宫收缩(诱导流产，诱导分娩，治疗产后出血)的方法。
本发明另外的目的是提供用于实现本发明方法的药物组合物。对说明书及所附的权利要求书进一步研究之后，本领域技术人员将了解本发明的其他的目的和优点。
发明概要
本发明涉及根据雌性哺乳动物子宫收缩情况调节氮化氧水平的方法。
一方面，该方法包括对患有痛径，非功能性子宫出血，早产或产后出血的雌性哺乳动物，以抑制子宫收缩有效量，使用单一的或，任意地，与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素模拟剂，孕激素，催产素拮抗剂或β-主缩剂结合的氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体，来抑制子宫收缩，从而改善上述症状。
另一方面，该方法包括对月经不调的哺乳动物或者需要诱导流产或刺激分娩的妊娠哺乳动物，以刺激子宫收缩有效量，单一的或，任意地，与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或前列腺素结合的氧化氮抑制剂，从而分别使月经正常或者诱导流产或刺激分娩。
本发明另外的方面涉及使用抑制子宫收缩有效量的单一的或，任意地，与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素模拟剂，孕激素，催产素拮抗剂或β-兴奋剂，结合的(a)氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体，或刺激子宫收缩有效量的单一的，或者，任意地，与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或者前列腺素结合的(b)氧化氮抑制剂制造根据雌性哺乳动物子宫收缩情况调节氧化氮水平的药剂的用途。
该用途的一个具体体现为使用单一的，或者，任意地，与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素模拟剂，孕激素，催产素拮抗剂或β-兴奋剂结合的(a)氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体，制造治疗痛经，非功能性子宫出血，产后出血或者治疗和/或预防早产的药剂的用途，但不包括使用单一的(a)以及不包括与单一的孕激素结合的(a)与孕激素结合使治疗早产的用途。
该用途的第二个具体体现为，(b)使用单一的，或者，任意地，结合使用一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或前列腺素结合的(b)氧化氮抑制剂，制造治疗月经不调或者诱导妊娠的雌性哺乳动物流产或刺激其分娩的药剂。
另外，本发明还涉及包括与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素模拟剂，孕激素，催产素拮抗剂或β-兴奋剂结合，但不单独与孕激素结合的，氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体的药物组合物以及包括与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或者前列腺素结合的氧化氮抑制剂的药物组合物。详细的公开
本发明的方法为以改善症状有效量对出现症状的非妊娠雌性动物使用单一的，或者，进一步与一种或一种以上的前列腺素抑制剂(例如，阿司匹林，消炎痛)，前列环素模拟剂(例如，iloprost，cicaprost)，孕激素，催产素拮抗剂和β-兴奋剂，氧化氮含酶底物和氧化氮供体或两者的组合，治疗非妊娠动物的至少一种如痛经或其他的月经方面的疾病(例如，非功能性子宫出血)的有用的方法，所使用的孕前刺剂的量为相当于注射50-30mg孕酮的生物当量，而所使用的氧化氮合酶底物，氧化氮供体或二者的组合物的量为分别可将使用药物组合物的妊娠雌性动物的血液中循环的L-精氨酸的水平至少升至高于正常值50-100mM以上约10-50mmol的循环水平，或者将氧化氮供体的水平升至约1至100nM(毫微摩尔)的量。
本发明的方法也为以抑制早产有效量，对出现症状的妊娠雌性动物使用单的一或进一步与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，孕激素，催产素拮抗剂，前列环素模抑制和β-兴奋剂结合的至少一种氧化氮合酶底物和氧化氮供体，治疗妊娠性动物习惯性流产和早产的有用的方法，所使用的供孕制剂的量为相当于注射50-300mg孕酮的生物当量，而所使用的氧化氮合酶底物，氧化氮供体或二者的组合的量为分别可将使用药物组合物的妊娠雌性动物的血液中循环的L-精氨酸的水平至少升至高于正常值50-100μmol以上约10-50μmol的循环水平，或者将氧化氮供体的水平升至约1到100nM的量。
