CN110845384A - 一种钛络合药物的解离方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种钛络合药物的解离方法及其应用。该解离方法是利用柠檬酸与金属离子更强的配位性质，与药物分子竞争配位钛离子，将钛络合药物中络合的药物分子释放出来，然后进行分离操作收集释放出来的药物分子。本发明中的解离方法可以明显提高药物化合物的纯度是由于：柠檬酸能完全与钛离子络合，药物分子与钛离子形成的钛络合物解体，再经分离操作，直接将解离之后的药物化合物进行浓缩收集，得到药物化合物。该方法简单高效，得到的药物化合物的杂质更少、纯度更高，明显提高了药品的质量。

Description

一种钛络合药物的解离方法及其应用

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，涉及一种钛络合药物的解离方法及其应用。

背景技术

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性[2005年版化学药物杂质研究的技术指导原则]。药品对于人们而言是必不可少的，如何控制药品的安全可靠，成为了今天社会中至关重要的问题，无论监管部门亦或企业都有责任提高药品的质量，随着对药品质量的要求越来越高，药物中杂质研究也变得越来越重要。杂质中有机杂质主要包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质，而对于有关物质的控制更显得尤为重要。

钛化合物在化学制药领域应用非常广泛，以四氯化钛为代表，既能将化合物活化以利于反应进行，也可以作为脱保护试剂脱去药物分子的保护基。

钛离子极易与O、N这类配位原子配位，形成钛络合物。钛络合物不但可以作为催化剂，也可以作为有机合成试剂、固化剂、表面活性剂、添加剂、抗肿瘤药物等，应用非常广泛。

但是，正因为钛离子特有的配位性质，也给化学合成药物方面带来弊端。如在使用四氯化钛的合成中，常常会出现钛离子与化合物分子络合，形成的络合物更容易溶于水，增加了产物提纯难度，造成药物合成收率低，也给环境带来危害；同时，部分药物分子与钛离子形成的钛络合物进入有机相，作为杂质混入药物分子中，难以去除，最终影响药品质量。

现有方法就必需进行目标物质的分离、提纯，操作烦杂，因而存在目标物质的收率低，无法提供具有良好品质的产品的问题，迫切需要解决这些问题。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种钛络合药物的解离方法及其应用。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明实施例提供一种钛络合药物的解离方法，包括：将柠檬酸与钛络合药物在溶液体系中进行混合解离，得到药物化合物。

在化学合成制药领域，钛离子极易与O、N这类配位原子配位，形成钛络合物，钛化合物应用广泛；但是钛离子又极易与产物分子形成络合物，增加了产物提纯难度，影响药物合成收率；另一方面形成的钛络合物作为杂质，也给药品质量造成影响。

柠檬酸又称枸缘酸，化学名称2－羟基丙烷－1，2，3－三羧酸，广泛应用于食品、药品领域。由于其特殊的结构，可以和很多金属离子络合，形成非常稳定的络合物。鉴于此，为了获得高纯度的药物化合物，本发明实施例提供一种钛络合药物的解离方法，本发明实施例中的提纯方法就是利用柠檬酸与金属离子有更强的配位性质，与药物分子竞争配位钛离子形成柠檬酸钛络合物，从而将药物分子释放出来。该方法简单高效，在不引入杂质的前提下，可以有效将钛络合药物进行分离，得到高纯药物化合物。

在可选的实施方式中，包括以下步骤：将含有OH、NH和NH2中任意一种或几种基团的钛络合药物的反应液与醇溶液混合，滴加柠檬酸水溶液进行钛络合药物的解离；

优选的，钛络合药物为(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮的钛络合物。

本发明实施例提供一种钛络合药物的解离方法，该解离方法是利用柠檬酸与钛金属离子有更强的配位性质，与药物分子竞争配位钛离子，从而将药物分子释放。该方法简单易行，并能显著提高化合物合成收率，主要原因为：目前，钛离子与药物分子络合形成钛络合物，在水中溶解性大，造成了溶剂萃取药物分子不完全，造成收率损失，而本发明中的利用柠檬酸进行解离的方法，柠檬酸能完全与钛离子络合，使药物分子与钛离子形成的钛络合物解体，从而阻止药物分子与钛离子形成的钛络合物进入有机相，而是使解离释放出来的药物分子直接进入有机层，浓缩收集有机层中的药物化合物，即得药物化合物。可见，本发明实施例中的解离方法简单高效，药物化合物中的杂质少，明显提高了药物化合物的纯度和收率，提高了药品的质量。

