CN110755683B - 一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料及其制备方法与应用，制备方法包括：将PCEE聚合物和miRNA加入到HEPES缓冲液中，在水浴中孵育形成稳定的纳米复合物PCEE@miRNA；将含硅聚酯和生物医用聚酯溶解在溶剂中得到预聚物，再加入与硅基杂化聚柠檬酸酯1，6‑己二异氰酸酯，并加入催化剂，反应得到SPE‑BPE聚合物；将SPE‑BPE聚合物和PCEE@miRNA混合，进行静电纺丝，通过交联得到含有miRNA的三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料。该方法制得的三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料具有优异的光致发光、力学性能及生物相容性，以及促进骨缺损修复的作用。

Description

一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于可降解生物医用材料技术领域，具体涉及一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料及其制备方法与应用。
背景技术
快速有效的骨组织再生技术尤其是临界尺寸(≥5mm)的骨缺损修复仍是骨科手术中的一项挑战。治疗骨缺损的金标准仍然是自体骨移植，但其感染的风险、切骨磨骨的巨大痛苦不容忽视。骨组织工程可以通过促进干细胞或骨细胞的迁移、增殖和成骨分化，为骨移植替代物的制备提供可行性的方法。生物材料支架为组织修复提供细胞外基质方面一直发挥着重要作用，尤其是在受损组织中。为了促进骨缺损的修复及再生，开发可结合多种成骨因子(包括物理、化学及生物学)的生物活性支架是非常必要的。
纳米纤维支架由于其仿生的细胞外基质、结构和增强细胞生物相容性的能力，在组织工程领域收到广泛关注纳米纤维形态作为一种重要的物理结构，可以促进细胞的成骨分化。虽已有各种聚合物纳米纤维支架，但大多数纳米纤维支架都不具备弹性体可恢复的力学性能，无法在体内环境中有效地保持其结构。基于生物活性小分子柠檬酸和甘油为单体制备的柠檬酸基聚合物(CAP)等具有仿生粘弹性、低成本及较好的生物相容性，是组织再生领域极具吸引力的弹性生物材料。然而，对于其在骨组织工程中的应用，CAP在体内的降解速度过快，成骨活性不足。在骨再生方面，作为骨组织重要的化学成分，硅和硅酸盐为基础的生物材料在体内外都显示出可以促进成骨分化和骨再生的重要能力。与传统CAP相比，含硅聚酯(SPE)具有增强的力学性能和显著提高的成骨活性。基于SPE的弹性生物材料和生物活性细胞外基质仿生水凝胶在骨再生、伤口愈合方面都显示出良好的应用前景。因此，开发具有生物活性的以SPE为基础的硅基弹性纳米纤维骨修复材料是非常必要的。
MiRNA作为一种功能性内源RNA，在细胞增殖、分化等过程中均发挥着重要作用。miRNA通过与靶mRNA的3’UTR结合，导致靶mRNA的翻译抑制或降解。前期研究发现，miR-5106、miR-29b、miR-26a/b等可通过上调ALP活性、钙矿化或抑制成软骨或成脂相关基因来增强间充质干细胞的成骨分化能力。
因此，基于以上，生物医用聚酯(BPE)结合SPE的物理结构、硅基或硅酸盐基的化学组成以及miRNA的生物学策略，将其制备成一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料，使其具备促进成骨分化的miRNA的缓释、促进骨缺损组织的修复和再生的能力。
发明内容
针对现有纳米纤维支架力学强度低等缺点，本发明目的在于提供一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料及其制备方法与应用。该方法工艺简单，制备的纳米纤维骨修复材料具有弹性力学行为、光致发光、可促进miRNA的缓释、促进间充质干细胞的成骨分化等作用。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，包括以下步骤：
将氮磷比为(2～16)：1的PCEE聚合物和miRNA加入到HEPES缓冲液中，在水浴中孵育形成稳定的纳米复合物PCEE@miRNA；
将质量比为1：(1～5)的含硅聚酯和生物医用聚酯溶解在溶剂中得到预聚物，再加入与含硅聚酯摩尔比为1：(1～2.5)的1，6-己二异氰酸酯，并加入催化剂，反应得到含硅聚酯和生物医用聚酯的混合聚合物；
将质量比为1：(0.005～0.01)的含硅聚酯和生物医用聚酯的混合聚合物和PCEE@miRNA混合，混合溶液进行静电纺丝；电纺结束后，通过交联反应，得到含有miRNA的三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料。
作为本发明的进一步改进，所述PCEE@miRNA纳米复合物为聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物@miRNA复合物，其中miRNA为miRNA-5106、miR-26a/b或miR-29b。
作为本发明的进一步改进，所述PCEE聚合物和miRNA的氮磷比例为(4～10)：1。
作为本发明的进一步改进，所述含硅聚酯为聚(柠檬酸-硅氧烷)或聚(甘油-硅氧烷)；所述的含硅聚酯在混合聚合物中的质量百分比为20～60％。
作为本发明的进一步改进，所述生物医用聚酯为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚原酸酯、聚碳酸酯。
作为本发明的进一步改进，所述混合溶剂由体积比为1：(0.08～0.15)二氯甲烷和二甲基亚砜混合而成。
作为本发明的进一步改进，所述催化剂为辛酸亚锡，辛酸亚锡的加入量为含硅聚酯和生物医用聚酯质量总和的0.1％～0.5％。
作为本发明的进一步改进，所述的静电纺丝过程具体为：使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度推射混合溶液，并使用平整的锡箔纸收集三维纳米纤维。
一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料，其特征在于，由所述的制备方法制得。