本发明的方法也为使用单一的或与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素和/或前列腺素结合的氧化氮抑制剂治疗非妊娠患者月经不调，诱导流产或分娩，以及治疗产后出血的有用的方法。
本发明的方法可治疗一种或一种以上的子宫收缩方面的疾病，如非妊娠雌性动物的痛经及其他月经方面的问题(非功能性子宫出血)或妊娠雌性动物的早产及滞产，治疗对象优选地为出现这些症状的或患该病症危险率高，例如，这取决于现在的或以前的状况的发展的女子。
由于这些非正常的非妊娠或妊娠状况由不正常的氧化氮合成产生或加重，因而氧化氮合酶底物，例如，L-精氨酸，以及氧化氮供体。例如，硝普钠，硝酸甘油(nitroglycerin)，硝酸甘油(glyceryltrinitrate)，SIN-1，异山梨醇单硝酸酯和异山梨醇二硝酸酯，可用于改善这些症状，并且，作为本发明方法的一方面，可将二者结合使用。当氧化氮底物和/或供体与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，孕激素，催产物，和β-兴奋剂结合使用时，可达到协同作用的效果。
因而，本发明的方法和本发明的药物组合物使用：
(a)氧化氮供体和氧化氮底物之一或全部，以及，除它们之外，任意地(b)一种或一种以上的前列腺素抑制剂(例如，阿司匹林，消炎痛，或布洛芬)，孕激素(孕酮，己酸羟孕酮，甲基炔诺酮，甲孕酮，甲地妊娠素，等)，催产素拮抗剂，和β-兴奋剂(例如，酚丙喘宁，羟苄羟麻黄碱，舒喘宁(Salbutinol)，叔丁喘宁，等)。
典型的NO-底物和NO-供体的剂量范围的例子为(Peros)：
                        总剂量L-精氨酸                    500mg-10g p.o.硝普钠                      500-2000μg/kg/天范围硝酸甘油(nitroglycerin)     0.5-10mg异山梨醇单硝酸酯            10-100mg异山梨醇双硝酸酯            10-100mg
下面是孕激素活性制剂和与氧化氮底物或供体共同使用的任意的其他活性制剂的典型的口服剂量：
孕激素：50-300mg孕酮/天生物当量的日剂量，例如，周剂量为100-1000mg的甲孕酮注射悬浮液或口服剂量为5-10mg/天的片剂或糖锭剂；周剂量为250-500mg的己酸羟孕酮注射溶液；日剂量为5-20mg的炔诺酮乙酸酯胶囊或糖锭剂。
前列环素模拟剂：Cicaprost：               1-100μg/kg/天p.o.Iloprost                  1-100μg/kg/天p.o.
催产素拮抗剂：
AtosibanR：1-1000mg/分钟.i.v.
前列腺素抑制剂：
阿司匹林：10-100mg/kg/天p.o.
本发明的第二种方法可用来治疗非妊娠雌性动物的月经不调，终止妊娠(如堕胎)，以及刺激妊娠雌性动物在预产期分娩，治疗对象优选地为出现这些症状的或患该病症危险率高，例如，这取决于现在的或以前的状况的发展的女子。
由于这些病症由氧化氮的水平升高而产生，因而氧化氮抑制剂，例如，L-NAME，L-NIO，L-NA，等可用于改善这些症状，并且，作为本发明方法的一个方面，可将其结合使用。进一步，当氧化氮抑制剂与一种或一种以上的抗孕激素(例如，RU486〔mifepristone〕，onapristone)，催产素(例如，syntocinon)和前列腺素(例如，前列磺酮，PGE2，等)结合使用时，可产生协同作用的效果。
因此，本发明的第二种方法和本发明的药物组合物(a)单独使用氧化氮抵制剂以及，任意地，(b)另外使用一种或一种以上的孕酮拮抗剂，细胞因子，催产素兴奋剂，和前列腺素。
典型的氧化氮抑制剂，例如，L-NAME，N-NA和N-NIO的剂量范围为0.1到10g/天(口服)。
下面是抗孕激素和与氧化氮抑制剂共同使用的任意的其他活性制剂的典型的口服剂量：
抗孕激素
KU 486 10-600mg/天
Onapristone 10-600mg/天
前列腺素
前列磺酮100-200μg/天im.或i.v.
前列甲酯0.5-5mg/天阴道内用药Misoprostol：                50-5000μg/天口服PGE2                         0.1-5μg/分钟i.v.
