CN110872131A - Cu2MoS4纳米酶、其制备方法、纳米药物及应用 - Google Patents

Cu2MoS4纳米酶、其制备方法、纳米药物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种Cu2MoS4纳米酶的制备方法，包括：将氧化亚铜、有机碳源、无机钼源与有机硫源在有机溶剂中混合，高温煅烧，得到空心的Cu2MoS4纳米酶。与现有技术相比，本发明制备的Cu2MoS4纳米酶具有过氧化氢酶活性，极大程度地缓解肿瘤乏氧，同时该纳米酶也具有过氧化物酶活性，可消耗肿瘤中过表达的谷胱甘肽，进而破坏肿瘤的抗氧化防御系统，增强化学动力学治疗效率；并且其存在两对氧化还原电对，其可与过氧化氢反应生成高毒性羟基自由基，产生显著的化学动力学疗效，同时该纳米酶在整个近红外区域都有很强的吸收，可实现光热治疗；再者在激光激发下，可产生超氧阴离子自由基，用于光动力治疗。

Description

Cu2MoS4纳米酶、其制备方法、纳米药物及应用
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，尤其涉及一种Cu2MoS4纳米酶、其制备方法、纳米药物及应用。
背景技术
近年来，癌症治疗的研究已经取得了巨大的进展，然而能够应用于临床的手段基本源于手术、化疗和放疗等传统治疗方法，这些治疗方法往往会对免疫系统和正常的健康组织造成一定的毒副作用，因此开发一种高效的肿瘤治疗技术是极其必要的。
据报道，实体肿瘤具有免疫抑制微环境，这与其独特的肿瘤微环境相关，其特征包括：乏氧、高浓度过氧化氢、谷胱甘肽过表达等。这种独特的肿瘤微环境可促进肿瘤的增殖和转移，使得单一疗法很难能彻底治愈癌症。因此，设计一种具有肿瘤微环境调制能力的联合治疗方式对根治原发性肿瘤和预防癌症转移至关重要。
近年来，纳米酶，作为一种具备酶学活性的纳米材料，其催化活性可与天然酶相媲美，但比天然酶更加稳定，并且具有多功能、可规模化制备、成本较低等特点，已成为多学科交叉的前沿热点。其中，基于可变价金属离子(如Fe2+/3+、Cu+/2+、Mn2+/4+)的催化反应为基础的纳米酶在调节肿瘤微环境，进而提高抗癌治疗效果方面展现出了显著的应用价值。因此，合理设计具有肿瘤微环境调控功能的纳米酶体系是逆转免疫抑制肿瘤微环境，实现协同抗癌治疗的关键。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种Cu2MoS4纳米酶、其制备方法、纳米药物及应用，该方法制备的Cu2MoS4纳米酶具有较高的化学动力学疗效与化学动力学治疗效率。
本发明提供了一种Cu2MoS4纳米酶的制备方法，包括：
将氧化亚铜、有机碳源、无机钼源与有机硫源在有机溶剂中混合，高温煅烧，得到空心的Cu2MoS4纳米酶。
优选的，所述氧化亚铜按照以下方法制备：
将无机铜盐与高分子表面活性剂在水中混合，调节混合液的pH值至强碱性，然后加入还原剂，反应后，得到氧化亚铜。
优选的，所述无机铜盐选自氯化铜、硝酸铜与硫酸铜中的一种或多种；所述高分子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮；所述还原剂选自抗坏血酸、肼与盐酸羟胺中的一种或多种；所述无机铜盐与高分子表面活性剂的质量比为1：(15～25)；所述无机铜盐与还原剂的摩尔比为1：(4～8)。
优选的，调节混合液的pH值为12.5～13.5。
优选的，所述有机碳源选自葡萄糖；所述无机钼源选自钼酸钠；所述有机硫源选自硫代乙酰胺和/或硫脲；所述有机溶剂选自乙二醇；所述氧化亚铜与有机碳源的质量比为1：(1.5～6)；所述氧化亚铜、无机钼源与有机硫源的摩尔比为1：(1～1.5)：(5～6)。
优选的，所述混合的方法为超声；所述超声的时间为30～60min；所述高温煅烧的温度为190℃～210℃；所述高温煅烧的时间为23～25h。
本发明还提供了一种上述方法所制备的Cu2MoS4纳米酶，所述Cu2MoS4纳米酶为介孔空心球。
优选的，所述Cu2MoS4纳米酶表面修饰有具有生物相容性的高分子化合物；所述具有生物相容性的高分子化合物选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮与透明质酸中的一种或多种。
本发明还提供了一种纳米药物，包括上述的Cu2MoS4纳米酶；所述Cu2MoS4纳米酶内装载有葡萄糖氧化酶。
