CN110862955A - 一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法 - Google Patents

一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，该方法主要包括以下步骤：芯片的制备及修饰、胰岛β‑TC6细胞成球、链脲霉素诱导3D细胞球损伤、功能检测等等。本发明实现可控均一胰岛β‑TC6细胞球的制备，并利用链脲霉素诱导在3D细胞水平上诱导胰岛β‑TC6细胞球，构建胰岛损伤模型，为1型糖尿病模型的构建提供一个新方法。该发明在微组织模型构建、胰岛细胞移植、组织损伤与修复等生物医学方面具有极大的应用价值。

Description

一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法
技术领域
本发明涉及将器官芯片技术应用到胰岛病理模型构建的技术领域，具体涉 及一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法。
技术背景
糖尿病主要分为2种，其一是Ⅱ型糖尿病，主要是周围靶器官对胰岛素的 抵抗作用所致，对其治疗的手段主要是静脉注射胰岛素降血糖、药物治疗等。 其二是Ⅰ型糖尿病，发病率为0.93/10万人/年，主要是胰岛β细胞损伤所致，又 称胰岛素依赖型糖尿病，对其治疗的手段主要是药物治疗、胰岛移植等。
Ⅰ型糖尿病模型的研究发展至今，主要的研究手段仍旧依赖于动物模型或 2D模型，集中观察单一或者多种因素刺激下动物胰岛细胞组织或2D胰岛细胞 的形态变化、胰岛素累积变化、糖刺激胰岛素分泌功能变化、糖代谢水平等等。 而在众多的动物模型和2D细胞模型研究中，缺少在3D细胞球水平下构建胰岛 损伤模型，而这一模型的构建既符合体内胰岛细胞生活的3D微环境也能减少对 动物的伤害，在细胞水平上观察胰岛损伤功能的变化，作为Ⅰ型糖尿病模型构 建的基础研究，值得关注。
目前对胰岛病理模型的构建主要采用化学药物胰岛损伤(如链脲霉素STZ、 四氧嘧啶等)，通过自由基抑制机体抗氧化系统，破坏胰岛β细胞。其中化学损 伤性糖尿病模型中多以STZ诱导的糖尿病动物模型构建为主，对STZ在细胞水 平上研究其对细胞的损伤及其功能的变化还相对较少，而3D细胞球的构建也在 一定程度上模拟了体内微环境，在3D条件下STZ对胰岛细胞球的病理模型也 还欠缺，所以利用STZ诱导3D胰岛细胞球病理模型的构建极有意义。
器官芯片技术作为一门迅速发展起来的科学技术，已经在生物医学领域展 现了其独特的优势，更因其同细胞尺寸匹配、环境同生理环境相近、在时间和 空间维度上能够提供更为精确的操控，易于通过灵活设计实现多种细胞功能研 究等特点而成为新一代生物仿生和细胞研究的重要平台。目前，利用器官芯片 技术进行3D组织工程的模拟，尤其是链脲霉素诱导的3D胰岛β细胞球病理模 型的建立方法研究还处于空白阶段。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，并应用 于β-TC6细胞球胰岛素分泌功能研究及降糖效果研究，该方法具有细胞球大小 均一、简单易操作，同时能在3D细胞水平研究STZ对胰岛β细胞球损伤情况 及其功能表征。
本发明一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，采用器官芯片，具体 包括下列步骤：
(1)芯片的制备及修饰：
制备出具有“梯形”样的凹陷阵列结构的器官芯片：所述梯形样结构为梯形棱 台结构；将具有“梯形”样的凹陷阵列结构的芯片在超净台紫外照射15min灭菌， 用0-2％PF127修饰凹陷阵列结构的芯片1-12h，DMEM培养基清洗次浸泡过夜 备用；
芯片中所述梯形棱台结构，其上表面为边长200-800微米的正方形，下表面 为边长为100-500微米的正方形，深度为200-600微米。
所述芯片制备方法如下：
在玻璃片上甩US8光刻胶(3035)，前烘60℃-95℃，冷却后掩膜曝光，玻 璃片四条边分别与水平台平行且呈25°-40°紫外曝光，接着玻璃片四个角分别朝 向水平台且玻璃片2个对角线分别与水平台平行且呈40°-55°紫外曝光，以此曝 光4次，之后将玻璃片水平放置曝光,后烘60℃-95℃，5-20min，显影后坚膜， 即形成SU8模板。