在可选的实施方式中，解离过程如下方程式所示：

其中，R为药物分子，n为1、2、3或4的数字，m为1、2、3的数字。

在可选的实施方式中，加入柠檬酸水溶液，同时控制pH＜4进行解离，解离反应的时间为20－30min。

本发明实施例提供一种钛络合药物的解离方法，将药物的反应液与醇的水溶液混合之后，滴加柠檬酸水溶液的同时，加入其他酸控制溶液pH＜4，这是由于：柠檬酸与钛离子进行络合反应在pH＜4最强，大于4，络合反应弱，因此，加入柠檬酸，同时控制溶液的pH＜4，反应时间为20－30min，这是由于：不同药物，反应的时间不一样，使用的醇溶液浓度不同，时间也不一样，通常为20－30min足以使络合物解离。

在可选的实施方式中，控制pH所使用的酸包括盐酸、硫酸、醋酸、甲酸以及磷酸中的至少一种；优选为盐酸和磷酸。

在可选的实施方式中，钛络合药物为钛试剂与药物化合物经络合得到，优选的，钛试剂选自有机钛和无机钛中的至少一种；

更优选的，钛试剂包括氧钛酞菁、三氯一茂钛、二氯二茂钛、钛酸四异丙酯、钛酸正丙酯、四丁基钛酸酯以及四氯化钛中的至少一种；进一步优选为四氯化钛和钛酸正丙酯中的至少一种。

在可选的实施方式中，醇溶液为醇的水溶液；

优选的，醇溶液包括乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、聚乙二醇以及丁四醇中的至少一种；优选为异丙醇；

在可选的实施方式中，醇溶液的浓度为0.01wt％～99wt％；优选为0.01wt％～2wt％异丙醇。

本发明实施例中的采用柠檬酸对于钛与药物的络合物进行解离，解离反应在醇的水溶液中进行，这是由于：柠檬酸与钛离子络合的条件是醇水溶液。

在可选的实施方式中，还包括后处理，后处理为：采用萃取剂对解离后的混合溶液进行萃取分层，然后浓缩有机层获得药物化合物；

优选的，萃取剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己烷以及乙酸乙酯中的至少一种。

加入柠檬酸反应进行解离反应之后，即可以将溶液进行萃取分层操作，向溶液中加入萃取剂，可以将药物化合物萃取到有机溶剂中，作为萃取剂，包括但不限于：包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己烷以及乙酸乙酯中的一种或者几种，本发明实施例中的钛络合物在加入柠檬酸进行解离之后，只需要分层操作将其中的有机层浓缩，就可以得到药物化合物，这是由于：该步骤的反应产生的杂质很少，反应完全，除了药物分子与钛络合物外，几乎不含有其他杂质，因此，只需要将分层之后的溶液的有机层进行浓缩就可以得到药物化合物，柠檬酸与钛离子形成的柠檬酸钛进入自动水层。

第二方面，本发明实施例提供一种钛络合药物的解离方法在分离钛络合药物中的药物上的应用；

优选的，钛络合药物为(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮的钛络合物。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供一种钛络合药物的解离方法及其应用。本发明中的解离方法包括：将柠檬酸与钛络合药物在溶液体系中进行混合解离，得到药物化合物。以上的解离方法是利用柠檬酸与金属离子更强的配位性质，与药物分子竞争配位钛离子，将钛络合物中络合的药物分子释放，从而实现钛与药物的络合物的有效分离，得到高纯药物化合物，该方法可以用于钛与药物的络合物的解离。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明实施例中以制备(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮为例。在制备该化合物中使用了四氯化钛成环。反应方程式如下：

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml1％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)加入200g 40％柠檬酸溶液，pH＜4，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮40g，收率66.7％，纯度99.5％。

实施例2：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml1％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)加入250g 40％柠檬酸溶液，pH＜4，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮42g，收率70％，纯度99.7％。

实施例3：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml 0.5％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)加入250g 40％柠檬酸溶液，pH＜4，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮45g，收率75％，纯度99.7％。

实施例4：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml 1.5％异丙醇溶液中，pH＜4，搅拌0.5小时；

(3)加入250g 40％柠檬酸溶液，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮44g，收率73.3％，纯度99.7％。

实施例5：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml 0.5％异丙醇溶液中，pH＜4，搅拌0.5小时；

(3)加入300g 40％柠檬酸溶液，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮46g，收率78.3％，纯度99.8％。

实施例6：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml 0.5％异丙醇溶液中，pH＜4，搅拌0.5小时；

(3)加入300g 40％柠檬酸溶液，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮48g，收率80％，纯度99.8％。

实施例7：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml 0.5％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)加入350g 40％柠檬酸溶液，pH＜4，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮51g，收率85％，纯度99.7％。

实施例8：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入400ml 0.5％异丙醇溶液中，pH＜4，搅拌0.5小时；