本发明还提供了一种上述的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种Cu2MoS4纳米酶的制备方法，包括：将氧化亚铜、有机碳源、无机钼源与有机硫源在有机溶剂中混合，高温煅烧，得到空心的Cu2MoS4纳米酶。与现有技术相比，本发明制备的Cu2MoS4纳米酶具有过氧化氢酶活性，可与肿瘤中过量的过氧化氢反应产生氧气，极大程度地缓解肿瘤乏氧，同时该纳米酶也具有过氧化物酶活性，可消耗肿瘤中过表达的谷胱甘肽，进而破坏肿瘤的抗氧化防御系统，增强化学动力学治疗效率；并且本发明制备的纳米酶中存在Cu+/Cu2+和Mo4+/Mo6+两对氧化还原电对，其可与过氧化氢反应生成高毒性羟基自由基，产生显著的化学动力学疗效，同时该纳米酶在整个近红外区域都有很强的吸收，可实现近红外二区1064nm激光照射下的光热治疗；再者其作为一种窄带隙半导体，在1064nm激光激发下，可产生超氧阴离子自由基，用于光动力治疗。
进一步地，本发明制备的Cu2MoS4纳米酶具有空心结构，装载葡萄糖氧化酶后，可显著地消耗肿瘤内的ATP，产生协同的饥饿治疗，尤其是结合CTLA4抗体进行免疫治疗时，其可以有效地切除原发肿瘤，并且抑制癌症转移。因此，本发明提供的纳米药物可进行高效的化学动力学治疗、光热治疗、光动力治疗以及饥饿治疗的联合治疗，其具备潜在的临床应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的Cu2O的扫描电子显微镜照片；
图2为本发明实施例2中得到的CMS的透射电子显微镜照片；
图3为本发明实施例2中得到的CMS的N2吸附脱附等温线，插图为CMS孔径分布图；
图4为本发明实施例2中得到的CMS加入H2O2后溶液中氧气浓度随时间的变化图；
图5为不同浓度的CMS溶液中加入还原性谷胱甘肽后，还原性谷胱甘肽吸收峰的变化图；
图6为本发明实施例2中得到的CMS的吸收光谱；
图7为1064nm激光照射下不同浓度CMS的升温曲线；
图8为1064nm激光照射下CMS的活性氧检测；
图9为CMS,PEG-CMS,以及PEG-CMS@GOx的Zeta电位图；
图10为PEG-CMS，GOx，PEG-CMS@GOx纳米药物对小鼠肿瘤内部ATP消耗的柱状图；
图11为PEG-CMS@GOx纳米药物尾静脉给药治疗后，小鼠肿瘤的生长曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种Cu2MoS4纳米酶，所述Cu2MoS4纳米酶为介孔空心球；所述Cu2MoS4纳米酶的粒径优选为50～100nm。
在本发明中，所述Cu2MoS4纳米酶的表面优选修饰有具有生物相容性的高分子化合物，以提高Cu2MoS4纳米酶的生物相容性。所述具有生物相容性的高分子化合物优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮与透明质酸中的一种或多种。
本发明还提供了一种上述Cu2MoS4纳米酶的制备方法，包括：将氧化亚铜、有机碳源、无机钼源与有机硫源在有机溶剂中混合，高温煅烧，得到空心的Cu2MoS4纳米酶。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制为市售或自制均可。
在本发明中，所述氧化亚铜优选按照以下方法制备：将无机铜盐与高分子表面活性剂在水中混合，调节混合液的pH值至强碱性，然后加入还原剂，反应后，得到氧化亚铜。
将无机铜盐与高分子表面活性剂在水中混合，所述无机铜盐优选为化铜、硝酸铜与硫酸铜中的一种或多种；所述高分子表面活性剂优选为聚乙烯吡咯烷酮；所述聚乙烯吡咯烷酮优选为PVP-K30；所述聚乙烯吡咯烷酮的Mw优选为44000～54000；所述无机铜盐与高分子表面活性剂的质量比优选为1：(15～25)，更优选为1：(18～22)，再优选为1：20；所述水优选为去离子水；所述混合的时间优选为5～20min，更优选为8～15min，再优选为10min；混合后溶液中无机铜盐的浓度优选为0.005～0.05mol/L，更优选为0.005～0.03mol/L。再优选为0.01～0.02mol/L。
混合后，调节混合液的pH值至强碱性，优选调节混合液的pH值为12.5～13.5；在本发明中优选采用氢氧化钠溶液调节混合液的pH值；所述氢氧化钠溶液的浓度优选为1～3mol/L，更优选为1.5～2.5mol/L，再优选为2mol/L。