                         100-1000μg阴道内凝胶PGF2a                        0.1-200μg/分钟i.v.催产素：Syntocinon                   0.5-20m IV/分钟i.v.β-模拟剂酚丙喘宁(PartusistenR)      0.5-3.0μg/分钟i.v.；20.200mg/天口服羟苄羟麻黄碱(Pre-parR)镁盐   20-200mg/天口服
a)1.0到20.0mmol MgSO4，MgSO·7H2O，Mg-L-天冬氨酸盐·HCl·3H2O，Mg-抗坏血酸盐，乙酰丙酸Mg-盐的10到20％水溶液中的镁；给药方式为i.m.或i.v.
b)1.0到20.0mmol MHPO4·3H2O，Mg-柠檬酸盐·3H2O，MgCO4，Mg-D，L-天冬氨酸氢盐-HCl·3H2O，Mg-L-天冬氨酸氢盐，Mg-L-谷氨酸氢盐，Mg-抗坏血酸盐，Mgo的片剂，膜片剂，胶囊，可溶性粉末成咀嚼片剂中的镁。
本发明中使用的药理活性试剂可以与常规赋形剂，即，适当的药学上可接受的液体，半液体成固体有机或无机载体，例如肠胃外或经肠使用的，在混合物中不与活性化合物发生有害反应的载体，混合使用。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水，盐溶液，醇，植物油，聚乙二醇，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，粘性石蜡，香料油，脂肪酸单甘油酯和双甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，等。药物制剂可被消毒灭菌并且如果需要可和不与活性化合物发生有害反应的辅助剂，例如，润滑剂，防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲剂，加色剂，调味剂，和/或芳香物质等混合。
对于肠胃外给药，特别合适的是溶液，优选油或水溶液以及悬浮液，乳剂，或植入剂，包括栓剂，安瓿是便利的单剂量形式。
在优选的方面，本发明组合物适于吸收。
对于经肠给药，特别合适的单剂量形式为，例如，具有滑石和/或糖类载体或粘合剂等的片剂，糖锭剂或胶囊，该载体优选乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉；粉碎的固体，例如，颗粒剂；以及液体和半液体，例如，糖浆和酏剂等；其中活性化合物被有差别地降解的膜，例如，微囊，多重膜，等保护。
合适的口服制剂为，片剂，糖锭剂，胶囊，丸剂，颗粒剂，悬浮液和溶液。每个单剂量形式，例如，每汤匙液体或每个片剂，或糖锭剂含，例如，5-5000mg活性剂。
肠胃外给药的溶液含，例如，0.01-1％活性试剂的水成醇溶液。
氧化氮底物和/或供体可与孕激素剂及其他任意的活性剂混合使用，或作为分离的某剂量形式，在一天中相同或不同的时间使用。
活性剂的组合物优选地每天使用至少一次(除非使用活性剂持续释放的剂型)，更优选每天使用，例如，2到6次。尽管少数活性剂，例如，L-精氨酸，需要更高的口肠剂量，例如，500到10,000mg，而另一些，例如，硝普钠，需要更低的剂量，例如，500-2,000μg/kg/天，但典型的剂量为0.5-1000mg活性剂。硝酸甘油的典型剂量是：每天口服2.5mg 2X，每天舌下给药0.8mg 1-4X；透皮给药0.2-0.4mg/hr。因为在现有技术中已知大多数上述活性剂的LD50剂量，因此从较低的剂量开始增加剂量直到达到确定的效果，或者开始使用较高的剂量，例如，在病情危机时，并在病情缓减后降低剂量。
对于人类，L-精氨酸与孕酮(或等当量的其他孕激素)应该以，分别使血浆中该药物的水平达到约1-5mMol/ml和300-1，000ng/ml(0.9-3μMol/l)的比率给药。NO-供体，例如，硝普钠，与孕酮(或等当量的其他孕激素)应该以分别使血浆中该药物的水平达到约1-10μMol/l和300-100ng/ml(0.9μMol/l)的比率给药。
附图的简要说明
当连同附图一起考虑时，本发明的各种其他目的，特征及其优点变得更容易理解，因而也将更充分地被鉴定，其中：
图1为用L-NAME处理(7，12.5和25mg s.c.)前1小时和后2和3小时时非妊娠荷兰猪(n＝3/组)子宫活性)单位时间子宫压mmHg/mm2曲线〔AUC〕下的面积)的记录；
图2显示25mg/天/动物剂量的L-NAME对妊娠荷兰猪(妊娠期为50-57天)引产的效果；
图3显示L-NAME(25mg/天/妊娠期40-47天的动物)与mifepristone(RU486；10mg/动物s.c./天)对中妊娠期的荷兰猪(妊娠期40-57天)诱导流产的协同效果。
图4显示L-精氨酸和L-NAME使从妊娠期为18天的大鼠子宫得到的子宫条自发地收缩的效果。
图5显示在分娩和产后期，L-精氨酸(0.1nM到10nM)对妊娠的不同阶段的大鼠子宫条自发收缩的由剂量决定的松驰效果。
图6显示L-精氨酸(0.6nM到10nM)对切除卵巢非妊娠成年大鼠的子宫条的自发收缩的与剂量有关的效果。
附图的讨论