SU8模板用三甲基氯硅烷蒸汽修饰，60℃-95℃烘2-10min，以便SU8模板 疏水尽量不粘附PDMS。之后用PDMS聚合物反模即形成带有梯形坑的芯片。
(2)芯片上胰岛β-TC6细胞成球
胰岛β-TC6细胞消化后，调整至合适的细胞密度，接种于步骤(1)中已修 饰好的凹陷阵列结构的芯片中，细胞迅速均匀掉落于凹陷中，当在光学显微镜 下观察到细胞沉降在凹陷中均匀分布时，立即将芯片移入培养箱中继续培养；
所述细胞密度为1×103-1×108个/mL。
(3)链脲霉素诱导3D细胞球病理模型的建立
接步骤(2)胰岛β-TC6细胞成球1天后，用含链脲霉素的培养基处理胰岛 β-TC6细胞球若干天后用不含链脲霉素的培养基处理若干天，模拟1型糖尿病患 者胰岛损伤的情况，期间进行相关生物学表征。
所述链脲霉素的浓度为0-5mM，链脲霉素处理胰岛β-TC6细胞球的是时间 为1-5天，不含链脲霉素的培养基处理的时间为1-5天。
本发明建立的一种链脲霉素诱导的3D胰岛β细胞球病理模型的芯片内细胞 球活力考察及胰岛细胞求功能变化的表征，方法过程如下：
(1)用cck8试剂检测胰岛细胞球每天细胞的活力；
(2)胰岛素试剂盒检测胰岛损伤细胞球若干小时后培养基中胰岛素的累积量；
所述检测损伤细胞球培养基中胰岛素累积时间为0-72h。
(3)高糖作用若干小时后检测胰岛损伤细胞球和正常胰岛细胞球的降糖水平，主
要表征胰岛细胞损伤后糖代谢水平的变化。
所述糖水平的测定采用葡萄糖氧化酶法，高糖浓度为11-30mM，高糖作用 时间为12h-72h。
本发明实现可控均一胰岛β-TC6细胞球的制备，并利用链脲霉素诱导在3D 细胞水平上诱导胰岛β-TC6细胞球，构建胰岛损伤模型，为1型糖尿病模型的 构建提供一个新方法。该发明在微组织模型构建、胰岛细胞移植、组织损伤与 修复等生物医学方面具有极大的应用价值。
附图说明
图1“梯形”样三维细胞聚集培养芯片结构示意图(a)俯视图，(b)主视图。
图2是本发明实例1中接种胰岛β-TC6细胞1天后成球的明场图(标尺50 μm)。
图3胰岛β-TC6细胞球活力情况，其中图3a是0、1、2、4mM的STZ诱 导胰岛β-TC6细胞球1天的细胞活力情况，图3b是4mM的STZ诱导β-TC6 细胞球1天后每天更换为5.5mM的DMEM培养基后的细胞活力情况。
图4是含0mM和4mM链脲霉素STZ的培养基诱导β-TC6细胞1天后， 换为11mM的高糖DMEM培养基，24h后检测上清培养基中糖的浓度的变化图；
图5是累积胰岛素含量检测，其中图5a是标准曲线图，图5b是正常胰岛 β-TC6细胞球和4mM STZ损伤1天后的胰岛β-TC6细胞球均更换为含5.5mM 葡萄糖的DMEM培养基培养24h后，培养基中胰岛素的含量图。
具体实施方式
下面结合附图和的实例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制 本发明。
实施例1
一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法
利用实验室设计制作的“梯形”器官芯片，结构如图1所示。所述器官芯片敞 口长宽均为200μm，下底长宽均为100μm，梯形高度为500μm。玻璃片上US8 光刻胶(3035)厚度为500μm，紫外曝光时间为150s，用0.2％PF127修饰坑 芯片12h,1×PBS清洗3次，DMEM培养基清洗3次并浸泡过夜。
所述芯片制备方法如下：
在玻璃片上甩US8光刻胶(3035)，前烘60℃，冷却后掩膜曝光，玻璃片 四条边分别与水平台平行且呈30°紫外曝光，接着玻璃片四个角分别朝向水平台 且玻璃片2个对角线分别与水平台平行且呈45°紫外曝光，以此曝光4次，之后 将玻璃片水平放置曝光,后烘60℃，20min，显影后坚膜，即形成SU8模板。
SU8模板用三甲基氯硅烷蒸汽修饰，60℃烘10min，以便SU8模板疏水尽 量不粘附PDMS。之后用PDMS聚合物反模即形成带有梯形坑的芯片。