然后加入还原剂，进行反应；所述还原剂优选为抗坏血酸、肼与盐酸羟胺中的一种或多种；所述无机铜盐与还原剂的摩尔比优选为1：(4～8)，更优选为1：(5～7)，再优选为1：(5.5～6.5)，最优选为1：6；所述反应优选在室温搅拌下进行；所述反应的时间优选为50～80min，更优选为60～70min，再优选为60min。
反应结束后，优选离心分离，去离子水与乙醇分别进行洗涤，干燥，得到氧化亚铜；所述离心分离的转速优选为5000～20000rpm，更优选为8000～15000rpm，最优选为10000～12000rpm；所述离心分离的时间优选为3～8min，更优选为4～6min，最优选为5min；所述干燥优选为真空干燥；所述干燥的温度优选为50℃～80℃，更优选为60℃～70℃。
将氧化亚铜、有机碳源、无机钼源与有机硫源在有机溶剂中混合；所述有机碳源优选为葡萄糖；所述无机钼源优选为钼酸钠；所述有机硫源优选为含有氨基的有机硫源，更优选为硫代乙酰胺和/或硫脲；所述有机溶剂优选为乙二醇；所述氧化亚铜与有机碳源的质量比优选为1：(1.5～6)，更优选为1：(2～5)，再优选为1：(3～4)；所述氧化亚铜、无机钼源与有机硫源的摩尔比优选为1：(1～1.5)：(5～6)，更优选为1：(1.1～1.4)：(5.2～6)，再优选为1：(1.1～1.3)：(5.5～6)，最优选为1：1.2：5.7；在本发明中优选先将氧化亚铜与有机碳源超声溶解在有机溶剂中；所述氧化亚铜与有机溶剂的比例优选为(1～5)mg：1ml，更优选为(1～3)mg：1ml，再优选为2mg：1ml；然后加入无机钼源与有机硫源中混合；所述混合的方法优选为超声；所述超声的功率优选为200～300W，更优选为250W；所述超声的时间优选为30～60min，更优选为30～50min，再优选为30～40min。
混合后，高温煅烧；所述高温煅烧优选为高压反应釜中进行，更优选在聚四氟乙烯高压反应釜中进行；所述高温煅烧的温度优选为190℃～210℃，更优选为195℃～205℃，最优选为200℃；所述高温煅烧的时间优选为23～25h，更优选为24h。高温煅烧时，有机碳源可在Cu2MoS4表面形成致密的碳保护膜，以控制产物的尺寸，维持产物的形貌。
最后冷却至室温，离心分离，洗涤；所述离心分离的转速优选为5000～20000rpm，更优选为8000～15000rpm，最优选为10000～12000rpm；所述离心分离的时间优选为3～8min，更优选为4～6min，最优选为5min；所述洗涤优选分别采用去离子水与乙醇洗涤3次。
为提高Cu2MoS4纳米酶的生物相容性，优选采用具有生物相容性的高分子化合物对其表面进行修饰，更优选按照以下步骤进行：将洗涤后的产物与具有生物相容性的高分子化合物在水中混合，离心分离，干燥，得到Cu2MoS4纳米酶；优选先将Cu2MoS4纳米酶分散在水中，然后加入具有生物相容性的高分子化合物混合；所述Cu2MoS4纳米酶与具有生物相容性的高分子化合物的质量比优选为1：(0.5～2)，更优选为1：(1～1.5)，再优选为1:1；所述具有生物相容性的高分子化合物优选为聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮与透明质酸中的一种或多种；所述混合优选为在室温下搅拌；所述混合的时间优选为30～90min，更优选为40～70min，再优选为50～70min，最优选为60min；所述离心分离的转速优选为5000～20000rpm，更优选为8000～15000rpm，最优选为10000～12000rpm；所述离心分离的时间优选为3～8min，更优选为4～6min，最优选为5min；所述洗涤优选分别采用去离子水与乙醇洗涤3次；所述干燥优选为真空干燥；所述干燥的温度优选为50℃～80℃，更优选为60℃～70℃；得到的Cu2MoS4纳米酶的粒径优选为50～100nm；其孔隙容积优选为0.211cm3 g-1；孔径优选分布介于3.15nm和9.84nm之间(主要聚集于5.88nm)。
本发明制备的Cu2MoS4纳米酶具有过氧化氢酶活性，可与肿瘤中过量的过氧化氢反应产生氧气，极大程度地缓解肿瘤乏氧，同时该纳米酶也具有过氧化物酶活性，可消耗肿瘤中过表达的谷胱甘肽，进而破坏肿瘤的抗氧化防御系统，增强化学动力学治疗效率；并且本发明制备的纳米酶中存在Cu+/Cu2+和Mo4+/Mo6+两对氧化还原电对，其可与过氧化氢反应生成高毒性羟基自由基，产生显著的化学动力学疗效，同时该纳米酶在整个近红外区域都有很强的吸收，可实现近红外二区1064nm激光照射下的光热治疗；再者其作为一种窄带隙半导体，在1064nm激光激发下，可产生超氧阴离子自由基，用于光动力治疗。