(3)加入350g 40％柠檬酸溶液，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮50g，收率83.3％，纯度99.8％。

实施例9：

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入400ml 0.5％异丙醇溶液中，pH＜4，搅拌0.5小时；

(3)加入350g 40％柠檬酸溶液，搅拌0.5小时；

(4)分层，水层用200ml二氯甲烷萃取，合并有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮52g，收率86.7％，纯度99.8％。

对比例1

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml1％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮25g，收率41.7％，纯度90.5％。

对比例2

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml1％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)加入10％盐酸400ml，搅拌0.5小时；

(4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮32g，收率53.3％，纯度92.6％。

对比例3

(1)将四氯化钛50g加入60g A的溶液中，反应1小时；

(2)将反应液倒入300ml1％异丙醇溶液中，搅拌0.5小时；

(3)加入400g 10％草酸溶液，搅拌0.5小时；

4)分层，有机层浓缩，得(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮36g，收率60％，纯度93.5％。

由以上的实施例1－9与对比例1－3的对比可以看出：对比例1中不加入酸，直接将钛络合物进行分层，纯度90.5％，收率41.7％，对比例2中：加入10％盐酸溶液进行分离，得到的纯度92.6％，收率53.3％，对比例3中加入10％草酸溶液进行分离，得到的纯度93.5％，收率60％，可见不加入酸或者加入盐酸、草酸等物质进行分离，分离得到的药物的收率和纯度都比较低，尤其是收率基本为本发明实施例1－9中的收率的一半，本发明实施例1－9中，采用柠檬酸进行分离，得到的药物化合物的纯度和收率都远高于对比例1－3中的相应的数值，这是因为：柠檬酸与钛离子络合形成一个环状结构，该结构把钛原子镶入环内，这个结构很稳定，因此，利用柠檬酸可以有效的分离钛络合物，得到纯度和收率都比较高的药物。

综上，本发明实施例提供一种钛络合药物的解离方法及其应用。钛络合药物的解离方法是利用柠檬酸与金属离子有更强的配位性质，与药物分子竞争配位钛离子，将钛络合物中络合的药物分子释放。柠檬酸与钛金属离子更强的配位性质，与药物分子竞争配位钛离子，能显著提高化合物合成收率，主要原因为：钛离子与柠檬酸络合后，则将这些药物分子释放出来，直接进行萃取分层，使药物化合物进入有机层，浓缩收集有机层中的药物化合物，即得到高纯药物化合物。可见，本发明实施例中的解离方法简单高效，药物化合物中的杂质少，明显提高了药物化合物的纯度和收率，提高了药品的质量。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种钛络合药物的解离方法，其特征在于，包括：将柠檬酸与钛络合药物在溶液体系中进行混合解离，得到药物化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：将含有OH、NH和NH₂中任意一种或几种基团的钛络合药物的反应液与醇溶液混合，滴加柠檬酸水溶液进行钛络合药物的解离；

优选的，所述钛络合药物为(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮的钛络合物。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述解离过程如下方程式所示：

其中，R为药物分子，n为1、2、3或4，m为1、2或3。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，滴加柠檬酸水溶液，同时控制pH＜4进行钛络合药物的解离，解离反应的时间为20－30min。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，控制pH所使用的酸包括盐酸、硫酸、醋酸、甲酸以及磷酸中的至少一种；优选为盐酸和磷酸中的至少一种。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述钛络合药物为钛试剂与药物化合物经络合得到，

优选的，所述钛试剂选自有机钛和无机钛中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述钛试剂包括氧钛酞菁、三氯一茂钛、二氯二茂钛、钛酸四异丙酯、钛酸正丙酯、四丁基钛酸酯以及四氯化钛中的至少一种；优选为四氯化钛和钛酸正丙酯中的至少一种。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇溶液为醇的水溶液；

优选的，所述醇溶液中的醇包括乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、聚乙二醇以及丁四醇中的至少一种；更优选为异丙醇；

更优选的，所述醇溶液的浓度为0.01wt％～99wt％；优选为0.01wt％～2wt％异丙醇。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括后处理，所述后处理为：采用萃取剂对解离反应后的混合溶液进行萃取分层，然后浓缩有机层获得药物化合物；

优选的，所述萃取剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、正己烷以及乙酸乙酯中的至少一种。

10.一种根据权利要求1－9中的任一项所述利用柠檬酸将钛与药物的络合物解离的方法在分离钛络合药物中的药物上的应用；

优选的，所述钛络合药物为(3S，4S)－4－乙酰基－3－((R)－1－羟乙基)－1－(4－甲氧基苯基)氮杂环丁烷－2－酮的钛络合物。