将胰岛β-TC6细胞消化后，重悬成浓度为1.8×105cells/mL的细胞悬液，接 种于坑芯片中，在0.2％PF127的修饰作用下，细胞不贴壁并均匀铺展于凹陷阵 列结构的芯片，当在光学显微镜下观察到细胞沉降在凹陷中均匀分布时，将芯 片移入培养箱中继续培养。待24h后胰岛β-TC6细胞形成均一的小球，用含0 mM、1mM、2mM、4mM STZ的含5.5mM葡萄糖的DMEM培养基处理24h， 构建胰岛损伤的环境。用不同浓度的STZ处理胰岛β-TC6细胞球24h后细胞活 力检测情况如图3a所示，随着STZ浓度的增大细胞球活性降低，其中4mM STZ 处理胰岛β-TC6细胞球24h后细胞活性降到69.1±1.3％。如图3b，在4mM的 STZ浓度下处理1天后更换为含5.5mM葡萄糖的DMEM培养基，发现被STZ 损伤后的细胞活力基本维持不变，即STZ诱导的胰岛β-TC6细胞球病理模型不 可恢复，故可认为模型已建立。
实施例2
一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法
利用实验室设计制作的“梯形”器官芯片，结构如图1所示。所述器官芯片敞 口长宽均为400μm，下底长宽均为200μm，梯形高度为400μm。玻璃片上US8 光刻胶(3035)厚度为400μm，紫外曝光时间为120s，用2％PF127修饰坑芯 片1h,1×PBS清洗3次，DMEM培养基清洗3次并浸泡过夜。
所述芯片制备方法如下：
在玻璃片上甩US8光刻胶(3035)，前烘95℃，冷却后掩膜曝光，玻璃片 四条边分别与水平台平行且呈35°紫外曝光，接着玻璃片四个角分别朝向水平台 且玻璃片2个对角线分别与水平台平行且呈50°紫外曝光，以此曝光4次，之后 将玻璃片水平放置曝光,后烘95℃，5min，显影后坚膜，即形成SU8模板。
SU8模板用三甲基氯硅烷蒸汽修饰，95℃烘2min，以便SU8模板疏水尽量 不粘附PDMS。之后用PDMS聚合物反模即形成带有梯形坑的芯片。
将胰岛β-TC6细胞消化后，重悬成浓度为1.0×106cells/mL的细胞悬液，接 种于凹陷阵列结构的芯片中，在PF127的修饰作用下，细胞不贴壁并均匀铺展 于坑芯片，当在光学显微镜下观察到细胞沉降在凹陷中均匀分布时，，将芯片移 入培养箱中继续培养。待24h后胰岛β-TC6细胞形成均一的小球，用含0mM、 1mM、2mM、4mM STZ的含5.5mM葡萄糖的DMEM培养基处理24h，构建 胰岛损伤的环境。后续结果与实例1类同。
实施例3
STZ诱导的胰岛β-TC6细胞球病理模型中胰岛细胞球降糖效果和胰岛素分 泌功能表征
利用实验室设计制作的“梯形”器官芯片，结构如图1所示。所述器官芯片敞 口长宽均为200μm，下底长宽均为100μm，梯形高度为500μm。玻璃片上US8 光刻胶(3035)厚度为500μm，紫外曝光时间为150s，用0.2％PF127修饰坑 芯片12h,1×PBS清洗3次，DMEM培养基清洗3次并浸泡过夜。
所述芯片制备方法如下：
在玻璃片上甩US8光刻胶(3035)，前烘80℃，冷却后掩膜曝光，玻璃片 四条边分别与水平台平行且呈30°紫外曝光，接着玻璃片四个角分别朝向水平台 且玻璃片2个对角线分别与水平台平行且呈45°紫外曝光，以此曝光4次，之后 将玻璃片水平放置曝光,后烘80℃，10min，显影后坚膜，即形成SU8模板。
SU8模板用三甲基氯硅烷蒸汽修饰，80℃烘5min，以便SU8模板疏水尽量 不粘附PDMS。之后用PDMS聚合物反模即形成带有梯形坑的芯片。 芯片修饰后，采用与实施例1相同的细胞接种和培养方式利用4mM的STZ诱 导胰岛β-TC6细胞球损伤建立模型。24h后将培养液更换为11mM高糖培养基， 再过24h后收集上清培养基，检测培养基内糖含量和胰岛素含量，如图4所示 为糖含量变化图，24h后正常的未经STZ处理的胰岛β-TC6细胞球培养基中糖浓度为3.09±0.31mM，而胰岛损伤的细胞球培养基的浓度为6.71±0.54mM，即 在胰岛损伤模型中胰岛细胞对糖的消耗也比正常胰岛细胞明显减慢，经常规tt 检测得两组差异显著p<0.001。将收集的上清培养基进行胰岛素的含量检测，如 图5a所示是胰岛素含量的标准曲线图，图5b是正常胰岛β-TC6细胞球和损伤 的胰岛β-TC6细胞球24h胰岛素的累积量，可见损伤的胰岛β-TC6细胞球分泌 的总的胰岛素含量减少，p<0.5。

Claims (9)

1.一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，其特征在于：采用器官芯片，按照以下步骤进行：