本发明还提供了一种纳米药物，包括上述的Cu2MoS4纳米酶；所述Cu2MoS4纳米酶内装载有葡萄糖氧化酶。
本发明制备的Cu2MoS4纳米酶具有空心结构，装载葡萄糖氧化酶后，可显著地消耗肿瘤内的ATP，产生协同的饥饿治疗，尤其是结合CTLA4抗体进行免疫治疗时，其可以有效地切除原发肿瘤，并且抑制癌症转移。因此，本发明提供的纳米药物可进行高效的化学动力学治疗、光热治疗、光动力治疗以及饥饿治疗的联合治疗，其具备潜在的临床应用价值。
本发明还提供了一种上述纳米药物的制备方法，包括：将Cu2MoS4纳米酶分散在水中，然后加入葡萄糖氧化酶，室温搅拌后，离心分析，得到纳米药物。所述Cu2MoS4纳米酶与葡萄糖氧化酶的质量比优选为(1～10):1，更优选为(3～8)：1，再优选为(4～6)：1，最优选为5：1；所述室温搅拌的时间优选为20～30h，再优选为22～26h，再优选为23～25h，最优选为24h；所述离心分离的转速优选为5000～20000rpm，更优选为8000～15000rpm，最优选为10000～12000rpm；所述离心分离的时间优选为3～8min，更优选为4～6min，最优选为5min；所述洗涤优选采用去离子水进行；所述洗涤的次数优选为2～3次。
本发明还提供了一种上述Cu2MoS4纳米酶或纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种Cu2MoS4纳米酶、其制备方法、纳米药物及应用进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
制备Cu2O前驱体：0.171gCuCl2·H2O和3.333g聚乙烯吡咯烷酮分散到100mL去离子水中。搅拌10min之后，将2mol·L-1，10mL的氢氧化钠溶液和0.6mol·L-1，10mL的抗坏血酸溶液相继加入到上述溶液中。室温下搅拌1h后，将产物离心分离(10000rpmmin-1，5min)，去离子水和乙醇分别洗涤3次，产物于真空干燥箱中60℃过夜干燥，得到Cu2O前驱体。
实施例2
制备空心CMS纳米酶：40mgCu2O前驱体和120mg葡萄糖超声溶解在20mL乙二醇中。然后，将70mg Na2MoO4·2H2O和120mg硫代乙酰胺加入到上述溶液中，超声30min(功率250W)。将上述混合溶液转移到45mL聚四氟乙烯高压反应釜中，200℃煅烧24h后，冷却至室温。随后，将产物离心分离(10000rpm，5min)，去离子水和乙醇分别洗涤3次。
实施例3：
制备PEG-CMS：将5mg空心CMS纳米酶溶解在50mL去离子水中，然后加入5mg的PEG-4000，室温搅拌1h；得到的产物离心分离(10000rpm，5min)，去离子水和乙醇分别洗涤3次，真空干燥箱中60℃过夜干燥。
实施例4
制备PEG-CMS-GOx：将20mg PEG-CMS分散到10mL去离子水中。然后，4mg葡萄糖氧化酶加入其中，室温搅拌24h。产物通过离心收集(10000rpmmin-1，10min)，并用去离子水洗涤三次，得到纳米药物即PEG-CMS-GOx。
利用扫描电子显微镜对实施例1中得到的Cu2O前驱体进行分析，得到其扫描电子显微镜照片，如图1所示。
利用透射电镜对实施例2中得到的空心CMS纳米酶进行分析，得到其透射电镜照片，如图2所示。
对实施例2中得到的空心CMS纳米酶的孔径进行分析，得到N2吸附脱附等温线，如图3所示，插图为其孔径分布图。
对实施例2中得到的空心CMS纳米酶的活性进行检测，得到2mL 200μgmL-1空心CMS纳米酶水溶液加入1μL,0.4M的H2O2后溶液中氧气浓度随时间的变化图，如图4所示。
在不同浓度实施例2中得到的空心CMS纳米酶溶液中加入还原性谷胱甘肽后，得到还原性谷胱甘肽吸收峰的变化图，如图5所示。
利用紫外可见吸收光谱仪(U-3100分光光度计)对对实施例2中得到的空心CMS纳米酶的性能进行检测，得到其吸收光谱，如图6所示。
图7为1064nm激光照射下不同浓度空心CMS纳米酶的升温曲线图。
图8为1064nm激光照射下空心CMS纳米酶(65μg mL-1)的活性氧检测图。
图9为实施例2中得到的空心CMS纳米酶、实施例3得到的PEG-CMS及实施例4中得到的纳米药物的Zeta电位图。