一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料在促进成骨分化及骨缺损愈合中作为纳米纤维支架的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明针对现有纳米纤维骨修复材料力学强度低、生物相容性低等缺点，提供了一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，该方法首先制备出负载miRNA的聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物，随后与含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物(SPE-BPE)通过静电纺丝技术形成一种具有三维结构的弹性纳米纤维骨修复材料。本发明的制备方法简单，所使用的的化学合成方法环保、操作方便。该方法制得的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具有优异的光致发光、力学性能及生物相容性，以及促进骨缺损修复的作用，因此该纳米纤维支架在光致发光、弹性及促进骨缺损愈合中有着很好的应用前景。
实验结果表明：该方法制得的硅基弹性纳米纤维骨修复材料不仅在微观结构上模拟了ECM结构，而且由于含硅聚酯弹性体具有良好的力学性能，PPM的力学强度和弹性性能可与ECM相匹配，同时，无机硅成分增强了该纳米纤维支架的间充质干细胞相容性，miRNA也能一定程度上促进成骨分化。在这些性能共同作用下，PPM在大鼠颅骨缺损模型中能够显著促进骨组织的再生。
本发明还具有以下优点：
(1)本发明所制得的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具有很好的生物相容性，且易于制备；
(2)本发明所使用的含硅聚酯、生物医用聚酯可降解、具有很多优异特性，在生物医学领域得到广泛应用；
(3)本发明中通过对含硅聚酯、生物医用聚酯和miRNA进行静电纺丝，使其成为一种具有三维结构的弹性纳米纤维骨修复材料。
(4)本发明中制备的是一种通过静电作用将miRNA混合在含硅聚酯、生物医用聚酯聚合物中，并利用静电纺丝技术将其包裹在内的三维结构的弹性纳米纤维骨修复材料。
(5)本发明中制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具有优异的光致发光、力学性能、生物相容性、以及促进骨损伤修复的作用。
本发明得的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具有优异的光致发光、力学性能及生物相容性，以及促进骨缺损修复的作用，因此该纳米纤维支架在光致发光、弹性及促进骨缺损愈合中有着很好的应用前景。
附图说明
图1是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法流程图；
图2是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)的形态、直径及傅里叶红外光谱图谱；
图3是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)的力学性能、亲水性、降解性能及光之发光特性；
图4是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)的生物相容性检测；
图5是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)的体外成骨能力检测；
图6是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)在颅骨缺损动物模型体内进行骨修复的能力检测。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行详细说明。
本发明致力于制备一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料，并具有优异的光致发光、力学性能及生物相容性，以及促进骨缺损修复的作用。
具体的，PCEE是一种由柠檬酸、1,8-辛二醇和聚乙二醇作原料，采用熔融聚合法合成了POCG，然后在1-(3-二甲氨基甲基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的催化作用下，与1.8k的支化聚乙烯亚胺合成POCG-PEI，即PCEE，其制备的miRNA载体具备很好的光致发光性能和很好的生物相容性，在生物医学领域具有广泛的应用前景。含硅聚酯(SPE)和生物医用聚酯(BPE)具有卓越的柔性和光致发光性能。因此，在本发明中，首先制备出PCEE@miRNA(以@来表明负载)，随后合成SPE-BPE聚合物，将SPE-BPE与PCEE@miRNA混合液体通过静电纺丝及交联形成一种具有三维结构的纳米纤维支架骨修复材料。本发明的内容不仅仅局限于下面的实施案例。
如图1所示，本发明的制备方法具体包括以下步骤：
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为(2～16)：1的POCG-PEI(即PCEE)和miRNA加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的PCEE@miRNA纳米复合物。
优选地，步骤1)中的PCEE为POCG-PEI 1.8K；优选地，PCEE和miRNA的氮磷比例为(4～10)：1；miRNA为miR-5106,miR-29b及miR-26a/b。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物(SPE-BPE)的合成。将质量比为1：(1～5)的含硅聚酯(SPE)和生物医用聚酯(BPE)溶解在体积比为1：(0.08～0.15)二氯甲烷(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：(1～2.5)的1，6-己二异氰酸酯(HDI)，并加入质量比为0.1％～0.5％的辛酸亚锡催化剂，得到含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物(SPE-BPE)。
