CN110853719A - 神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物在诊断阿尔茨海默病中的应用 - Google Patents

神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物在诊断阿尔茨海默病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物在诊断阿尔茨海默病中的应用。如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性显著低于健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，则该待测者为或疑似为阿尔茨海默病患者；如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性不显著低于健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，则该待测者不为或疑似不为阿尔茨海默病患者。本发明具有重要的应用价值。

Description

神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物在诊断阿尔茨 海默病中的应用
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物在诊断阿尔茨海默病中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。目前根据病史、体格检查、实验室检查、神经影像学和神经心理学评估等建立的AD诊断临床标准，置信度>90％。
理想的AD生物标志物应将AD与轻度认知衰退(MCI)、血管性痴呆(VaD)等其它类型的痴呆症区分开来。目前有三种AD生物标志物已经建立并在国际上得到验证，可用于预测诊断AD，分别为脑脊液(CSF)中的β-淀粉样蛋白(1-42)、总tau蛋白和磷酸化Tau-181蛋白。上述三种CSF标志物的组合可显着提高AD的诊断有效性；组合的敏感性>95％，特异性>85％。但是脑脊液取样具有创伤性，取样难度大，因此患者及家属多不愿配合。目前尚无一种准确性高、特异性强的外周血生物标志物。
神经酰胺三己糖苷(Ceramidetrihexosides，Gb3)是一种中性糖鞘脂，其结构式为α-Gal(1→4)β-Gal(1→4)β-Glc(1→O-ceramide)。Gb3广泛存在于哺乳动物细胞膜表面，在细胞的生长、分化、信号传导等方面起到非常重要的作用。目前，人类退型疾病的主要原因之一是鞘糖脂代谢的异常调节。鞘糖脂沉积的显著特征是溶酶体内异常累积鞘糖脂，溶酶体通常被视作细胞内的胃，将复杂的代谢物分解为细胞内的营养物质。哺乳动物鞘糖脂的分解代谢通路遵守严格的顺序性，降解过程中每一步的缺陷都会表现出病理特征。
发明内容
本发明的目的是诊断阿尔茨海默病。
本发明首先保护用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质的应用，可为X1)或X2)或X3)或X4)：
X1)制备用于诊断阿尔茨海默病的产品；
X2)诊断阿尔茨海默病；
X3)评价阿尔茨海默病发病风险性；
X4)制备用于评价阿尔茨海默病发病风险性的产品。
上述应用中，所述“用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质”可为用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。更具体的，所述用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质具体可为用于检测红细胞膜上神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。
本发明还保护神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物的应用，可为X1)或X2)或X3)或X4)：
X1)制备用于诊断阿尔茨海默病的产品；
X2)诊断阿尔茨海默病；
X3)评价阿尔茨海默病发病风险性；
X4)制备用于评价阿尔茨海默病发病风险性的产品。
上述应用中，神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物具体是指红细胞膜上，神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1可以作为生物标志物诊断阿尔茨海默病或评价阿尔茨海默病发病风险性。
本发明还保护提高神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能可为A1)和/或A2)：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病。
上述应用中，所述提高神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质具体可为提高红细胞膜上神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。
本发明还保护神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1在制备产品中的应用；所述产品的功能可为A1)-A4)中的至少一种：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病；A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性。
本发明还保护神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的应用，可为A1)-A4)中的至少一种：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病；A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性。
本发明还保护产品甲或产品乙或产品丙。
所述产品甲可含有神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1；所述产品甲的功能可为A1)-A4)中的至少一种：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病；A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性。
所述产品甲具体可为神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1。
所述产品乙可含有用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质；所述产品乙的功能可为A3)和/或A4)：A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性。
所述产品乙具体可为用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质。
所述产品丙可含有提高红细胞膜上神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质；所述产品丙的功能可为A1)和/或A2)：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病。
所述产品丙具体可为含有提高红细胞膜上神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。
上述产品乙中，所述“用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质”可为用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。更具体的，所述用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质具体可为用于检测红细胞膜上神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。
所述产品甲或所述产品乙还可包括装置甲和/或装置乙和/或装置丙。
所述装置甲可包括数据输入设备1、数据记录模块1、数据比较模块1和结论输出模块1；
数据输入设备1用于输入神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性数值；
数据记录模块1用于存储神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性数值；
数据比较模块1用于将“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”和“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”进行比较；
结论输出模块1用于显示结论，即如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块1显示待测者为阿尔茨海默病患者；如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”不低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块1显示待测者为非阿尔茨海默病患者。