图1中条形图以取决于剂量和时间的方式显示用L-NAME(7，12.5和25mg s.c.)处理非妊娠荷兰猪增加了子宫的收缩和压力。用L…NAME处理2和3小时时的子宫压力大约两倍(大约10mmHg/mm2)于处理前记录的对照压力(大约10mmgHg)。
图1中数据显示了由时间和剂量决定的L-NAME增加子宫收缩的效果。用7和12.5mg L-NAME处理后2和3小时子宫活性大约双倍于约10mgHg/mm2的基础水平的子宫性，而且25mg L-NAME处理后子宫活性增至3倍。
从妊娠50天开始给实验的妊娠荷兰猪s.c.注入L-NAME(25mg/天)导致其产期分娩(图2)。
图3显示L-NAME与RU486结合对中妊娠期荷兰猪诱导流产的协同作用。在该妊娠阶段，单独使用25mg/天/动物的LNAME和10mg RU486都不能诱导流产。结合使用两个化合物可在两天内非常有效地诱导所有动物流产。
图4记录的条形图显示使用L-精氨酸(1-3nM)(A，B，E)，硝普钠(5nM)(C)，氧化氮(0.1nM)(D)浸泡肌肉产生的实质的松驰作用，L-精氨酸的效果被L-NAME(3nM)(B)和亚甲蓝(0.1nM)(E)逆转。这是由每组6只动物制备的8-16条肌肉作的典型记录。每个基线以上的峰各表示一次收缩。
图4记录的条形图显示使用硝普钠(SNP)对迟滞期后自发性收缩的子宫条产生持续的松驰作用以及松驰状态的组织对氯化钾的响应，相似的记录由4只动物的12条子宫条得到。
图4D记录的条形图显示由可靠的氧化氮气体(0.1nM)产生的松驰作用，相似的记录由4只动物的8条子宫条得到。
图4记录的条形图显示L-精氨酸(1nM)对自发地收缩的组织产生的松驰作用，这些效果可在相同的子宫条上重复(如在图4A中)，在使用L-精氨酸以前加入亚甲蓝(0.1nM)可消除L-精氨酸(1nM)的松驰效果(B)。
使用L-精氨酸(3nm)浸泡肌肉导致收缩状态的迅速松驰(10-15分钟)(A)。在L-精氨酸诱导松驰期间加入L-NAME(3nm)将抵消精氨酸(3nM)的作用(B)。这些是典型的记录，而基线以上的各个峰表示收缩。相似的响应由6只动物的12条子宫条观察。硝普钠(SNP)，氧化氮供体，导致18天的妊娠期的自发收缩的妊娠大鼠子宫的松驰。使用硝普钠导致迟滞期后自发性收缩的子宫条的持续松驰(C)。使用硝普钠后松驰状态的组织对氯化钾(KCl)有所响应(D)。
亚甲蓝对L-精氨酸诱导松驰的妊娠期18天的妊娠大鼠子宫条的影响(即如E所示)。L-精氨酸(1nM)对自发性收缩的组织产生松驰作用，使用L-精氨酸(1nM)前加入亚甲蓝(1nM)可消除L-精氨酸的松驰效果(E)。
在其结果显示于图5的实验中，组织来自妊娠期第17-22天(d17，d18，d19和d22)，分娩前22天和自然分娩前(d22 DEL，娩出1-3只幼鼠)，或产后1(d1pp)和2(d2pp)天。自发性子宫收缩的完全抑制期取决于剂量。与其他时期相比，在自然分娩期和产后期1nM浓度的L-精氨酸的效果明显增大(p＜0.01)。各数据点表示平均值±S.E.M.各期研究用的子宫条的总数为每组4-6只动物的8-16条。
在其结果显示于图6的实验中，在测量前3天给非妊娠期切除卵巢的大鼠s.c.注射芝麻油中的1Mg雌二醇-17β(OVX+E)，2mg孕酮(OVX+P)，雌二醇和孕酮(OVX+E+P)或单独的油(OVX+Oil)。所得数值为来自每组4只动物每只动物4条子宫条的平均值±S.E.M.数据通过在四组中重复测量ANOVA而分析。P＜0.05 OVX+Prs OVX+E。
从这些研究可推断用L-NAME抑制氧化氮合成可导致非妊娠的和妊娠的荷兰猪的子宫收缩和子宫内压的增加。这些结果说明氧化氮必需通过子宫产生以保持有机体的静止状态。进一步，对妊娠荷兰猪使用L-NAME将导致产生及分娩。该数据显示氧化氮可维持妊娠而当阻断氧化氮合成时，结果产生分娩。
这些研究的结果也说明在试管内用氧化氮底物(L-精氨酸)处理收缩的妊娠和非妊娠大鼠子宫条实际上将抑制收缩。用可靠的氧化氮气体和氧化氮供体(硝普钠)可产生相似的效果。另外，氧化氮底物对子宫的松驰效果可被亚甲蓝(一种鸟苷酸环化酶抑制剂)阻断。这些研究清楚地显示在子宫中存在一个L-精氨酸-氧化氮CGMP系统，该系统控制着妊娠及非妊娠状态下的子宫收缩。
另外，L-精氨酸抑制收缩的能在分娩期间减弱。而且，孕酮控制L-精氨酸的抑制响应。因此，研究证明氧化氮可在妊娠期保持子宫平静，但在分娩期不能。进一步，氧化氮合成由孕酮来调节(升高)。因此，在产期降低孕酮将抑制氧化氮产生，从而可促进分娩。
这些首创的研究可显示氧化氮底物和供体可用来抑制子宫收缩，而抑制氧化氮合成或产生可用来刺激子宫收缩。进一步，由于孕酮对于氧化氮的产生是必需的，与氧化氮底物和/或供体结合的孕素可用作结合的抑制剂。而与氧化氮抑制剂结合的抗孕激素具有刺激子宫收缩的效果。
另外，由于其他的处理可用来抑制或刺激子宫收缩和分娩，上述制度适用于与氧化氮底物和/或供体结合的前列腺素抑制剂，催产素拮抗剂，前列环素模拟剂和β-兴奋剂对子宫收缩的抑制。相反地，与氧化氮抑制剂结合的抗孕激素，前列腺素和催产素可用于刺激子宫收缩。