将U14(小鼠宫颈癌)癌细胞(约100万个溶于100uL PBS中)皮下注射到健康的Balb/c小鼠的左腋下，当肿瘤体积达到100mm3时，随机分为四组，分别在瘤内注射PBS、GOx、实施例3得到的PEG-CMS及实施例4中得到的纳米药物，瘤内注射4h后进行检测，得到其对小鼠肿瘤内部ATP消耗的柱状图如图10所示，其中PBS为磷酸缓冲盐溶液(50μL)，GOx为葡萄糖氧化酶(50μL,2.5mg·mL-1)，PEGylated CMS(50μL,15mg·mL-1),PEGylatedCMS@GOx(50μL,15mg·mL-1)。
将U14(小鼠宫颈癌)癌细胞(约100万个溶于100uL PBS中)皮下注射到健康的Balb/c小鼠的左腋下，当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分为六组，进行不同的治疗：(1)未治疗；(2)1064nm(0.48W cm-2)激光照射5min；(3)PEG-CMS(15mg kg-1,100uL PBS溶液中)尾静脉给药注射；(4)PEG-CMS@GOx(15mg kg-1,100uL PBS溶液中)尾静脉给药注射；(5)PEG-CMS(15mg kg-1,100uL PBS溶液中)尾静脉给药注射+1064nm(0.48W cm-2)激光照射5min；(6)PEG-CMS@GOx(15mg kg-1,100uL PBS溶液中)尾静脉给药注射+1064nm(0.48W cm-2)激光照射5min。随后，在两周的时间内，每间隔一天，记录肿瘤体积；得到小鼠肿瘤生长曲线图如图11所示。

Claims (10)

1.一种Cu2MoS4纳米酶的制备方法，其特征在于，包括：
将氧化亚铜、有机碳源、无机钼源与有机硫源在有机溶剂中混合，高温煅烧，得到空心的Cu2MoS4纳米酶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化亚铜按照以下方法制备：
将无机铜盐与高分子表面活性剂在水中混合，调节混合液的pH值至强碱性，然后加入还原剂，反应后，得到氧化亚铜。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无机铜盐选自氯化铜、硝酸铜与硫酸铜中的一种或多种；所述高分子表面活性剂选自聚乙烯吡咯烷酮；所述还原剂选自抗坏血酸、肼与盐酸羟胺中的一种或多种；所述无机铜盐与高分子表面活性剂的质量比为1：(15～25)；所述无机铜盐与还原剂的摩尔比为1：(4～8)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，调节混合液的pH值为12.5～13.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碳源选自葡萄糖；所述无机钼源选自钼酸钠；所述有机硫源选自硫代乙酰胺和/或硫脲；所述有机溶剂选自乙二醇；所述氧化亚铜与有机碳源的质量比为1：(1.5～6)；所述氧化亚铜、无机钼源与有机硫源的摩尔比为1：(1～1.5)：(5～6)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合的方法为超声；所述超声的时间为30～60min；所述高温煅烧的温度为190℃～210℃；所述高温煅烧的时间为23～25h。
7.一种权利要求1所制备的Cu2MoS4纳米酶，其特征在于，所述Cu2MoS4纳米酶为介孔空心球。
8.根据权利要求7所述的Cu2MoS4纳米酶，其特征在于，所述Cu2MoS4纳米酶表面修饰有具有生物相容性的高分子化合物；所述具有生物相容性的高分子化合物选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮与透明质酸中的一种或多种。
9.一种纳米药物，其特征在于，包括权利要求1～6任意一项所制备的Cu2MoS4纳米酶或权利要求7～8任意一项所述的Cu2MoS4纳米酶；所述Cu2MoS4纳米酶内装载有葡萄糖氧化酶。
10.权利要求1～6任意一项所制备的Cu2MoS4纳米酶、权利要求7～8任意一项所述的Cu2MoS4纳米酶或权利要求9所述的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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