所述装置甲具体可由所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、所述数据比较模块1和所述结论输出模块1组成。
所述装置乙可包括所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、所述数据比较模块1和结论输出模块2。
所述结论输出模块2用于显示结论，即如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块2显示待测者阿尔茨海默病发病风险性较高；如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”不低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块2显示待测者阿尔茨海默病发病风险性较低。
所述装置乙具体可由所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、所述数据比较模块1和所述结论输出模块2组成。
所述装置丙可包括所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、数据比较模块3和结论输出模块3；
所述数据比较模块3用于将待测者甲和待测者乙的红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性进行比较；
所述结论输出模块3用于显示结论，即如果“待测者甲红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性低于待测者乙”，则结论输出模块3显示待测者甲阿尔茨海默病发病风险性较高。
所述装置丙具体可由所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、所述数据比较模块3和所述结论输出模块3组成。
本发明还保护评价待测者发生阿尔茨海默病的风险性的方法，可为F1)或F2)。
F1)检测待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性；“红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性较低”的待测者阿尔茨海默病发病风险性高于“红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性较高”的待测者。
F2)检测待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷的含量和/或活性；如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性低，则待测者阿尔茨海默病发病风险性较高；如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性高，则待测者阿尔茨海默病发病风险性较低。
本发明还保护一种诊断待测者是否为或疑似为阿尔茨海默病患者的方法，包括如下步骤：检测待测者红细胞膜和健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，然后进行如下判断：如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性低于健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，则所述待测者为或疑似为阿尔茨海默病患者；如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性不低于健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，则所述待测者不为或疑似不为阿尔茨海默病患者。
上述任一所述低于可为在统计学上的低于。
上述任一所述高于可为在统计学上的高于。
上述任一所述产品可为药物。
本发明的发明人通过研究若干名阿尔茨海默病患者和若干名健康人红细胞膜上的物质，发现了神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1在阿尔茨海默病患者红细胞膜上的含量显著低于健康人。由此可见，神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1可以作为生物标志物诊断阿尔茨海默病或评价阿尔茨海默病发病风险性。经ROC曲线分析，采用神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1诊断阿尔茨海默病的准确度、灵敏度和特异性均较高。本发明具有重要的应用价值。
附图说明
图1为OPLS-DA的实验结果。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中的各个实验均是在患者的知情同意的前提下进行的，且均签署知情同意书。
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。在本发明的实施例中，采用蒙特利尔认知评估(MOCA)确诊待测者是否患有阿尔茨海默病，具体的：如果待测者的MOCA<22，则该待测者为阿尔茨海默病患者；如果待测者的MOCA>22，则该待测者为健康人。
实施例1、神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物在诊断阿尔茨海默病中的应用
一、病例的选择
以阿尔茨海默病患者29名(男性6名，平均年龄80.2±5岁；女性23名，平均年龄81.6±6岁)进行研究，并依次编号p1-p29。以32名健康人作为对照(男性6名，平均年龄81.7±3岁；女性26名，平均年龄80.3±5岁)，并依次编号z1-z32。29名阿尔茨海默病患者和32名健康人均为年龄为65岁以上的中国汉族人，无糖尿病史，无他汀类药物使用史，无阿司匹林使用史，无高脂血症(即空腹血清LDL＞3.5mmol/L和/或甘油三酯＞11.3mmol/L)。
将29名阿尔茨海默病患者作为病例组，32名健康人作为对照组。病例组和对照组的种族、种族、性别构成和年龄差异均无统计学意义。
二、生物标志物的获得
待测者分别为29名阿尔茨海默病患者和32名健康人。
每个待测者进行如下试验：
1、待测者禁食过夜后，采集5mL外周血于含有抗凝剂的BD真空管中。
2、完成步骤1后，取外周血，室温、500g离心10min，由上而下分为上层、中层和下层共三层。
3、完成步骤2后，取下层并置于一个新的离心管中，加入5mL预冷的PBS缓冲液进行悬浮，然后4℃、2700g离心4min。
4、完成步骤3后，弃上清，加入1mL预冷的PBS缓冲液进行悬浮，得到细胞悬液。
5、将步骤4得到的细胞悬液转移至一个新的离心管中，4℃、2700g离心4min，弃上清，获得约100μL含RBCs的PBS缓冲液。
6、完成步骤5后，取含RBCs的PBS缓冲液(约106个RBCs)，加入0.5mL甲醇和0.25mL氯仿，斡旋混匀，然后4℃、13000g离心10min，收集上清液(上清液中即含有红细胞膜)。
7、完成步骤6后，取上清液，浓缩干燥，得到粉末。
8、完成步骤7后，将粉末复溶于0.15mL甲醇和0.15mL氯仿，得到混合液。
9、完成步骤8后，将混合液在Exion AD UPLC-QTRAP 6500Plus(Sciex)进行LC-MS检测。
10、收集各个待测者LC-MS检测的数据，进行主成份分析和正交偏最小二乘判别分析(orthogonal partial least squares discriminant analysis，OPLS-DA)。OPLS-DA能够将X变量中与Y变量相关的变量集中在第一个主成分中，而其它的正交成分和Y无相关性，仅反映X中的内部结构。这样仅有一个成分用于预测，更容易理解和可视化。正交成分的个数的最优值是通过交叉验证得到，但有时正交成分并不显著，这时的模型就仅有一个预测成分，而没有正交成分。OPLS-DA得分图显示的是样本在预测成分(x轴)和正交成分(y轴)维度上的分布和分组的分布区间(Mahalanobis ellipse)，如果正交成分的个数为0，就仅画出预测成分的得分图。
分析结果见图1(R2X和R2Y分别是模型对X变量的解释性和Y变量的解释性，完全解释则数值为1；Q2Y是模型的预测性，最大值为1)，具体如下：
随机置换Y以后得到的模型结果(用点表示)与原有模型结果(用两条水平线表示)的比较结果见图1中A。
随机置换模型和原有模型的拟合结果见图1中B。P值是随机置换模型取得更高R2Y/Q2Y得分的比例。原有模型的R2Y和Q2Y如果明显好于随机置换后的结果，表明模型拟合得很好。
通过预测成分与分组的比较得到的ROC图见图1中C。
上述结果表明，病例组和对照组可以明显区分，进一步研究分析其差异。
11、收集各个待测者LC-MS检测的数据，定量检测病例组中特异表达的物质(这里所说的特异表达的物质是指病例组中该物质的含量为对照组的二倍以上或0.6倍以下)。
部分结果见表1。结果表明，与对照组相比，病例组特异表达的物质为神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1。由此可见，神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1可以作为生物标志物诊断阿尔茨海默病。
表1
名称 简写 组间变量重要性(VIP) 倍数变化值
神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1 Gb3 d18:0/24:1 1.8040 0.586730058862394
注：倍数变化值是指病例组该物质含量的均值除以对照组该物质含量的均值；组间变量重要性(VIP)：某物质在两组之间的差异对组间差异的贡献度，一般认为VIP>1的物质贡献度显著，VIP越大贡献度越大。