因此，本发明的方法涉及使用单一的或进一步与抑制子宫收缩的药剂(例如，前列腺素抑制剂，前列环素模拟制，孕酮，催产素拮抗剂和β-兴奋剂)结合的氧化氮合酶底物(例如，L-精氨酸)，氧化氮供体成二者的组合，治疗子宫收缩疾病，如早产，产后出血，痛经以及其他月经疾病(例如，非功能性出血)，和滞产。进一步，本发明涉及单独使用氧化氮抑制剂如L-NAMECNG-硝基-L-精氨酸甲酯)或结合使用孕酮拮抗剂，催产素和/或前列腺素刺激子宫收缩以治疗如月经不调的疾病，诱导流产以及刺激分娩的方法。
本发明所述的方法也可用于治疗其他平滑肌疾病如心血管疾病，骨肠道疾病，气道疾病，泌尿道疾病(例如，尿失禁)等。该方法也可用于按本文所述剂量制度治疗高血压(雄性和雌性动物)和血栓疾病。
虽然，本领域技术人员无需进一步精心研究便可根据前述利用全范围的本发明。因此，优选的具体特例应仅被看作是说明，而绝不以任何方式限制本申请。在上文及下文中引用的所有的申请，专利和公报的完全公开作为参考收编于此。
实施例
抑制子宫收缩实施例
实施例1-治疗痛经
对患有痛经症状的妊娠期女子(大约20到45岁；50-80kg)每日分三次口服使用0.5到20g L-精氨酸，直到症状改善。然后，每天使用5到20g L-精氨酸直到症状再次缓减。
实施例2-治疗痛经
对与实施例1类似的并患有与实施例1所述相同的症状的女子按相同的原始记录每日使用2×2.5mg硝酸甘油，直到症状改善。
实施例3-治疗痛经
对与实施例1类似的女子，每日使用0.5到20g精氨酸，和/或每日使用与60mg孕酮结合的2×2.4mg硝酸甘油，以改善症状。
实施例4-治疗痛经
对与实施例3类似的女子每日使用0.5到20g L-精氨酸，和/或与前列腺素抑制剂(例如，每日阿司匹林500mg 4X)结合的2×2.5g硝酸甘油。
实施例5-治疗早产
对处于第二个妊娠半期并出现早产征兆，产前宫缩的女子(大约20-40岁，50-80kg)每日分三次使用0.5到20g L-精氨酸，直到症状改善。
实施例6-早产
对与实施例5所述类似的妊娠女子，每日使用2×25mg硝酸甘油，直到症状缓减。
实施例7-早产
对与实施例5所述类似的妊娠女子每日使用0.5到20g L-精氨酸，和/或每日使用与100-2000mg阿司匹林结合的2×25mg硝酸甘油，直到症状缓减。
实施例8-早产
对与实施例5所述类似的妊娠女子每日使用0.5到20g L-精氨酸，和/或每日口服使用与20-200mg非诺特罗结合的2×25mg硝酸甘油，以缓冲症状。
刺激分娩的实施例
实施例8-刺激分娩
对出现微弱分娩宫缩及宫颈关闭不全，但未进入分娩过程的产期(39-41周)妊娠女子(大约20-40岁；60-80kg)，每日以分剂量口服使用L-NAME(0.1到10mg/kg)，以改善症状并刺激分娩。
实施例9-刺激分娩
对与实施例8类似的妊娠女子，每日使用L-NAME 0.1到10mg/kg与一种抗孕激素(例如，mifepristone〔RU486〕，100-600mg/天，2或3天)，以缓减症状。
实施例10-刺激分娩
对与实施例8类似的妊娠女子，每日使用L-NAME 0.1-10mg/kg与一种前列腺素(例如，PGE2 0.1-5μg/分钟i.v.)，以改善症状。
实施例11-刺激分娩
对与实施例8类似的妊娠女子每日使用L-NAME 0.1-10mg/kg与一种催产素(例如，催产素0.5-20mIU/分钟i.v.)。
实施例12-流产及中止妊娠
对处于第一个三月期(怀孕1到12周)并希望中止妊娠的妊娠(ca.20-40女子岁；60-80kg)，每日使用L-NAME 0.1到10mg/kg，以诱导子宫收缩并结束妊娠。
实施例13-流产及中止妊娠
对与实施例12类似的妊娠女子，每日使用L-NAME 0.1到10mg/kg与孕酮拮抗剂(例如，口服RU486 100-600mg/天)。
实施例14-流产及中止妊娠
对与实施例12相似的妊娠女子，每日使用L-NAME 0.1到10mg/kg与前列腺素(例如，前列磺酮100-2000μg/天，i.v.或i.m.)，以中止妊娠。
实施例15-治疗月经不调
对出现月经不调症状的非妊娠女子(大约20到40岁；50到80kg)，每月单独或与抗孕激素(例如，RV486 100-600mg/天，口服)和/或前列腺素(例如，前列磺酮100-200μg/天，i.v.或i.m.或misoprostol 50-5000μg/天mg口服)结合使用L-NAME 0.1到10mg。
用普通的或特别描述的活性剂和/或在用于前述实施例的本发明的操作条件代替，重复前述实施例可得同样好的结果。
从前述中，本领域普通技术人员可容易地确定本发明的基本特征，同样在不违反其精神和范围的前提下，便可做出本发明的各种变化和修改，使其适应各种用途和条件。

Claims (22)

1.使用抑制子宫收缩有效量的单一的或，任意地，与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素-模拟剂，孕酮，催产素-拮抗剂或β-兴奋剂结合的(a)氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体，或者刺激子宫收缩有效量的单一的或，任意地，与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或前列腺素结合的(b)氧化氮抑制剂制备根据雌性哺乳动物子宫收缩调节氧化氮的药物的用途。