优选地，步骤2)中的SPE在聚合物中的质量百分比为20～60％。SPE为聚(柠檬酸-硅氧烷)和聚(甘油-硅氧烷)，BPE为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚原酸酯、聚碳酸酯。
所述的含硅聚酯(SPE)为聚(柠檬酸-硅氧烷)和聚(甘油-硅氧烷)，结构式为：
Figure BDA0002241457340000051
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：(0.005～0.01)的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联反应3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
本申请制备了一种力学性能优良、生物相容性良好的三维硅基纳米纤维骨修复材料，其纤维结构能够模拟细胞外基质的拓扑结构，弹性体的良好力学性能能够模拟细胞外基质的机械性能，含硅元素具有良好的成骨活性，综合以上各因素，三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料表现出良好的生物相容性和miRNA的有效缓释，用于促进骨缺损的修复和愈合。含硅聚酯赋予三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的硅元素和优良的物理性能如弹性。此外，miRNA赋予三维纳米纤维支架可释放的生物元素，可通过静电作用和阳离子聚合物结合并负载在三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料中。因此，这种具有生物活性、骨缺损修复等多功能的骨修复材料具有良好的应用前景。
为了更好地理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为4：1的PCEE和miR-5106加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：2.3的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.3的SPE-BPE聚合物(PP(0.3))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.005的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例2
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为4：1的PCEE和miR-5106加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1.5的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.4的SPE-BPE聚合物(PP(0.4))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.005的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例3
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为4：1的PCEE和miR-5106加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.5的SPE-BPE聚合物(PP(0.5))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.005的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例4
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为8：1的PCEE和miR-29b加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：2.3的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.3的SPE-BPE聚合物(PP(0.3))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.008的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例5
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为8：1的PCEE和miR-29b加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1.5的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.4的SPE-BPE聚合物(PP(0.4))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.008的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例6
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为8：1的PCEE和miR-29b加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.5的SPE-BPE聚合物(PP(0.5))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.008的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例7
