CN110870863A - 一种P53抑制剂Pifithrin-α在拮抗心脏纤维化的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明模拟心脏纤维化的病理过程，构建异丙肾上腺素刺激下的SD大鼠心脏纤维化模型，公开一种可以抑制心脏纤维化的P53抑制剂Pifithrin‑α，通过检测血流动力学参数、心脏指数、心肌组织的HE染色、Masson染及心肌胶原容积分数(CVF)，确定P53抑制剂Pifithrin‑α可以减轻异丙肾上腺素引起的SD大鼠的心脏纤维化。因此提出了通过P53抑制剂Pifithrin‑α可调控心脏纤维化的进程，发挥心脏抗纤维化的治疗作用，这对心脏纤维化的治疗具有重要的意义。

Description

一种P53抑制剂Pifithrin-α在拮抗心脏纤维化的新用途
技术领域
本发明属于生物活性物质新用途的技术领域，具体涉及一种生物活性制剂对心脏纤维化的拮抗和干预作用的新用途。
背景技术
长期以来，临床医生和研究人员都倾向于认为心脏纤维化是各种原因引起心脏组织损伤后不可避免的“最终共同途径”。在这个过程中，瘢痕组织大量增生，其中的心肌细胞外基质在间质中沉积，破坏正常的心肌结构，使心脏的形态学发生改变，并引起心脏的舒张功能障碍，从而导致心脏硬化、心肌细胞萎缩、心律失常等一系列结构功能改变。因此，在心脏疾病的治疗中，如何通过生物活性制剂阻断这一过程即成为拮抗心脏纤维化的可选方案。
Pifithrin-α，其线性分子式是C16H19BrN2OS。该生物活性制剂主要通过抑制P53的转录活性，进而阻止细胞凋亡。体外水平的研究显示Pifithrin-α可以抑制葡萄糖氧化酶，进而促进P53蛋白在细胞中的溶解。同时，Pifithrin-α能够抑制葡萄糖氧化酶对bcl-2蛋白的分解作用，进而加强bcl-2蛋白的抗凋亡作用。然而，Pifithrin-α这种P53依赖途径的抑制细胞凋亡作用机制目前尚不清楚。此外，Pifithrin-α作为芳基碳氢化合物的受体(AhR)激动剂，其能力取决于其绑定AhR的能力。通过与AhR结合，Pifithrin-α可以诱导DNA结合复合物的形成，增强受体活性，上调AhR经典靶基因CYP1A1，从而发挥生物学作用。
Sprague-Dawley(SD)大鼠是一种重要的模式生物，其在生理、遗传、分子机制、病理、毒理等研究中作为研究对象应用广泛。SD大鼠具有行为表现同质性强、实验周期短、繁殖能力强、遗传背景清楚、分子操作成熟、性状表征明显等多个特征，因此是一种得到广泛认可、准确表征能力强的实验材料。本发明所公开的技术方案中的实验证据即由SD大鼠为实验材料获得。
发明内容
本发明的目的在于提供一种P53抑制剂Pifithrin-α用于拮抗心脏纤维化的新用途。
本发明提供一种P53抑制剂Pifithrin-α在拮抗心脏纤维化的新用途。
进一步的，所述P53抑制剂Pifithrin-α能够改善异丙肾上腺素引起的SD大鼠心肌纤维化。
进一步的，异丙肾上腺素处理改变了SD大鼠的血流动力学参数，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够改善异丙肾上腺素处理的SD大鼠的血流动力学参数改变；异丙肾上腺素处理增加了SD大鼠的心脏指数，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够降低异丙肾上腺素处理的SD大鼠的心脏指数；异丙肾上腺素处理造成了SD大鼠的心肌纤维化，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够改善异丙肾上腺素处理的SD大鼠的心肌纤维化；异丙肾上腺素处理增加了SD大鼠的心肌胶原容积分数，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够降低异丙肾上腺素处理的SD大鼠的心肌胶原容积分数。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优势：
本发明首次应用P53抑制剂Pifithrin-α拮抗异丙肾上腺素处理的SD大鼠心肌纤维化，是对P53抑制剂Pifithrin-α在功能上的一种新应用。由于P53抑制剂Pifithrin-α从未用于心脏纤维化的改善应用，因此其对SD大鼠的心肌纤维化、心肌胶原容积分数(CVF)、血流动力学参数、心脏指数等多个指标均具有显著改善的技术效果是突出且难以预期的。本发明所述P53抑制剂Pifithrin-α能抑制异丙肾上腺素引起SD大鼠心肌纤维化，这种生物活性制剂效果是之前未见报道的，而这种对心脏纤维化的改善，是一种新的治疗靶点。
附图说明
图1为实施例1的三组动物心肌组织样本的石蜡切片HE染色图；
图2为实施例2的三组动物心肌组织样本的石蜡切片Masson染色及心肌胶原容积分数(CVF)统计图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
评价P53抑制剂Pifithrin-α对异丙肾上腺素处理后SD大鼠的血流动力学参数的影响。所述P53抑制剂Pifithrin-α购置于Sigma公司，目录号为P4359。步骤如下：