(1)芯片的制备及修饰
制备出具有“梯形”样的凹陷阵列结构的器官芯片：所述梯形样结构为梯形棱台结构；将具有“梯形”样的凹陷阵列结构的芯片在超净台紫外照射15min灭菌，用PF127修饰芯片，DMEM培养基清洗次浸泡过夜备用；
(2)芯片上胰岛β-TC6细胞成球
胰岛β-TC6细胞消化后，调整至合适的细胞密度，接种于步骤(1)中已修饰好的凹陷阵列结构的芯片中，细胞迅速均匀掉落于凹陷中，当在光学显微镜下观察到细胞沉降在凹陷中均匀分布时，立即将芯片移入培养箱中继续培养；
(3)链脲霉素诱导3D细胞球病理模型的建立
接步骤(2)胰岛β-TC6细胞成球1天后，用含链脲霉素的培养基处理胰岛β-TC6细胞球若干天后，用不含链脲霉素的培养基处理若干天，模拟1型糖尿病患者胰岛损伤的情况，期间进行相关生物学表征。
2.按照权利要求1所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，其特征在于：步骤(1)芯片中所述梯形棱台结构，其上表面为边长200-800微米的正方形，下表面为边长为100-500微米的正方形，深度为200-600微米。
3.按照权利要求1所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，其特征在于：步骤(1)所述芯片制备方法如下：
在玻璃片上甩US8光刻胶，前烘60℃～95℃，冷却后掩膜曝光，玻璃片四条边分别与水平台平行且呈25°～40°紫外曝光，接着玻璃片四个角分别朝向水平台且玻璃片2个对角线分别与水平台平行且呈40°～55°紫外曝光，以此曝光4次，之后将玻璃片水平放置曝光,后烘60℃～95℃，5～20min，显影后坚膜，即形成SU8模板，
SU8模板用三甲基氯硅烷蒸汽修饰，60℃～95℃烘2-10min，以便SU8模板疏水尽量不粘附PDMS，之后用PDMS聚合物反模即形成具有“梯形”样的凹陷阵列结构的芯片。
4.按照权利要求3所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，其特征在于步骤(1)所述玻璃片上甩US8光刻胶厚度范围为100-800μm，紫外曝光时间范围为10-150s，PF127浓度为0-2％，PF127修饰芯片时间为1-12h，DMEM培养基清洗3次。
5.按照权利要求1所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，其特征在于步骤(2)所述细胞密度为1×103-1×108个/mL。
6.按照权利要求1所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型建立方法，其特征在于步骤(3)所述链脲霉素的浓度为0-5mM，链脲霉素处理胰岛β-TC6细胞球的是时间为1-5天，不含链脲霉素的培养基处理的时间为1-5天。
7.按照权利要求1所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型的应用，其特征在于：采用上述模型，实现芯片内细胞球活力的考察及胰岛细胞求功能变化的表征，主要是通过链脲霉素对胰岛细胞球活力的影响从而证明链脲霉素对胰岛细胞球损伤的不可恢复性，再加上对胰岛细胞球胰岛素分泌、糖响应的功能表征，从而进一步说明模型的成功建立，方法过程如下：
(1)用cck8试剂检测胰岛细胞球每天细胞的活力；
(2)胰岛素试剂盒检测胰岛损伤细胞球若干小时后培养基中胰岛素的累积量；
(3)高糖作用若干小时后检测胰岛损伤细胞球和正常胰岛细胞球的降糖水平，主要表征胰岛细胞损伤后糖代谢水平的变化。
8.按照权利要求7所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型的应用，其特征在于，所述的方法过程(2)中检测损伤细胞球培养基中胰岛素累积时间为0-72h。
9.按照权利要求7所述的一种基于器官芯片的胰岛病理模型的应用，其特征在于，所述的方法过程(3)中糖水平的测定采用葡萄糖氧化酶法，高糖浓度为11-30mM，高糖作用时间为12h-72h。
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