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为16：1的PCEE和miR-26a/b加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：5的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2.5的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.3的SPE-BPE聚合物(PP(0.3))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.01的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例8
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为16：1的PCEE和miR-26a/b加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1.5的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2.1的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.5的SPE-BPE聚合物(PP(0.4))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.008的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例9
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为16：1的PCEE和miR-26a/b加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.08的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2.1的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.5的SPE-BPE聚合物(PP(0.5))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.01的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例10
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为16：1的PCEE和miR-5106加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：2.3的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.11的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2.2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.3的SPE-BPE聚合物(PP(0.3))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.01的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例11
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为16：1的PCEE和miR-5106加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1.5的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.11的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2.2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.4的SPE-BPE聚合物(PP(0.4))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.01的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
实施例12
1)聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物-miRNA载体的合成。将氮磷比为16：1的PCEE和miR-5106加入到10μL,50mM,pH 7.4的HEPES缓冲液中，在37℃水浴中孵育30分钟形成稳定的纳米复合物。
2)含硅聚酯和生物医用聚酯聚合物的合成。将质量比为1：1的SPE和BPE溶解在体积比为1：0.11的DMF和DMSO混合溶剂中得到预聚物，加入与SPE摩尔比为1：2.2的HDI，并加入质量比为0.1％的辛酸亚锡催化剂，得到SPE占(SPE+BPE)质量比为0.5的SPE-BPE聚合物(PP(0.5))。
3)三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料的合成。将质量比为1：0.01的SPE-BPE和PCEE@miRNA混合，混合溶液的静电纺丝过程使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度，硅基弹性纳米纤维骨修复材料使用平整的锡箔纸收集。电纺结束后，将样品放于40℃烘箱交联3天，得到一种含有miRNA的硅基弹性纳米纤维骨修复材料(PPM)。
本发明制得的三维硅基纳米纤维骨修复材料具有优异的光致发光、良好的弹性体力学性能、生物相容性及促进体外细胞成骨分化及体内骨缺损组织修复的作用，下面结合实验数据详细分析。
图2是本发明制备的硅基纳米纤维骨修复材料的形态、直径及傅里叶红外光谱图谱。通过SEM和TEM观察，可看到纳米纤维直径大约在300～580nm之间，1725cm-1处的吸收峰来源于生物医用聚酯(BPE)的羰基，与BPE相比，可看到在1100cm-1处的吸收峰来源于含硅聚酯(SPE)的Si-O-Si键，表明SPE与BPE已成功聚合。