a.雄性SD大鼠(约6周龄)购自维通利华公司。大鼠随机分为三组:(1)对照组(生理盐水，皮下注射7天)；(2)异丙肾上腺素处理组(5mg/kg/d，目录号15627，Sigma，皮下给药7天)；和(3)异丙肾上腺素+P53抑制剂Pifithrin-α处理组(ISO,5mg/kg/d，皮下注射7天后，P53抑制剂Pifithrin-α，2mg/kg，腹腔内单次注射)。接着所有的老鼠都正常喂养三个星期。4周结束时，进行血流动力学检测。
b.用1％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉SD大鼠。
c.导管进入主动脉测量主动脉压力，进入左室测量左室功能和压力。
d.记录左室末舒张压(LVEDP)、左室平均收缩压(LVSP)、左室最大压力变化率(+dp/dtmax，-dp/dtmax)。
e.整理数据，用GraPad 6软件分析数据。
表1实施例1的P53抑制剂Pifithrin-α对SD大鼠血流动力学参数的影响
Figure BDA0002315705960000031
a为P＜0.05，与正常组比较；b为P＜0.05，与异丙肾上腺素处理组比较。以上所述的异丙肾上腺素刺激的SD大鼠能模拟临床上心脏纤维化时的血流动力学改变。此外从表1中可以看出，P53抑制剂Pifithrin-α可以显著改善异丙肾上腺素引起的血流动力学改变。
实施例2
评价P53抑制剂Pifithrin-α对异丙肾上腺素处理后SD大鼠的心脏指数的影响。所述P53抑制剂Pifithrin-α购置于Sigma公司，目录号为P4359。步骤如下：
a.SD大鼠的处理及分组，同实施例1中的a中所述。4周结束时，进行心脏指数检测。
b.对SD大鼠进行称重。
c.过量注射戊巴比妥钠处死SD大鼠。
d.将预冷盐水(4℃)注入左心室，直至心脏变白，用滤纸吸干。左心室和右心室分别称重。
e.计算左室重量指数(LVWI)为左室自由壁重(mg)/体重(BW，g)，右室重量指数(RVWI)为左室自由壁重(mg)/体重(BW，g)。
f.整理数据，用GraPad 6软件分析数据。
表2实施例2的P53抑制剂Pifithrin-α对SD大鼠心脏指数的影响
Figure BDA0002315705960000032
Figure BDA0002315705960000041
a为P＜0.05，与正常组比较；b为P＜0.05，与异丙肾上腺素处理组比较。以上所述的异丙肾上腺素刺激的SD大鼠能模拟临床上心脏纤维化时的心脏指数改变。此外从表2中可以看出，P53抑制剂Pifithrin-α可以显著改善异丙肾上腺素引起的心脏指数改变。
实施例3
评价P53抑制剂Pifithrin-α对异丙肾上腺素处理后SD大鼠的心脏纤维化的影响。所述P53抑制剂Pifithrin-α购置于Sigma公司，目录号为P4359。步骤如下：
a.SD大鼠的处理及分组，同实施例1中的a中所述。4周结束时，取心脏组织进行HE染色。
b.同实施例2中的b处死SD大鼠后，取心脏用4％福尔马林固定，石蜡包埋，按照标准的组织学方法切片，石蜡切片约4μm厚。
c.对石蜡切片进行HE染色。
d.用光学显微镜以40倍或200倍放大倍数对染色后的组织切片随机取视野进行拍照，图1显示P53抑制剂Pifithrin-α可以显著改善异丙肾上腺素引起的心肌纤维化。
实施例4
评价P53抑制剂Pifithrin-α对异丙肾上腺素处理后SD大鼠的心脏纤维化及心肌胶原容积分数(CVF)的影响。步骤如下：
a.SD大鼠的处理及分组，同实施例1中的a中所述。4周结束时，取心脏组织进行Masson染色。
b.同实施例3中的b进行石蜡切片的制作。
c.对石蜡切片进行Masson染色。
d.同实施例3中的d随机取视野进行拍照。
e.整理数据，用GraPad 6软件分析数据，计算CVF
如图2所示，P53抑制剂Pifithrin-α可以显著减轻异丙肾上腺素引起的心肌纤维化，降低心肌胶原容积分数。

Claims (3)

1.一种P53抑制剂Pifithrin-α在拮抗心脏纤维化的新用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述P53抑制剂Pifithrin-α能够改善异丙肾上腺素引起的SD大鼠心肌纤维化。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：异丙肾上腺素处理改变了SD大鼠的血流动力学参数，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够改善异丙肾上腺素处理的SD大鼠的血流动力学参数改变；异丙肾上腺素处理增加了SD大鼠的心脏指数，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够降低异丙肾上腺素处理的SD大鼠的心脏指数；异丙肾上腺素处理造成了SD大鼠的心肌纤维化，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够改善异丙肾上腺素处理的SD大鼠的心肌纤维化；异丙肾上腺素处理增加了SD大鼠的心肌胶原容积分数，而所述P53抑制剂Pifithrin-α的进一步添加能够降低异丙肾上腺素处理的SD大鼠的心肌胶原容积分数。
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