2.使用单一的或，任意地，与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素-模拟剂，孕激素，催产素-拮抗剂或β-兴奋剂结合的(a)氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体制备治疗痛经，非功能性子宫出血，产后出血或治疗和/或预防早产的药物的用途，但不包括使用单一的(a)以及不包括与单一的孕激素结合的(a)治疗早产的用途。
3.使用(b)单一的或，任意地，与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或前列腺素结合的氧化氮抑制剂制备对妊娠雌性哺乳动物治疗月经不调或诱导流产或刺激分娩的药物的用途。
4.权利要求1的用途，其中雌性哺乳动物是患痛经的人。
5.权利要求1的用途，其中雌性哺乳动物是已患有或将要患痛经的人。
6.权利要求1的用途，其中雌性哺乳动物是已患有或将要患早产的人。
7.根据权利要求1的用途，氧化氮合酶底物的用途。
8.根据权利要求4的用途，其中使用了L-精氨酸制备所述药物。
9.根据权利要求1的用途，其中使用了氧化氮供体制备所述药物。
10.根据权利要求9的用途，其中所述氧化氮供体是硝普钠，硝酸甘油，三硝酸甘油，SIN-1，异山梨醇单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。
11.权利要求9的用途，其中氧化氮供体被口服使用。
12.权利要求2的用途，其中氧化氮合酶底物或供体与孕激素结合使用。
13.权利要求11的用途，其中除氧化氮供体外，还使用前列腺素抑制剂。
14.权利要求1的用途，其中雌性哺乳动物是妊娠的人，并且所进行的治疗是诱导流产或刺激分娩。
15.权利要求14的用途，其中使用L-NAME或等当量的氧化氮抑制剂。
16.权利要求14的用途，其中使用与孕酮结合的L-NAME。
17.根据权利要求16的用途，其中所述L-NAME是RU486。
18.权利要求14的用途，其中使用与前列腺素结合的L-NAME。
19.权利要求18的用途，其中前列腺素是前列磺酮。
20.权利要求15的用途，其中使与催产素拮抗剂结合的L-NAME。
21.含有与一种或一种以上的前列腺素抑制剂，前列环素-模拟剂，孕激素，催产素-拮抗素或β-兴奋剂结合，但不与单一的孕素结合的氧化氮合酶底物和/或氧化氮供体的药物组合物。
22.有与一种或一种以上的孕酮拮抗剂，催产素或催产素类似物或前列腺素结合的氧化氮抑制剂的药物组合物。
CN94194166A 1993-11-16 1994-11-17 用氧化氮合酶底物和/或供体,或者氧化氮抑制剂治疗子宫收缩疾病 Expired - Fee Related CN1108795C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15249693A 1993-11-16 1993-11-16
US08/152,496 1993-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1135178A CN1135178A (zh) 1996-11-06
CN1108795C true CN1108795C (zh) 2003-05-21

Family

ID=22543178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94194166A Expired - Fee Related CN1108795C (zh) 1993-11-16 1994-11-17 用氧化氮合酶底物和/或供体,或者氧化氮抑制剂治疗子宫收缩疾病

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0730448B1 (zh)
JP (1) JP4015185B2 (zh)
KR (2) KR100358320B1 (zh)
CN (1) CN1108795C (zh)
AT (1) ATE212833T1 (zh)
AU (2) AU8144594A (zh)
BR (1) BR9408067A (zh)
CA (1) CA2176721A1 (zh)
CZ (1) CZ291475B6 (zh)
DE (1) DE69429823T2 (zh)
DK (1) DK0730448T3 (zh)
ES (1) ES2176307T3 (zh)
FI (1) FI962109A (zh)
HU (1) HUT74465A (zh)
NO (1) NO961993L (zh)
NZ (1) NZ276105A (zh)
PL (1) PL178174B1 (zh)
PT (1) PT730448E (zh)
SK (1) SK63396A3 (zh)
WO (1) WO1995013802A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811416A (en) * 1994-06-06 1998-09-22 Board Of Regents The University Of Texas System Endothelin antagonist and/or endothelin synthase inhibitor in combination with a progestin, an estrogen, a cyclooxygenase inhibitor, or a nitric acid donor or substrate