Claims (10)

1.用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质的应用，为X1)或X2)或X3)或X4)：
X1)制备用于诊断阿尔茨海默病的产品；
X2)诊断阿尔茨海默病；
X3)评价阿尔茨海默病发病风险性；
X4)制备用于评价阿尔茨海默病发病风险性的产品。
2.神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1作为生物标志物的应用，为X1)或X2)或X3)或X4)：
X1)制备用于诊断阿尔茨海默病的产品；
X2)诊断阿尔茨海默病；
X3)评价阿尔茨海默病发病风险性；
X4)制备用于评价阿尔茨海默病发病风险性的产品。
3.提高神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质在制备产品中的应用；所述产品的功能为A1)和/或A2)：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病。
4.神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1在制备产品中的应用；所述产品的功能为A1)-A4)中的至少一种：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病；A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性。
5.神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的应用，为A1)-A4)中的至少一种：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病；A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性。
6.产品甲或产品乙或产品丙：
所述产品甲含有神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1；所述产品甲的功能为A1)-A4)中的至少一种：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病；A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性；
所述产品乙含有用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质；所述产品乙的功能为A3)和/或A4)：A3)诊断阿尔茨海默病；A4)评价阿尔茨海默病发病风险性；
所述产品丙含有提高红细胞膜上神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质；所述产品丙的功能为A1)和/或A2)：A1)预防阿尔茨海默病；A2)治疗阿尔茨海默病。
7.如权利要求1所述的应用或权利要求6所述的产品，其特征在于：所述“用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的物质”为用于检测神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1含量和/或活性的物质。
8.如权利要求6或7所述的产品，其特征在于：所述产品甲或所述产品乙还包括装置甲和/或装置乙和/或装置丙；
所述装置甲包括数据输入设备1、数据记录模块1、数据比较模块1和结论输出模块1；
数据输入设备1用于输入神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性数值；
数据记录模块1用于存储神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性数值；
数据比较模块1用于将“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”和“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”进行比较；
结论输出模块1用于显示结论，即如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块1显示待测者为阿尔茨海默病患者；如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”不低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块1显示待测者为非阿尔茨海默病患者；
所述装置乙包括所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、所述数据比较模块1和结论输出模块2；
结论输出模块2用于显示结论，即如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块2显示待测者阿尔茨海默病发病风险性较高；如果“待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”不低于“健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性”，则结论输出模块2显示待测者阿尔茨海默病发病风险性较低；
所述装置丙包括所述数据输入设备1、所述数据记录模块1、数据比较模块3和结论输出模块3；
数据比较模块3用于将待测者甲和待测者乙的红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性进行比较；
结论输出模块3用于显示结论，即如果“待测者甲红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性低于待测者乙”，则结论输出模块3显示待测者甲阿尔茨海默病发病风险性较高。
9.评价待测者发生阿尔茨海默病的风险性的方法，为F1)或F2)：
F1)检测待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性；“红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性较低”的待测者阿尔茨海默病发病风险性高于“红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性较高”的待测者；
F2)检测待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷的含量和/或活性；如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性低，则待测者阿尔茨海默病发病风险性较高；如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性高，则待测者阿尔茨海默病发病风险性较低。
10.一种诊断待测者是否为或疑似为阿尔茨海默病患者的方法，包括如下步骤：检测待测者红细胞膜和健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，然后进行如下判断：
如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性低于健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，则所述待测者为或疑似为阿尔茨海默病患者；
如果待测者红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性不低于健康人红细胞膜中神经酰胺三己糖苷d18:0/24:1的含量和/或活性，则所述待测者不为或疑似不为阿尔茨海默病患者。
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