图3是本发明制备的硅基纳米纤维骨修复材料的力学性能、亲水性、降解性能及光之发光特性测试结果。SPE在占(SPE+BPE)质量比为0.3时的力学性能最佳，包括极限抗拉强度、杨氏模量及断裂伸长率。与BPE(8.21±0.84MPa)相比，PP(0.3)的杨氏模量(8.21±0.84MPa)有显著提升。断裂伸长率随SPE重量百分比的增加呈线性增加。此外，本发明制备的硅基纳米纤维骨修复材料可高度拉伸，然后立即恢复其原始尺寸，表明该修复材料弹性较高。与BPE相比，PP在365nm紫外光照射下可观察到较强的蓝色荧光。在360nm激发波长下，PP在450nm的蓝色波段呈现显著增强的荧光反射。与BPE相比，PP可显著改善硅基纳米纤维骨修复材料的亲水性。本发明制备的硅基纳米纤维支架骨修复材料的体外降解行为表明，PP降解速度(浸泡于PBS中6周后剩余80％质量)快于BPE(浸泡于PBS中6周后剩余94％质量)。说明本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具备良好的弹性力学性能及光致发光性能。
图4是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的生物相容性检测。当加入miRNA后，纳米纤维支架上可通过荧光显微镜观察到随机分布的荧光点。miRNA也随着时间延长缓慢释放。在硅基弹性纳米纤维骨修复材料种植间充质干细胞后，可见PP及PPM的生物相容性优于BPE，细胞活性也显著高于BPE。说明本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具备良好的生物相容性。
图5是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的体外成骨能力检测。与BPE相比，PP和PPM能显著提升碱性磷酸酶活性，且PPM显著高于PP。相较于单独miRNA组，PPM能显著提升成骨相关标记物的表达及矿化，说明本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料具备良好的诱导成骨分化能力。
图6是本发明制备的硅基弹性纳米纤维骨修复材料在颅骨缺损动物模型体内进行骨修复的能力检测。经过6周和12周的修复时间，可见PP及PPM均对骨缺损有一定程度的修复，且PPM显著优于PP，在骨缺损形成的体积及骨小梁厚度上，PPM对骨缺损的修复能力显著高于PP，PP显著高于BPE。说明本发明制备的硅基纳米纤维支架骨修复材料具备良好的体内修复骨缺损愈合能力。
本发明中所制备的硅基纳米纤维支架骨修复材料制备过程简单，制得的纳米纤维支架具有优异的弹性体力学性能、光致发光性能、生物相容性及促进体外细胞成骨分化和体内骨缺损愈合的作用。因此该纳米纤维支架在模拟细胞外基质的弹性体结构、化学成分(含硅元素)及与miRNA协同促进成骨分化及骨缺损愈合中有着很好的应用前景。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氮磷比例为(2～16)：1的PCEE和miRNA加入到HEPES缓冲液中，在水浴中孵育形成稳定的纳米复合物PCEE@miRNA；
将质量比为1：(1～5)的含硅聚酯和生物医用聚酯溶解在混合溶剂中得到预聚物，再加入与含硅聚酯摩尔比为1：(1～2.5)的1，6-己二异氰酸酯，并加入催化剂，反应得到含硅聚酯和生物医用聚酯的混合聚合物；
将质量比为1：(0.005～0.01)的含硅聚酯和生物医用聚酯的混合聚合物和PCEE@miRNA混合得到混合溶液，并通过混合溶液进行静电纺丝；电纺结束后，通过交联反应，得到含有miRNA的三维硅基弹性纳米纤维骨修复材料；
所述PCEE是一种由柠檬酸、1,8-辛二醇和聚乙二醇作原料，采用熔融聚合法合成了POCG，然后在1-(3-二甲氨基甲基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的催化作用下，与1.8k的支化聚乙烯亚胺合成的POCG-PEI。
2.根据权利要求1所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述纳米复合物PCEE@miRNA为聚柠檬酸-聚乙烯亚胺共聚物@miRNA复合物，其中miRNA为miRNA-5106、miR-26a/b或miR-29b。
3.根据权利要求1或2所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述PCEE和miRNA的氮磷比例为(4～10)：1。
4.根据权利要求1所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述含硅聚酯为聚(柠檬酸-硅氧烷)或聚(甘油-硅氧烷)；所述的含硅聚酯在混合聚合物中的质量百分比为20～60％。
5.根据权利要求1所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述生物医用聚酯为聚己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚原酸酯、聚碳酸酯。
6.根据权利要求1所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂由体积比为1：(0.08～0.15)的二氯甲烷和二甲基亚砜混合而成。
7.根据权利要求1所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述催化剂为辛酸亚锡，辛酸亚锡的加入量为含硅聚酯和生物医用聚酯质量总和的0.1％～0.5％。
8.根据权利要求1所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述的静电纺丝过程具体为：使用装有20号针头的5mL注射器，采用-4kV，+18kV的电压，15cm的间隙和0.05mm/min的推注速度推射混合溶液，并使用平整的锡箔纸收集三维纳米纤维。
9.一种硅基弹性纳米纤维骨修复材料，其特征在于，由权利要求1至8任一项所述的制备方法制得。
10.权利要求9所述的硅基弹性纳米纤维骨修复材料在制备促进成骨分化及骨缺损愈合的纳米纤维支架的应用。
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