ZA962089B (en) 1995-03-14 1997-08-27 Schering Ag Use of notric oxide donors and/or substrates or nitric oxide inhibitors for regulating cervical dilatation and extensibility
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US5910482A (en) * 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5898038A (en) * 1996-03-19 1999-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US6232434B1 (en) 1996-08-02 2001-05-15 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
ITMI20002117A1 (it) * 2000-09-29 2002-03-29 Ibsa Inst Biochimique Sa Uso di sodio nitroprussiato in ostetricia e ginecologia
FR2842108B1 (fr) 2002-07-09 2008-05-02 Effik Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087079A (zh) * 1992-07-01 1994-05-25 明治制果株式会社 (-)-羟苄羟麻黄碱

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087079A (zh) * 1992-07-01 1994-05-25 明治制果株式会社 (-)-羟苄羟麻黄碱

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
中草药1990,21(7):22-24 1990-01-01 李炳如，樊菁 痛经宁对大鼠子宫微循环的影响 *
同济医科大学学报1992,21(2),103-105 1991-01-01 同济医科大学 益母草注射液与15-甲基PGF2A *

Also Published As

Publication number Publication date
NO961993D0 (no) 1996-05-15
AU8086398A (en) 1998-10-22
KR100358320B1 (ko) 2003-01-24
HUT74465A (en) 1996-12-30
JP4015185B2 (ja) 2007-11-28
ES2176307T3 (es) 2002-12-01
CN1135178A (zh) 1996-11-06
NZ276105A (en) 2001-04-27
FI962109A (fi) 1996-07-15
PL314465A1 (en) 1996-09-16
EP0730448A1 (en) 1996-09-11
AU8144594A (en) 1995-06-06
DE69429823T2 (de) 2002-08-22
KR960705560A (ko) 1996-11-08
DK0730448T3 (da) 2002-04-22
JPH09505068A (ja) 1997-05-20
PT730448E (pt) 2002-07-31
SK63396A3 (en) 1997-03-05
KR100358319B1 (ko) 2002-10-25
EP0730448B1 (en) 2002-02-06
HU9601299D0 (en) 1996-07-29
AU732532B2 (en) 2001-04-26
CZ139096A3 (en) 1996-10-16
CZ291475B6 (cs) 2003-03-12
FI962109A0 (fi) 1996-05-17
ATE212833T1 (de) 2002-02-15
WO1995013802A1 (en) 1995-05-26
PL178174B1 (pl) 2000-03-31
CA2176721A1 (en) 1995-05-26
DE69429823D1 (de) 2002-03-21
NO961993L (no) 1996-07-12
BR9408067A (pt) 1996-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010265180B2 (en) Pharmaceutical composition for emergency contraception
CN1135177A (zh) 用氧化氮合酶底物和/或供体治疗更年期疾病的方法
CN1095668C (zh) 促孕剂和氧化氮合酶底物和/或供体的结合物在制备用于治疗子痫前期和早产的药物中用途
Benagiano et al. Contraception today
CN1108795C (zh) 用氧化氮合酶底物和/或供体,或者氧化氮抑制剂治疗子宫收缩疾病
Soon et al. Medications used in evidence-based regimens for medical abortion: an overview
WO2000007599A1 (en) Prevention of endometriosis signs or symptoms
Lee et al. Issues in second trimester induced abortion (medical/surgical methods)
US5948762A (en) Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor or a nitric oxide inhibitor
US20190262361A1 (en) Progesterone Receptor Modulators for Use in the Therapy of Uterine Fibroids
Hansen et al. Levonorgestrel‐only dosing strategies for emergency contraception
Ho et al. Termination of second trimester pregnancy with sulprostone and mifepristone: a randomized double-blind placebo-controlled trial
Chen et al. Isosorbide mononitrate vaginal gel versus misoprostol vaginal gel versus Dilapan-S® for cervical ripening before first trimester curettage
Li et al. Concurrent use of mifepristone and misoprostol for early medical abortion
Cheung et al. Pilot study on the use of sublingual misoprostol in termination of pregnancy up to 7 weeks gestation
Aronsson Misoprostol-Pharmacokinetics and Effects on Uterine Contractility and Cervival Ripening in Early Pregnancy
ERDOĞAN et al. INTRAUTERINE DEVICES FOR CONTRACEPTION
Lalitha A Comparative Study to Assess the Efficacy and Safety of Oxytocin, Misoprostol and Carboprost in Active Management of Third Stage of Labour at a Tertiary Care Hospital
Sharma Efficacy of single dose vaginal misoprostol 800 g in i trimester abortion
WO2020081726A1 (en) Methods of treating menopausal symptoms using low dose progesterone
BYGDEMAN B5 USE OF ANTIPROGESTINS BEFORE 63 DAYS OF AMENORRHEA
Kovaleva Contraception for men, medications. Contraception for men: what to choose for safe sex
Deepika Low Dose Vaginal Misoprostol in the Management of Women with Intrauterine Fetal Death
Sääv Misoprostol as a family planning drug: use in pregnant and non-pregnant women
Prashanthi Comparative Study of Extra-Amniotic Ethacridine Lactate with PGF2α V/S Extra-Amniotic Ethacridine Lactate with Oxytocin for Termination of Mid-Trimester Pregnancy

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee