CN110740746A - 治疗或预防与肠通透性相关的病症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于治疗与肠通透性有关的疾病或病症的组合物和方法,包括向有需要的受试者的胃肠道给药治疗有效量的水凝胶,该水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa。
Description
背景技术
人体的胃肠(GI)道指胃和肠,并且有时指从口到肛门的所有结构。上消化道由食道、胃和十二指肠组成。一些消息来源还包括口腔和咽。“上”和“下”之间的确切界限可能会有所不同。大体解剖时,十二指肠可能看起来是一个统一的器官,但根据功能、动脉供应或胚胎学,通常将其分为两部分。GI道的整合部分是胰腺和肝脏,称为GI道的附属器官。
下胃肠道包括大部分小肠和所有大肠。根据一些消息来源,它还包括肛门。肠——或肠(bowel)——分为小肠和大肠。小肠具有三个部分:i)十二指肠,在其中来自胰腺和肝脏的消化液混合在一起;ii)空肠,即肠的中段,将十二指肠与回肠相连;以及iii)回肠,其具有绒毛,在绒毛处所有可溶性分子被吸收到血液中。大肠也具有三个部分:i)盲肠,其中,阑尾附接至盲肠;ii)结肠,其由升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠弯曲组成;以及iii)直肠。
肠道具有两个主要作用:消化和和吸收营养,以及维持对外部环境的屏障。它还形成了人体中最大的内分泌器官以及免疫系统的最大且最复杂的部分。在成年人中,肠道表面积很大,约100m2。该大的面积连续暴露于食物成分、正常肠道菌群和病原体形式的不同抗原。
肠粘膜表面(在本文中也称为“肠组织”)衬有单层的上皮细胞(IEC),其连续且快速地被隐窝内未分化的细胞的复制替换(7×106个细胞/min)。肠粘膜的上皮细胞层非常复杂且独特。它从顶端部分向腔分泌消化酶用于食物消化。从下半部分到固有层(LP),它还分泌不同的蛋白质。此外,所述上皮细胞接收来自腔(并且然后将信息传递到LP中的不同细胞群)和基底外侧两者的信号。在基底外侧,肠上皮细胞(IEC)接收来自各种免疫细胞、神经细胞和基质细胞的许多信号。两侧上的信号受其各自的微环境影响,这影响肠上皮细胞的功能状态、行为和结构,从而获得胃肠道的完整性和体内平衡。
上皮屏障的保护是由连接复合物和由粘液的产生来保证的,该连接复合物由封闭上皮细胞的紧密连接(TJ)和粘着连接(AJ)组成。也由特定的上皮细胞(即杯状细胞)产生的粘液,提供了对由摄取的食物、微生物和细菌产物引起的物理和化学损伤的第一道防线。对GI道的任何部分(包括杯状细胞)的损伤都可能导致肠屏障受损,使得腔的内容物进入肠壁并引发慢性炎症,包括GI道的炎症。需要用于预防和治疗与肠通透性相关的疾病和病症的新的组合物和方法。
发明内容
提供了用于预防和治疗与肠通透性相关的疾病和病症(包括胃肠道炎症)的组合物和方法,其包括向有需要的受试者的胃肠道给药治疗有效和内部平衡有效量的水凝胶,如本文所定义的,优选水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa,优选为约500Pa至约8,000Pa,并且更优选为约500Pa至约10,000Pa。
附图说明
专利或申请文件含有至少一张用彩色绘制的附图。在提出要求并支付必要的费用后,带彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将由办事处提供。
图1是对照小鼠和用本发明的水凝胶治疗的小鼠的染色空肠的图像,使用阿尔新蓝(Alcian Blue)-PAS染色用于粘液可视化。
图2是对照小鼠和用本发明的水凝胶治疗的小鼠的染色回肠的图像,使用阿尔新蓝-PAS染色用于粘液可视化。
图3是对照小鼠和用本发明的水凝胶治疗的小鼠的染色盲肠的图像,使用阿尔新蓝-PAS染色用于粘液可视化。
图4是对照小鼠和用本发明的水凝胶治疗的小鼠的染色结肠的图像,使用阿尔新蓝-PAS染色用于粘液可视化。
图5是对照动物(饮食没有水凝胶)的染色结肠的图像,对连接ZO-1进行染色(ZO-1,紧密连接的组分为红色;CD34,对肠血管的标记为蓝色;以及DAPI,对细胞核的标记为青色)。
图6是使用8%的凝胶B治疗的动物的结肠图像,对连接ZO-1进行染色。
图7是显示出对照动物和使用8%凝胶B治疗的动物的染色结肠的图像。
图8是显示出对照动物的染色回肠的图像(ZO-1,紧密连接的组分为红色;CD34,对肠血管的标记为蓝色;以及DAPI,对细胞核的标记为青色)。
图9是显示出使用2%的凝胶B治疗的动物的染色回肠的图像。
图10是显示使用4%的凝胶B治疗的动物的染色回肠的图像。
图11是显示出使用6%的凝胶B治疗的动物的染色回肠的图像。
图12是显示出使用8%的凝胶B治疗的动物的染色回肠的图像。
图13是显示出已用培养基(medium,媒介物)、PBS、凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03或凝胶B-04处理的人结肠组织样品的图像,使用阿尔新蓝-PAS染色用于粘液可视化。
图14是显示出饲喂普通饮食(Chow diet)、2%凝胶B-02补充饮食和4%凝胶B-02补充饮食的小鼠的体重的重量变化百分比的图像;每组n=5(***P<0.01,通过双向ANOVA计算)。
图15显示出饲喂普通饮食、2%凝胶B-02补充饮食和4%凝胶B-02补充饮食的小鼠在第9天以厘米表示的结肠长度。每组n=5(*P<0.05;***P<0.01,通过单向ANOVA计算)。
图16是显示出使用具有不同弹性水平的各种CMC/CA水凝胶温育的小鼠结肠切片的图像,染色用于粘液可视化(阿尔新蓝/PAS和Ki67 IHC)。
图17是显示出使用具有不同弹性水平的各种CMC/CA水凝胶或具有与CMC/CA水凝胶相当弹性的CMC/PEGDE水凝胶温育的小鼠的染色结肠切片的图像。
图18是显示出使用具有不同弹性水平的各种CMC/CA水凝胶或具有与CMC/CA水凝胶相当弹性的PEGDA水凝胶温育的小鼠的染色结肠切片的图像。
图19是显示出使用具有不同弹性水平的各种未交联纤维温育的小鼠的染色结肠切片的图像。
具体实施方式
如本文所用,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象,除非上下文另有明确指示。因此,例如,对“生物标志物”的提及包括多个这样的生物标志物。
出于本发明的目的,“胃肠道”或“GI道”应该被理解为包括胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠(盲肠、结肠、直肠)和肛门。下胃肠道包括大部分小肠和所有大肠。根据一些消息来源,它还包括肛门。“肠”分为小肠和大肠。小肠具有三个部分:i)十二指肠,在其中来自胰腺和肝脏的消化液混合在一起;ii)空肠,即肠的中段,将十二指肠与回肠相连;以及iii)回肠,其具有绒毛,在绒毛处所有可溶性分子被吸收到血液中。大肠也具有三个部分:i)盲肠,其中阑尾附至盲肠;ii)结肠,其由升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠弯曲组成;以及iii)直肠。如本文所用,胃肠道衬里的组织可以被称为“肠组织”、“粘膜表面”、“粘膜组织”或“粘膜”。
术语“与肠通透性相关的疾病或病症”是指与肠通透性紊乱相关的疾病或病症,其中与正常通透性相比肠通透性增加,并且导致肠体内平衡丧失、功能损伤和疾病。通过使用已知的肠通透性测定和/或对上皮完整性的标志物(包括粘附分子、免疫或炎症的生物标志物或细菌标志物,诸如内毒素(Bischoff et al.,BC Gastroenterology 2014,14:189))的评估来测量受试者的肠通透性,可以将受试者鉴定为患有肠通透性紊乱。在诊断患有与肠通透性相关的疾病或病症的受试者时,诸如本文所述,也可以将受试者鉴定为患有肠通透性紊乱。
如本文所用,“治疗有效量”或“有效量”或“治疗有效”是指针对给定病况和给药方案提供治疗效果的量;例如,其量足以维持健康的肠上皮组织,防止由于例如与肠通透性相关的疾病或药物的不利副作用而导致的对健康的肠上皮组织的损害,修复和再生肠组织和/或减少与肠通透性相关的疾病或病症的病理、体征或症状,诸如GI道中的炎症。这是经计算与所需的添加剂和稀释剂(即载体或给药溶媒)结合产生所需治疗效果的活性物质的预定量。此外,旨在意为足以减少或预防患者在活性、功能和反应方面的临床显著缺陷的量。替代地,治疗有效量足以引起患者在临床显著病况方面的改善。如本领域技术人员所理解的,化合物的量可以根据其比活性而变化。合适的剂量可以包含经计算与所需稀释剂结合产生所需治疗效果的预定量的活性组合物。
“受试者”或“患者”是指人类、灵长类、非人类灵长类、实验动物、农场动物、牲畜或家养宠物。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指对患者进行的医学管理,其旨在治愈、减轻、稳定或预防疾病、病理状况或病症。该术语包括积极治疗,即专门针对疾病、病理状况或病症的改善而进行的治疗,并且还包括病因治疗,即针对消除相关疾病、病理状况或病症的原因而进行的治疗。另外,该术语包括姑息治疗,即旨在缓解症状而非治愈疾病、病理状况或病症而进行的治疗;预防性治疗,即旨在最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症的发展而进行的治疗;以及支持性治疗,即用于补充另一旨在改善相关疾病、病理状况或病症的特定治疗而进行的治疗。
如本文所用,“水凝胶”是亲水性聚合物或两种或更多种亲水性聚合物的组合,其能够保留大的相对体积的水溶液。水凝胶可以是支链聚合物或直链聚合物或支链和直链聚合物的混合物,例如,约1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99或100%(w/w)的直链相比支链。在优选的实施方式中,一种或多种亲水性聚合物是交联的,例如通过物理、离子或共价交联。水凝胶可以具有不同量的交联,这取决于水凝胶所需的物理性质。优选地,用于本发明方法的水凝胶具有根据本发明被优化用于治疗或预防与肠通透性相关的疾病和病症的弹性性质。用于本发明方法中的水凝胶的弹性性质与它们的大分子结构有关,包括交联度、交联剂的类型、骨架的分子量和结构。优选地,水凝胶不包括增塑剂。可用于本发明方法的合适的水凝胶包括在美国专利No:9,353,191和8,658,147以及美国专利公布:2016/0222134和美国申请序列No:15/944,960中公开的那些,其各自的内容通过引用整体并入本文。
如本文所用,术语“亲水性聚合物”指实质上是水溶性的并且优选地包括被羟基化的单体单元的聚合物。亲水性聚合物可以是仅包括一种重复单体单元的均聚物,或者是包括两种或更多种不同重复单体单元的共聚物。在某些实施方式中,亲水性聚合物是加成聚合物或缩合聚合物。亲水性聚合物的部分或全部重复单元包括极性官能团,例如酸性、碱性或中性亲水官能团,例如羟基;羧基;磺酸基;膦酸基;胍;金刚烷胺(amandine);伯、仲或叔胺基;或季铵。在优选的实施方式中,亲水性聚合物是羟基化的,诸如聚烯丙醇、聚乙烯醇或多糖。合适的多糖的实例包括改性的纤维素,包括取代的纤维素、取代的葡聚糖、淀粉和取代的淀粉、糖胺聚糖、壳聚糖和海藻酸。
在某些实施方式中,水凝胶包含交联的加成聚合物,诸如交联的聚丙烯酸酯(或盐)、交联的聚甲基丙烯酸酯(或盐)或丙烯酸酯(或盐)或甲基丙烯酸酯(或盐)与中性单体(诸如丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺)的交联共聚物。这样的聚合物和共聚物可以使用本领域已知的方法来交联。在某些实施方式中,水凝胶包括聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。优选地,PEGDA的平均分子量范围为约250Da至约20,000Da。优选地,PEGDA的平均分子量为250DA、575Da、700Da、750Da、1000Da、2000Da、6,000Da、10,000Da或20,000Da。
可以用于本发明水凝胶的多糖包括改性的纤维素,诸如纤维素酯和醚。纤维素酯包括乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。纤维素醚包括烷基纤维素,诸如C1-C6-烷基纤维素,包括甲基纤维素、乙基纤维素和正丙基纤维素;取代的烷基纤维素,包括羟基-C1-C6-烷基纤维素和羟基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基纤维素,诸如羟乙基纤维素、羟正丙基纤维素、羟正丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素,乙基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素;淀粉和取代的淀粉,诸如玉米淀粉、羟丙基淀粉和羧甲基淀粉;取代的葡聚糖,诸如硫酸葡聚糖、磷酸葡聚糖和二乙基氨基葡聚糖;糖胺聚糖,包括肝素、透明质酸、软骨素、硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素;以及聚糖醛酸,诸如聚葡萄糖醛酸、聚甘露糖醛酸、聚半乳糖醛酸和聚阿糖酸(polyarabinic acid)。
如本文所用,术语“离子聚合物”是指包括单体单元的聚合物,该单体单元具有酸性官能团,诸如羧基、硫酸、磺酸、磷酸或膦酸基团;或碱性官能团,诸如氨基、取代的氨基或胍基基团。当在合适pH范围的水溶液中时,包含酸性官能团的离子聚合物将是聚阴离子,并且这样的聚合物在本文中称为“阴离子聚合物”。同样,在合适pH范围的水溶液中,包含碱性官能团的离子聚合物将是聚阳离子。这样的聚合物在本文中称为“阳离子聚合物”。如本文所用,术语离子聚合物、阴离子聚合物和阳离子聚合物是指其中酸性或碱性官能团不带电荷的亲水性聚合物,以及其中一些或全部酸性或碱性官能团带电荷并与合适的抗衡离子结合的聚合物。合适的阴离子聚合物包括海藻酸、硫酸葡聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚葡萄糖醛酸、聚甘露糖醛酸、聚半乳糖醛酸、聚阿糖酸;硫酸软骨素和磷酸葡聚糖。合适的阳离子聚合物包括壳聚糖和二甲基氨基葡聚糖。优选的离子聚合物是羧甲基纤维素,其可以以酸形式使用,或作为与适当的阳离子诸如钠或钾的盐。
如本文所用,术语“非离子聚合物”是指不包括具有可电离官能团(诸如酸性或碱性基团)的单体单元的亲水性聚合物。这样的聚合物在水溶液中不带电。用于本方法的合适的非离子聚合物的实例是聚烯丙醇、聚乙烯醇、淀粉和取代的淀粉,诸如玉米淀粉和羟丙基淀粉、甘露聚糖、葡甘露聚糖、乙酰甘露聚糖、烷基纤维素,诸如C1-C6-烷基纤维素,包括甲基纤维素、乙基纤维素和正丙基纤维素;取代的烷基纤维素,包括羟基-C1-C6-烷基纤维素和羟基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基纤维素,诸如羟乙基纤维素(HEC)、羟正丙基纤维素、羟正丁基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基羟乙基纤维素。
优选地,在本发明方法中使用的水凝胶是交联的。交联可以通过共价交联或非共价交联来实现。共价交联可以使用双官能交联剂(在本文中也称为双功能“交联剂”)或通过两种不同聚合物链上的官能团的直接反应来实现。本发明的典型的共价交联剂包括,例如,具有反应性官能团的均双功能交联剂,诸如二缩水甘油醚、取代和未取代的二-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、二异氰酸酯、二酸、二酯、二酰氯、二马来酰亚胺、二丙烯酸酯等。也可以使用异双功能交联剂。异双功能交联剂通常包括含有不同反应性官能团的分子以完成交联,例如,将NHS与马来酰亚胺、酸和酯等结合。共价交联也可以通过例如使用X射线或电子束辐照亲水性聚合物或亲水性聚合物的组合来实现。
非共价交联,例如基于离子键、氢键、疏水性相互作用和其他分子内缔合,也被考虑用于实施本发明。
本发明优选的水凝胶使用诸如多元羧酸的交联剂进行交联。如本文所用,术语“多元羧酸”是指具有两个或更多个羧酸官能团的有机酸,诸如二羧酸、三羧酸和四羧酸,并且还包括这样的有机酸的酸酐形式。二羧酸包括草酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苯二甲酸、邻苯二甲酸、异酞酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。优选的二羧酸包括C4-C12-二羧酸。合适的三羧酸包括柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸和丙烷-1,2,3-三羧酸。合适的四羧酸包括均苯四酸、2,3,3',4'-联苯四羧酸、3,3',4,4'-四羧基二苯醚、2,3',3,4'-四羧基二苯醚、3,3',4,4'-二苯甲酮四羧酸、2,3,6,7-四羧基萘、1,4,5,7-四羧基萘、1,4,5,6-四羧基萘、3,3',4,4'-四羧基二苯甲烷、2,2-双(3,4-二羧基苯基)丙烷、丁烷四羧酸和环戊烷四羧酸。特别优选的多元羧酸是柠檬酸。
优选地,本发明的水凝胶是共价交联的。优选地,如根据实施例2中所描述的方法测定的,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,水凝胶具有的弹性模量(G’)为至少500Pa。优选地,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,本发明的水凝胶具有的G’为至少约500Pa,优选至少约700,优选至少约800,优选至少约1000Pa,优选至少约1500Pa,优选至少约2000Pa,优选至少约3000Pa,至少约3500Pa,优选至少约4000Pa,优选至少约4500Pa,优选至少约5000Pa,优选至少约5500Pa,优选至少约6000Pa,优选至少约6500Pa,优选至少约7000Pa,优选至少约7500Pa,优选至少约8000Pa,优选至少约8500Pa。优选地,水凝胶是交联的羧甲基纤维素,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,其具有的G'为约500Pa至约1500Pa,约500Pa至约800Pa,约500Pa至约1000Pa,约1500Pa至约8000Pa,约5000Pa至约8000Pa,约5000Pa至约5500Pa,约6000Pa至约8000Pa或约6500Pa至约8000Pa。
优选地,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,本发明的共价交联的水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa至约10,000Pa,优选至少约600Pa至约9,000Pa,优选至少约800Pa至约8,000Pa,并且优选至少约1,000Pa至约6,000Pa。
优选地,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,本发明的共价交联的水凝胶具有的G’为约500Pa至约9,000Pa,约500Pa至约6,000Pa,约500Pa至约5,000Pa,约1,000Pa至约10,000Pa,约1,000Pa至约8,000Pa,约1,000Pa至约5500Pa,约1,200Pa至约10,000Pa或约1,200Pa至约8000Pa。当在SGF/水(1:8)和模拟肠液(SIF)中溶胀时,优选的水凝胶具有相似的弹性和/或吸收性。例如,当在SIF中溶胀时,优选的水凝胶具有的G'为当在SGF/水(1:8)中溶胀时的G'的20%以内。优选的水凝胶在SIF中具有的MUR为在SGF/水(1:8)中的MUR的20%以内。
当在SGF/水(1:8)和模拟肠液(SIF)中溶胀时,本发明优选的水凝胶(共价交联的、非共价交联的或未交联的)具有相似的弹性和/或吸收性。例如,当在SIF中溶胀时,优选的水凝胶具有的G'为当在SGF/水(1:8)中溶胀时的G'的20%以内。优选的水凝胶在SIF中具有的MUR为在SGF/水(1:8)中的MUR的20%以内。
优选地,本发明的水凝胶包括在运输通过整个GI道期间能够保持优选的弹性模量(G’)性质的任何水凝胶聚合物。优选地,水凝胶在运输通过包括结肠的整个GI道期间保持稳定。替代地,优选的水凝胶可以在运输通过结肠期间降解或部分降解。替代地,优选的水凝胶可以在运输通过小肠和或结肠期间部分降解。水凝胶的部分降解可以通过稳定网络中的共聚物来实现,其中一种或多种聚合物在GI道的不同部分中是可降解的。这样的机理的实例是,但不限于,CMC和壳聚糖或CMC和葡甘露聚糖例如用柠檬酸或双官能聚乙二醇(PEG)的交联。这些共聚物骨架能够提供这样的部分降解方法。CMC部分将在结肠中降解,而壳聚糖或葡甘露聚糖部分将保持稳定,保持高的弹性模量。替代地,当一种或多种交联剂在不同的GI道中可降解时,可以通过使用不同的交联剂的均聚物来实现部分降解。一种实例是用柠檬酸和双官能PEG交联的纤维素衍生物,其中柠檬酸交联将降解而PEG交联则不会。可以通过上述技术的组合来实现部分降解。一旦水凝胶由于聚合物和/或交联剂降解而部分降解,则对变形的弹性响应(其本质上是熵)降低。因此,弹性模量相应降低。部分降解可被用作调节这些方法中描述的水凝胶在它们在不同GI道中运输期间的弹性模量的工具。除以下讨论的离子聚合物外,本发明的合适的聚合物包括以下为交联或未交联形式的聚合物,并且包括一旦部署在GI道形式中就能够自交联的未交联聚合物,包括但不限于:HEC、壳聚糖、葡甘露聚糖、淀粉、丙烯酸酯微晶纤维素、车前子(psyllium)和瓜尔胶。
一种优选的交联剂是聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEGDE)。术语“双官能聚乙二醇”和“双官能PEG”在本文中可互换使用,并且是指在每个末端被末端反应性官能团官能化的聚乙二醇聚合物。合适的反应性基团包括能够与多糖中的互补基团(诸如羟基、羧基和氨基基团)反应以形成共价键的那些。合适的这样的基团包括叠氮、硫醇、琥珀酰亚胺、环氧化物、羧基、氨基、乙烯基、乙炔基、硝基苯基和溴代烷基基团。优选地,官能团在中性pH的水中是稳定的。优选的官能团是环氧化物。双官能PEG的PEG单元可以具有任何合适的长度,并且通常以双官能PEG的数均分子量(Mn)为特征。在某些实施方式中,双官能PEG具有的Mn为约150Da至约1,000,000DA,优选200Da至100,000Da,优选250Da至50,000Da,优选200Da至10,000Da,更优选250Da至5000Da,400Da至2500Da,250Da至1000Da,350Da至650Da,450Da至550Da或约500Da至约550Da。优选地,双官能PEG是聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEGDE),其具有的分子量为约450Da至约600Da,或约500Da至约550Da或约520Da至约530Da。优选地,PEGDE具有的平均分子量为约或约400Da至约10,000Da,优选约400Da至约8,000Da,优选约400Da至6,000Da,优选约460Da至约4,600Da,优选约460Da至约3,000Da。优选地,双官能PEG是PEGDE,并且在步骤(1)的溶液中聚合物例如多糖与PEGDE的重量比为约20w/w至约20000w/w,优选为约50w/w至约10000w/w,并且更优选为约100w/w至约1000w/w。
优选地,本发明的水凝胶包括离子聚合物,优选阴离子聚合物,并且最优选羧甲基纤维素。优选地,阴离子聚合物是用如本文所述的柠檬酸或双官能PEG共价交联的羧甲基纤维素。
在某些实施方式中,本发明的水凝胶包括离子聚合物和非离子聚合物。离子聚合物优选是阴离子聚合物,并且最优选羧甲基纤维素。非离子聚合物优选是非离子多糖,诸如取代的纤维素、葡甘露聚糖、瓜尔胶或车前子。在其他实施方式中,非离子聚合物是羟烷基纤维素,诸如羟乙基纤维素(“HEC”)或羟烷基烷基纤维素。在某些实施方式中,离子聚合物与非离子聚合物例如用交联剂交联,该交联剂为诸如聚羧酸,优选柠檬酸,或双官能PEG,诸如PEGDE。离子和非离子聚合物的重量比(离子:非离子)的范围可以为约1:10至约10:1,优选约1:5至约5:1。在优选的实施方式中,重量比大于1:1,例如为约2至约5。在特别优选的实施方式中,离子聚合物是羧甲基纤维素,非离子聚合物是羟乙基纤维素,并且重量比(离子:非离子)为约3:1。
最优选地,本发明提供了交联的羧甲基纤维素,例如,柠檬酸交联的羧甲基纤维素,如根据实施例2中所描述的方法测定的,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,其具有的弹性模量(G')为至少1500Pa。优选地,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,交联的羧甲基纤维素具有的G'为至少约500Pa,优选至少约700,优选至少约800,优选至少约1000Pa,优选至少约1500Pa,优选至少约2000Pa,优选至少约3000Pa,至少约3500Pa,优选至少约4000Pa,优选至少约4500Pa,优选至少约5000Pa,优选至少约5500Pa,优选至少约6000Pa,优选至少约6500Pa,优选至少约7000Pa,优选至少约7500Pa,优选至少约8000Pa,优选至少约8500Pa。优选地,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,本发明的柠檬酸交联的羧甲基纤维素具有的G'为约1500Pa至约8000Pa,约5000Pa至约8000Pa,约5000Pa至约5500Pa,约6000Pa至约8000Pa或约6500Pa至约8000Pa。
最优选地,本发明提供了交联的羧甲基纤维素,例如柠檬酸交联的羧甲基纤维素,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,其具有的弹性模量(G')为至少约500Pa至约10,000Pa,优选至少约600Pa至约9,000Pa,优选至少约800Pa至约8,000Pa,并且优选至少约1,000Pa至约6,000Pa。
最优选地,本发明提供了交联的羧甲基纤维素,例如柠檬酸交联的羧甲基纤维素,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,其具有的G'为约500Pa至约9,000Pa,约500Pa至约6,000Pa,约500Pa至约5,000Pa,约1,000Pa至约10,000Pa,约1,000Pa至约8,000Pa,约1,000Pa至约5500Pa,约1,200Pa至约10,000Pa或约1,200Pa至约8000Pa。当在SGF/水(1:8)和模拟肠液(SIF)中溶胀时,优选的水凝胶具有相似的弹性和/或吸收性。例如,当在SIF中溶胀时,优选的水凝胶具有的G'为当在SGF/水(1:8)中溶胀时的G'的20%以内。优选的水凝胶在SIF中具有的MUR为在SGF/水(1:8)中的MUR的20%以内。
优选地,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,交联的羧甲基纤维素具有的G'为至少约500Pa至约1500Pa,约500Pa至约800Pa,约500Pa至约1000Pa,约1500Pa至约8000Pa,约5000Pa至约8000Pa,约5000Pa至约5500Pa,约6000Pa至约8000Pa,约6500Pa至约8000Pa,约5000Pa至约5500Pa;或G'为至少约2700Pa。
广泛的分子量范围内的羧甲基纤维素是可商购的。通常最方便地是以25℃下水中1.0%(wt/wt)羧甲基纤维素钠溶液的粘度来表达羧甲基纤维素钠的分子量。适用于本发明的羧甲基纤维素优选在水中形成1%(wt/wt)溶液,其在这些条件下具有的粘度为约50厘泊(cps)至约11,000cps,更优选约500cps至约11000cps。在某些实施方式中,在这些条件下溶液的粘度为约1000cps至约11000cps,约1000cps至约2800cps,约1500cps至约3000cps,约2500cps至约6000cps。在某些实施方式中,在这些条件下溶液的粘度为约6000cps至约11000cps。羧甲基纤维素溶液的粘度是根据实施例2中所描述的方法进行测定的,该方法依照ASTM D1439-03(2008)e1(ASTM International,West Conshohocken,PA(2008),通过引用整体并入本文)。
在一种实施方式中,水凝胶是通过交联高粘度羧甲基纤维素产生的。高粘度羧甲基纤维素可以是共价交联或物理交联的。例如,高粘度羧甲基纤维素可以是共价交联的,例如用合适的,优选生理上可接受的双官能交联剂。在一种实施方式中,高粘度羧甲基纤维素用多元羧酸诸如柠檬酸进行交联。在另一实施方式中,高粘度羧甲基纤维素用双官能PEG诸如PEGDE进行交联。通过用柠檬酸对高粘度羧甲基纤维素进行交联而形成的聚合物水凝胶描述于US 2016/0222134中,其内容通过引用整体并入本文。
如本文所用,术语“高粘度羧甲基纤维素”是指呈钠盐的羧甲基纤维素,其在水中形成1%(wt/wt)溶液,该溶液具有的粘度为至少1500cps。在优选的实施方式中,高粘度羧甲基纤维素还具有低多分散指数,诸如约8或更低的多分散指数。优选地,高粘度羧甲基纤维素优选在水中形成1%(wt/wt)溶液,该溶液在25℃下具有的粘度为至少约1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、7500或8000cps。在某些实施方式中,羧甲基纤维素形成1%(wt/wt)水溶液,该溶液在25℃下具有的粘度为6000至约10000cps或约6000至11000cps。在某些实施方式中,羧甲基纤维素形成1%(wt/wt)水溶液,该溶液在25℃下具有的粘度为约6000至约9500cps或约7000至9500cps。在另一实施方式中,羧甲基纤维素形成1%(wt/wt)水溶液,该溶液在25℃下具有的粘度为约7000至约9200cps或约7500至9000cps。在又一实施方式中,羧甲基纤维素形成1%(wt/wt)水溶液,该溶液在25℃下具有的粘度为约8000至约9300cps或约9000cps。优选地,羧甲基纤维素为钠盐的形式。优选地,羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠,其形成的1%(wt/wt)水溶液具有的粘度为约7800cps或更高,例如约7800至11000cps,或约8000cps至约11000cps。
在优选的实施方式中,高粘度羧甲基纤维素还具有约8或更低,优选约7或更低,或6或更低的多分散指数(Mw/Mn)。在一种实施方式中,多分散指数为约3至约8,约3至约7,约3至约6.5,约3.0至约6;约3.5至约8,约3.5至约7,约3.5至约6.5,约3.5至约6,约4至约8,约4至约7,约4至约6.5,约4至约6,约4.5至约8,约4.5至约7,约4.5至约6.5,约4.5至约6,约5至约8,约5至约7.5,约5至约7,约5至约6.5,或约5至约6。
优选地,当为如下颗粒形式时,该颗粒按质量计至少95%在100μm至1000μm的范围内,平均尺寸在400至800μm的范围内,并且干燥失重为10%或更低(wt/wt),则交联的羧甲基纤维素,例如柠檬酸交联的羧甲基纤维素,具有如下所述的G'、介质吸收率和振实密度。这样的交联的羧甲基纤维素可以例如根据本文和US 2016/0354509中公开的方法来制备。
(A)G':至少约1500Pa、1800Pa、2000Pa、2200Pa、2500Pa或2700Pa。在某些实施方式中,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,本发明的交联的羧甲基纤维素具有的G'为至少约2800Pa。在某些实施方式中,当在SGF/水(1:8)中溶胀时,本发明的交联的羧甲基纤维素具有的G'为约1800Pa至约3000Pa,约2000Pa至约4000Pa,约2100Pa至约3500Pa,约2100Pa至约3400Pa,或约2500Pa至约3500Pa。
(B)在SGF/水(1:8)中的介质吸收率(MUR):至少约40,优选至少约50或60。在某些实施方式中,交联的羧甲基纤维素具有的MUR为约50至约110,约55至约100,约60至约95,约60至约90,或约60至约85。
(C)振实密度:至少0.5g/mL,优选约0.55g/mL至约0.9g/mL。在优选的实施方式中,振实密度为约0.6g/mL或更高,例如约0.6g/mL至约0.8g/mL,约6.5g/mL至约7.5g/mL,或约0.6g/mL至约0.7g/mL。
优选地,本发明提供了交联的羧甲基纤维素,当为如下颗粒形式时,该颗粒按质量计至少95%在100μm至1000μm的范围内,平均尺寸在400至800μm的范围内,并且干燥失重为10%或更低(wt/wt),则该交联的羧甲基纤维素具有如下所述的G'和介质吸收率:
(A)G’为约500Pa至约8000Pa,并且介质吸收率为约40至100;
(B)G’为约1200Pa至约2000Pa,并且介质吸收率为至少约75;
(C)G’为约1400Pa至约2500Pa,并且介质吸收率为至少约70;
(D)G’为约1600Pa至约3000Pa,并且介质吸收率为至少约65;
(E)G’为约1900Pa至约3500Pa,并且介质吸收率为至少约60;
(F)G’为约2200Pa至约4000Pa,并且介质吸收率为至少55;
(G)G’为约2600至约5000Pa,并且介质吸收率为至少40;
(H)G’为大于3000至约8,000Pa,并且介质吸收率为至少约30;
(I)G’为大于4000至约10,000Pa,并且介质吸收率为至少约20;
(J)G’为大于6000至约11,000Pa,并且介质吸收率为至少约15;
(K)G’为大于7,000至约12,000Pa,并且介质吸收率为至少约10。
优选地,前述柠檬酸交联的羧甲基纤维素任选地还具有至少0.5g/mL,优选约0.55g/mL至约0.9g/mL的振实密度。在优选的实施方式中,振实密度为约0.6g/mL或更大,例如约0.6g/mL至约0.8g/mL,约0.65g/mL至约0.75g/mL,或约0.6g/mL至约0.7g/mL。
优选地,交联的羧甲基纤维素具有的G’为至少约2100Pa,并且介质吸收率为至少约75;或者G'为至少约2700Pa,并且介质吸收率为至少约70。
除非另有说明,否则本文描述的G'、MUR和振实密度的所有测量都是在诸如交联的羧甲基纤维素的水凝胶样品上进行的,其具有(1)干燥失重为10%(wt/wt)或更低;以及(2)为颗粒形式,该颗粒按质量计至少95%在100μm至1000μm的尺寸范围内,平均尺寸在400至800μm的范围内。
除非另有说明,否则本文描述的G'、MUR和振实密度的所有测量都是在包括柠檬酸交联的羧甲基纤维素的样品的水凝胶样品上进行的,其具有(1)干燥失重为15%(wt/wt)或更低;以及(2)为颗粒的形式,该颗粒按质量计至少90%在100μm至1000μm的尺寸范围内,平均尺寸在400至800μm的范围内。
如本文所用,术语“模拟胃液/水(1:8)”和等效术语“SGF/水(1:8)”是指根据实施例2中描述的方法制备的溶液。
如本文所用,交联聚合物的“介质吸收率”或“MUR”是根据下式对交联聚合物吸收特定水性介质的能力的度量:
MUR=(W溶胀-W干燥)/W干燥
其中,W干燥是初始的干燥交联聚合物样品的重量,并且W溶胀是交联聚合物处于平衡溶胀时的重量。除非另有说明,否则本文中提到的介质吸收率或MUR是指根据实施例2中描述的方法在SGF/水(1:8)中获得的值。应该理解的是,本文报道的MUR值的单位为g/g。
如本文所用,“弹性模量”或G’是根据实施例2中描述的方法,针对在SGF/水(1:8)中溶胀的交联聚合物测定的。
如本文所用,样品的“振实密度”是根据实施例2中描述的方法测定的。
如本文所用,样品的“水含量”或“干燥失重”是根据实施例2中描述的方法测定的。
优选地,用于本发明方法的聚合物水凝胶包括具有G'性质的交联聚合物,其例如在聚合物在GI道中的整个运输中是稳定的,并且还避免了在GI道的任何部分中(包括在结肠中)的降解。替代地,本发明的优选水凝胶可以在运输通过结肠之前降解。替代地,本发明的优选水凝胶可以在其运输通过GI期间部分降解。
优选地,本发明提供了用于治疗或预防与肠通透性相关的疾病或病症的药物组合物,该药物组合物包括具有的弹性模量(G')为至少约500Pa,例如约500Pa至约8000Pa的水凝胶,并且优选是包括交联的羧甲基纤维素的水凝胶。药物组合物可以包括水凝胶,优选是包括交联的羧甲基纤维素作为活性剂的水凝胶,任选地与药学上可接受的赋形剂或载体组合。存在于药物组合物中的水凝胶可以是水合的或脱水的,例如,其中水的量按重量计小于约25%。优选地,药物组合物适用于口服给药。例如,水凝胶可以脱水并配制成胶囊剂、片剂或袋剂。水凝胶还可以是制剂或装置的组分,在其中水凝胶用作粘膜粘附剂。这样的装置包括贴片,其中水凝胶层固定在屏障层上。当水凝胶粘附到肠表面时,贴片在其覆盖的肠壁部分上形成通透性屏障。参见例如US 2016/0354509,其通过引用并入本文。水凝胶可以原位交联或以部分交联的形式给药。水凝胶可以以干燥(干凝胶)或部分溶胀或溶胀的形式(水凝胶),单独或与食物或饮料或其组合结合给药。例如,水凝胶可以与食物混合,或作为食物的组分,诸如食物棒、谷物、带有凝胶块的酸奶、冰淇淋和果汁,优选但不限于具有酸性pH值的饮料,诸如橙汁或柠檬汁。在另一实施方式中,以允许水凝胶与口腔粘膜保持接触的形式提供水凝胶,例如,可咀嚼的制剂和食物,诸如冰棒。
本发明的药物组合物还可以包括药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中,将药物组合物与水或水溶液组合口服给药。在其他实施方式中,将组合物例如作为栓剂或在灌肠剂中经直肠给药。
优选地,通过口服摄取剂型(诸如胶囊剂或片剂)将水凝胶给药至患者的小肠或结肠,在口服摄取剂型中水凝胶被包衣以便当其到达活跃疾病盛行的肠区域时从剂型释放,该肠区域因克罗恩氏(Crohn’s)病和溃疡性结肠炎而异。因此,通常对于肠溶包衣胶囊,肠溶包衣应在空肠(约pH 5.5)、回肠(约pH 6)或结肠(约pH 6-7)的pH下溶解。例如,这样的剂型可以通过对例如以微粒形式被压缩成片剂或胶囊剂的水凝胶进行包衣而获得,使用的包衣在胃的低pH下保持完整,但是当达到特定包衣的最适溶解pH时则容易溶解。包衣可以直接设置在胶囊上,仅允许胶囊在目标GI区域中溶解。可以选择包衣以使其在肠的靶区域的pH下溶解。水凝胶释放还可以通过给药干凝胶制剂来调节,该干凝胶制剂仅在特定的环境条件(诸如pH、离子强度和温度)下溶胀。
由于特定的骨架稳定性和结构,延迟释放制剂可以通过扩散和降解机理两者发生。通过本体(bulk,块体)的分子扩散可以通过网络扩张和收缩机理以及交联度来控制。扩张和收缩调节网络3D结构对分子扩散的空间阻碍和水凝胶中“自由”水(未结合也未吸附在骨架上的部分)的量两者。大量的自由水激活了对流机理,加速了分子渗透性并因此加速了释放。这些机理受水凝胶溶胀和收缩的控制,而水凝胶溶胀和收缩转而受外部GI环境pH和离子强度的变化的精细调节。优选地,水凝胶在胃肠道条件下快速溶胀,例如在一个小时内,优选在30分钟或更短时间内。交联度调节网络扩张能力和骨架移动性两者。扩张和移动性越高,分子在整个本体材料中扩散的活化能就越低。出乎意料地,在高交联度下获得了高扩张能力,调节了聚合物骨架的分子量和取代度。这增加了一种控制释放机理的强大工具。其他调节可以通过改变聚合物骨架的性质或创建适当设计的复合网络来获得。
本文公开的组合物可用于维持健康的肠上皮组织和用于治疗或预防肠-肝-脑轴中与肠通透性相关的疾病和病症。这样的疾病和病症包括GI炎性疾病和病症,诸如但不限于:胃炎,消化性溃疡,十二指肠溃疡,胃食管反流病(GERD),酸反流,嗜酸细胞性食管炎,炎症性肠病(IBD),包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎,食物过敏,肠易激综合症(IBS),乳糜泻,NSAID诱发的溃疡,感染性结肠炎,胃肠道感染或创伤,包括由以下诱发的感染,幽门螺杆菌(H.pylori);沙门氏菌属(Salmonella spp),包括鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella entericaserovar typhimur);志贺氏菌(Shigella);葡萄球菌(Staphylococcus);弯曲杆菌(Campylobacter);艰难梭菌(Clostridium difficile);致病性大肠杆菌(Escherichiacoli);耶尔森氏菌(Yersinia);弧菌属(Vibrio spp),包括霍乱弧菌(V.cholera)和副溶血性弧菌(V.parahaemolyticus);念珠菌(Candida);贾第虫(Giardia);溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica),脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis);轮状病毒,诺如病毒;腺病毒;和星状病毒;胃肠道中的炎症,肠道急性辐射综合症,食物过敏;环境性肠病和粘膜炎,诸如化学疗法或放射疗法引起的口腔或肠粘膜炎;结肠炎相关的结直肠癌和散发的结直肠癌两者。这样的疾病和病症还包括代谢性疾病和影响胃肠道以外的组织和器官的疾病,包括肥胖症,混合性结缔组织病(MCTD);慢性炎症,包括关节炎;急性炎症,包括败血症;肝脏疾病,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),肝硬化和肝细胞癌;1型糖尿病;II型糖尿病;慢性酒精中毒的后遗症;感染,包括呼吸道感染;神经系统疾病,诸如自闭症谱系障碍,阿尔茨海默病和帕金森病。
本文公开的组合物还可以用于预防性预防由于可能向患者给药的各种药理疗法的副作用对肠道上皮组织造成的伤害。例如,本发明的组合物可以在使用药理疗法治疗之后或期间用作维护和预防。
本发明的组合物可以单独使用或与其他药理疗法和活性治疗药剂组合使用。它们可以用于提高药物治疗对与肠通透性有关的疾病的功效,和/或通过减少所需剂量和/或这种治疗的治疗时间来帮助减少这种治疗的负面作用。如本文所用,术语“组合疗法”,“联合治疗性治疗方案”等意为以下治疗方案,其中两种药物分开或以组合制剂的形式同时给药,或者在相隔几分钟、几小时或几天的不同时间依次给药,但是以某种方式共同起作用以提供预期治疗反应。任何已知的用于治疗特定疾病(例如与肠通透性有关的疾病)的药理疗法都可以根据本发明使用。
本发明的组合物可以用作递送药理疗法的溶媒。当用作药物递送工具时,它们起到多种作用:既增加药物利用率和接触时间,又通过保护和刺激上皮组织、改善再生和预防炎症而提供治疗效果。从这个角度来看,本发明的水凝胶不仅是药物给药的附加工具,而且向与肠通透性相关的病理提供了协同作用。这在治疗期间可能是有益的,并且也有益于保护以及这种治疗后的肠道健康的维护。这样的组合疗法可以为整体疗法提供改善的功效和安全性,和或仅仅是改善的便利性和生活质量。
在非溶解、部分溶解或完全溶解的水凝胶的情况下,均可以调节药物递送。在非溶解的水凝胶中,可以通过作用于分子量、骨架的交联度、固定电荷的存在及其取代度来调节药物递送。这些直接影响对水凝胶内分子运输的阻碍及其溶胀性质,其转而也调节扩散动力学。
不受理论的束缚,并且仅作为实例,具有较高交联度和较高分子量的水凝胶显示出对分子运输的更高阻碍和更低的移动性,还降低了运输动力学。较低的溶胀能力还降低了运输机理,从而降低了递送动力学。在聚电解质中,溶胀能力以及因此递送动力学也可以通过外部介质的性质(诸如pH和离子强度)来调节。这允许正确地靶向药物递送的特定GI道位点。聚电解质和基于非聚电解质的网络的组合通过上述机理提供了对运输现象以及因此对递送机理的进一步控制。
如在本申请中描述的,这样的组合也可以促进部分或完全的水凝胶降解。这种降解可以用作调节递送性质的附加工具。实际上,骨架的降解(部分或全部)激活了降解的水凝胶块中存在的药物的释放。反过来,可以通过外部环境修改或通过外部工具来激活这种降解,正确地控制GI递送部段和待递送的药物量。
控制精确递送位点的另一工具是适当选择聚电解质上的电荷。事实上,已知发炎的组织与带电的骨架强烈相互作用。本发明的基于聚电解质的水凝胶可以结合至发炎的组织切片,并且既靶向递送位点又改善这些位点处的药物利用率。
药物递送控制还可以通过将药物封装在微球或微胶囊中来增强,这些微球或微胶囊转而被掺入水凝胶中,并通过与外部介质或外部工具(诸如超声波、局部温度变化、辐射等)接触而溶解或破坏。它们的受控溶解释放了先前已被封装在胶囊中或者两个或更多个同心胶囊的壳中的药物。水凝胶骨架和胶囊组合可以通过简单的混合、次级或初级键合而发生。
将再生机理耦合至靶向药物递送机理在其中仅药物递送就存在安全性和有效性问题的许多疾病中起着重要的作用。一个实例,但并不受限于这个情况,是化学治疗剂的给药,已知与肠道组织炎症有关。
可以通过其对肠屏障的作用而具有协同作用,或可以添加不同的机理来治疗疾病,或添加到水凝胶中可以提供持续或缓慢释放的给药模式的NAFLD/NASH治疗候选物包括:FHX激动剂、胆汁酸摄取抑制剂、抗氧化剂(米托醌(Mitoquinone)、半胱氨酸消耗剂)、PPAR激动剂(单和双)、Caspase蛋白酶抑制剂、成纤维细胞生长因子类似物(FGF 19或FGF21)、Sirtuin刺激剂、脂肪酸抑制剂、DGAT1抑制剂、ROCK2抑制剂、ASK1抑制剂、TLR-4拮抗剂、THR-β激动剂、凋亡信号减少激酶-1抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂/IL-6调节剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶1抑制剂、趋化因子受体2和5型抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂,以及半乳凝素1和3抑制剂。
使用水凝胶进行肽递送将允许口服给药以下治疗LOXL2抗体、GLP-1激动剂、GLP-2激动剂、半乳凝素1和3抑制剂。
可以通过其对肠屏障的作用而具有协同作用,或可以添加不同的机理来治疗疾病,或添加到水凝胶中可以提供持续或缓慢释放的给药模式的炎性肠病治疗候选物包括:美沙拉丁(mesalanine)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)药物(英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗(golimumab))、抗-α-4β-7整联蛋白抗体(维多珠单抗(vedolizumab)、乙卓珠单抗(Etrolizumab))、鞘氨醇-1-磷酸(S1P1)受体调节剂(ozanimod)、抗P40抗体(优特克单抗(Ustekinumab))、抗IL-23抗体、抗P19抗体、Janus激酶(JAK)抑制剂(托法替尼(Tofacitinib)、菲枸替尼(filgotinib))、金属蛋白酶9抗体、SMAD7反义寡核苷酸(Mongerse)。
可以通过其对肠屏障的作用而具有协同作用,或可以添加不同的机理来治疗疾病,或添加到水凝胶中可以提供持续或缓慢释放的给药模式的肠易激综合症(以便秘为主)治疗候选物包括:聚乙二醇物质;鸟苷酸环化酶-C激动剂(利那洛肽(linaclotide)、普卡那肽(plecanatide))、氯离子通道激活剂(鲁比前列酮(lubiprostone))、钠/氢交换剂抑制剂(替尼帕龙(tenapanor))。对于IBS(其中主要是腹泻),神经激肽-2受体拮抗剂(艾波度坦(ibodutant))、组胺H1受体拮抗剂(依巴斯汀(ebastine))、FXR激动剂可以与水凝胶相加或协同作用。添加到水凝胶中的如伊卢多啉(Eluxadoline)和5-HT3拮抗剂的药剂可以允许使用较低的剂量并降低IBS-D中胰腺炎的风险。
优选地,本发明提供了涉及本发明的水凝胶与药物或食物或食物补充剂组合的组合疗法,该组合疗法具有涉及改变、控制或影响肠道微生物的作用机理。例如,可以向患者给药非常大量的菊粉或其他可溶性纤维,以实现微生物群和相关代谢产物的积极变化。然而,由于许多这些可溶性纤维具有非常差的机械性能,因此需要大剂量才能有效,并且这种大剂量可能会导致不良的副作用。本发明的水凝胶与这些可溶性纤维的组合可以提高功效,同时允许递送较低的剂量,通过机械和化学的多种机理共同影响微生物群以提供改善的治疗。
按照治疗有效的方案向受试者给药根据本发明的药物组合物持续一段时间以获得一种或多种症状的改善。例如,可以给药本发明的一种或多种组合物每天至少一次,每天至少两次,每天至少三次或更多次。受试者被治疗有效的时间长度,以减轻与疾病或病症有关的一种或多种症状,例如炎症的严重性、炎症的程度、疼痛等。例如,受试者可以被治疗1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。组合物可以单独给药或与其他生物活性剂组合给药。
因此,本发明提供了用于治疗或预防有需要的受试者中具有或不具有生态失调(即与肠道互惠微生物群落(微生物群)的失衡有关的病况)的与肠通透性和/或炎症相关的疾病或病症的方法,该方法包括向受试者的胃肠道给药治疗有效量的水凝胶,优选水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa,例如约500Pa至约8,000Pa,并且如上文描述的优选约500Pa至约10,000Pa。优选向受试者口服给药水凝胶。疾病或病症可以限于胃肠道,表现在胃肠道以外的或全身的一种或多种组织或一种或多种器官中。这样的疾病和病症包括具有或不具有生态失调的GI炎性疾病和病症,诸如但不限于:胃炎,消化性溃疡,十二指肠溃疡,胃食管反流病(GERD),酸反流,嗜酸细胞性食管炎,炎症性肠病(IBD),包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎,乳糜泻,NSAID诱发的溃疡,食物过敏,肠易激综合症(IBS),感染性结肠炎,对胃肠道的感染或创伤,包括由以下诱发的感染:幽门螺杆菌;沙门氏菌属,包括鼠伤寒沙门氏菌;志贺氏菌;葡萄球菌;弯曲杆菌;艰难梭菌;致病性大肠杆菌;耶尔森氏菌;弧菌属,包括霍乱弧菌和副溶血性弧菌;念珠菌;贾第虫;溶组织内阿米巴,脆弱拟杆菌;轮状病毒,诺如病毒;腺病毒;和星状病毒;胃肠道中的炎症,肠道急性辐射综合症,食物过敏;环境性肠病和粘膜炎,包括化学疗法和放射疗法引起的口腔和肠粘膜炎;生态失调;结肠炎相关的结直肠癌和散发的结直肠癌两者。这样的疾病和病症还包括影响胃肠道以外的组织和器官的疾病和组织,包括混合性结缔组织病(MCTD);慢性炎症,包括关节炎;急性炎症,包括败血症;肝脏疾病,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),肝硬化和肝细胞癌;1型糖尿病;II型糖尿病;慢性酒精中毒的后遗症;感染,包括呼吸道感染;神经系统疾病,诸如自闭症谱系障碍,阿尔茨海默病和帕金森病。
优选地,水凝胶包括柠檬酸交联的羧甲基纤维素。优选地,组合物以包括水凝胶的适用于口服给药的剂型给药,优选水凝胶具有的弹性模量(G')为至少500Pa,例如,约500Pa至约8,000Pa,并且优选约500Pa至约10,000Pa或约500Pa至约6500Pa。
本发明的药物组合物也适用于促进粘膜再生的方法,以恢复由疾病或病症导致的受损或功能障碍的粘膜的生理结构和功能。粘膜再生和紧密连接对肠道中分子运输的更好屏障负责,并且因此减少了下面组织的炎症。这对诸如上述的与肠通透性和/或炎症或生态失调相关的疾病和病症的治疗有影响。因此,本发明提供了用于治疗与肠通透性和/或炎症或生态失调有关的疾病或病症的方法,该方法包括使水凝胶与需要修复或再生的肠组织接触的步骤,优选水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa,例如约500Pa至约10,000Pa。
本发明的药物组合物和方法也适用于促进GI道粘膜的上皮细胞之间的紧密连接的形成的方法。具有其完整紧密连接的健康、成熟的肠粘膜作为大分子通过的主要屏障。因此,本发明还提供了促进胃肠(GI)道的紧密连接的形成的方法,该方法包括使水凝胶与渗透性受干扰的肠道的一个或多个区域接触的步骤,优选水凝胶,优选水凝胶具有的弹性模量(G')为约500Pa至约8,000Pa,并且优选约500Pa至约10,000Pa。
本发明的水凝胶不一定需要在渗透性受损的位点处直接接触肠壁,但是可以简单地增加瞬时腔体积和/或上皮相关粘液层的弹性。肠壁与弹性凝胶或凝胶增强的腔内容物的接触促进肠屏障的再生,或者另外通过外部介质的侵入和通过诱导腔粘液层的重构来防止或抑制屏障的破坏。不受理论的束缚,据信水凝胶用作与下层组织或粘液的机械性能的范围相匹配的支架,从而向下层提供机械感应信号,并维持组织再生。由于其渗透性和与再生组织和/或粘液的机械性质的相似性,水凝胶不会阻止下层组织的再生所必需的营养物运输。
特别地,据信当存在于肠腔中时,水凝胶促进细胞-生物材料相互作用,细胞粘附,用于细胞存活、增殖和分化的气体、营养物和调节因子的足够的运输,相比于肠腔与水凝胶接触之前肠腔内炎症的量不会引起或增加肠腔组织的炎症。
因此,本发明还提供了在GI道中形成临时支架的方法,该方法包括使GI道与水凝胶接触,优选水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa,例如约500Pa至约10,000Pa,其中水凝胶在GI道中形成支架,其中支架促进细胞-生物材料相互作用,细胞粘附,用于细胞存活、增殖和分化的气体、营养物和调节因子的足够的运输,或其任意组合,其中相比于使GI道与水凝胶接触之前肠腔内的炎症的量,该临时支架不会增加GI道的炎症。
鉴于以下非限制性实施例,可以进一步理解本发明。
实施例
实施例1-用于制备凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03和凝胶B-04的方法
如US 2016/0222134的实施例1中所描述的制备根据表1的聚合物,除了凝胶B-03和凝胶B-04以外,如表1所示增加交联时间。
表1
如下制备凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03和凝胶B-04。
对于混合步骤,通过行星式混合器技术获得了柠檬酸(0.2%w/w CMCNa)、7H4MF(6%w/w DI水)羧甲基纤维素和DI水的均匀混合物。三(3)个小时的混合足以防止混合物中出现任何团块。对于干燥步骤,将CA/CMC/水混合物的薄层铺展在硅树脂片上。层的均匀性对于促进均匀干燥和防止材料中的任何残余应力很重要。干燥温度为70℃。对于第一粉碎步骤,用切割式粉碎机通过2mm筛网对干燥的材料进行研磨。对于第一筛分,筛分100-1600微米之间的磨碎的材料。在此步骤中获得的材料标记为凝胶B-01。对于交联步骤,将具有选定的100-1600微米颗粒尺寸的5g粉末放入铝皿中,并在120℃下交联4小时。在该步骤获得的材料标记为凝胶B-02。将五(5)克凝胶B-02在铝皿中于120℃下再交联额外的2小时和4小时,以分别得到凝胶B-03和凝胶B-04。对于洗涤和干燥步骤,将交联的粉末在恒定搅拌下在DI水中洗涤3小时,并然后过滤并在70℃下干燥。对于第二粉碎步骤,用切割式粉碎机通过1mm筛网对干燥的交联材料进行研磨。对于第二筛分步骤,将磨碎的材料筛分成最终选择的颗粒尺寸为100-1000微米。表1中列出了凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03和凝胶B-04各自在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G')。
如下制备凝胶A。
对于混合步骤,通过行星式混合器技术获得了柠檬酸(0.3%w/w CMCNa)、7H3SXF(6%w/w DI水)羧甲基纤维素和DI水的均匀混合物。三(3)个小时的混合足以防止混合物中出现任何团块。对于干燥步骤,将CA/CMC/水混合物的薄层铺展在硅树脂片上。层的均匀性对于促进均匀干燥并防止材料中的任何残余应力很重要。干燥温度为70℃。对于第一粉碎步骤,使用切割式粉碎机通过2mm筛网对干燥的材料进行研磨。对于第一筛分步骤,筛分100-1600微米之间的磨碎的材料。对于第一交联步骤,将具有选定的100-1600微米颗粒尺寸的5g粉末放入铝皿中,并在120℃下交联8小时。对于洗涤和干燥步骤,将交联的粉末在恒定搅拌下在DI水中洗涤3小时,并然后过滤并在70℃下干燥。对于第二粉碎步骤,使用切割式粉碎机通过1mm筛网对干燥的交联材料进行研磨。对于第二筛分步骤,将磨碎的材料筛分成最终选择的颗粒尺寸为100-1000微米;在此步骤中获得的材料标记为凝胶A。表2中列出了凝胶A在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G')。
如下制备凝胶C和凝胶D。
凝胶C和凝胶D是通过将NaCMC 7H3和7H4分别溶解在蒸馏水中以形成均匀溶液来获得的,该均匀溶液基于总溶液重量(溶液A)按重量计含有约百分之6的聚合物。将聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEGDE)溶解在水中以形成基于总溶液重量(溶液B)按重量计含有百分之1的PEGDE的溶液。将氢氧化钠溶解在水中以形成基于总溶液重量(溶液C)按重量计含有百分之4的NaOH(1M)的储液。将溶液B(交联剂)添加至溶液A中,以提供具有所需比例的聚合物和PEGDE的溶液。在具有催化剂的制剂中,将一定量的溶液C添加至聚合物和PEGDE的溶液中,以得到最终溶液中0.25M的氢氧化物浓度。将所得的由NaCMC、PEGDE(以及任选的NaOH于具有催化剂的制剂中)组成的溶液混合至少三小时,以使其均匀。通过在空气对流烘箱中于50℃下蒸发干燥48小时来对混合物进行铸型(cast)。
干燥后,将回收的交联的羧甲基纤维素在搅拌机中研磨成颗粒。对磨碎的材料进行筛分,并收集在100至1000mm之间的级分,并用于后续的步骤。
为了改善机械性能,必要时,将聚合物/PEGDE干燥混合物(具有或不具有催化剂)在烘箱中于120℃下处理4小时以完成交联反应。与PEGDE反应并且NaOH作为催化剂的交联的羧甲基纤维素(葡甘露聚糖或它们的混合物)用酸性水(0.25M盐酸)洗涤1至3小时,以除去未反应的物质和副产物,并通过将pH恢复至7来中和催化剂。在没有催化剂的情况下与PEGDE反应的交联羧甲基纤维素用蒸馏水洗涤1至3小时,以除去未反应的物质和副产物。
将干燥后获得的材料研磨并在500至1000微米之间进行筛分。在该步骤中获得的最终材料标记为凝胶C或凝胶D(分别由7H3或7H4生成的基础产品)。表2中列出了凝胶C和凝胶D在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G')。
如下制备PEGDA
5%、10%和15%凝胶。
通过温和混合将PEGDA(Sigma-Aldrich,700Da)溶解于蒸馏水(5%、10%和15%w/v)中,以获得PEGDA 5%、PEGDA 10%和PEGDA 15%样品。相对于PEGDA含量,以3%w/w的量添加光引发剂Darocur 1173(Basf)。
将溶液浇铸在陪替氏(Petri)培养皿中(35mm培养皿中1.5ml),并在冷冻干燥机(Virtis Advantage)中在受控条件(-40℃,冷冻速率-1℃/min)下冷冻。在-40℃下保持1h后,将样品暴露于UV线(365nm,2mW/cm^2)下30s或60s,并最后在蒸馏水中溶胀,以除去冰晶和未反应的前体。然后将材料在50℃下干燥24h。然后将获得的样品研磨以获得100-1000微米的颗粒。表2中列出了每种PEGDA凝胶在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G')。
纤维A(车前子METAMUCIL)凝胶的描述。
Metamucil是有多种益处的含有车前子纤维的纤维补充剂的品牌。车前子是来自卵叶车前(Plantago ovata)的天然纤维的原料。表2中列出了纤维A在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G')。
纤维B(微晶纤维素(AVICEL)凝胶的描述。
AVICEL纤维素凝胶是由胶体微晶纤维素(MCC)形成的凝胶网络。它是由可再生硬木和软木纸浆的特殊品质转变而来的。表2中列出了纤维B在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G')。
纤维C(葡甘露聚糖)凝胶的描述。
葡甘露聚糖是从魔芋(Konjac)植株中提取的植物膳食纤维。这种纤维由于其健康益处而在日本已被熟知许多年。表2中列出了纤维C在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G’)。
纤维D(瓜尔胶)凝胶的描述。
瓜尔胶是可以形成水胶体的产品。它是通过研磨瓜尔豆(Cyamopsistetragonoloba)的种子的胚乳而获得的,瓜尔豆是印度和巴基斯坦的典型的豆科草本植物,其种子在当地被用作食物已有数百年。主要成分是半乳甘露聚糖,其是由甘露糖和半乳糖的单元形成的三糖,特别地聚合以形成用β-D-(1-4)糖苷键结合的α-D-吡喃甘露糖链,并且分子量为约200000-300000道尔顿,以形成具有半乳糖的短侧向分支1-6的直链1-4。表2中列出了纤维D在SGF/水(1:8)中溶胀时的弹性(G’)。
表2
*LV–低粘度CMC(7H3)
**HV–低粘度CMC(7H4)
实施例2-使用羧甲基纤维素(CMC)为例用于表征本发明的水凝胶的材料和方法
制备模拟胃液/水(1:8)
用于制备SGF/水(1:8)溶液的试剂是纯化水、氯化钠、1M盐酸和胃蛋白酶。
1.向1L刻度量筒中倒入约880mL水。
2.将量筒放在磁力搅拌器上,添加磁棒并开始搅拌。
3.用pH计开始监测水的pH。
4.加入足量的1M盐酸使pH达到2.1±0.1。
5.加入0.2g NaCl和0.32g胃蛋白酶。搅拌溶液直至完全溶解。
6.从量筒中移除磁棒和电极。
7.加入所需的水量以使体积达到900mL。
测定羧甲基纤维素溶液的粘度
设备和材料:
恒温水浴。
玻璃瓶,500ml,带盖,颈部直径至少80mm。
布氏(Brookfield)粘度计,型号Myr VR3000(EC0208)或配备有以下的等同物:
转子L4。
热敏打印机(PRP-058GI)。
机械顶置式搅拌器,带有锚式不锈钢搅拌器。
链条夹以固定玻璃器皿。
实验室刮铲。
铝坩埚。
分析天平,能够称重精确到0.001g。
校准天平,能够称重精确到0.1g。
纯化水。
制备测试样品:
如下所述制备三种CMC/水溶液:
1.如以下在[B]中描述的,测量CMC粉末的水分含量。
2.使用下式计算所需的水量:
所需的水[g]=3*(99–LOD平均)。
3.称取所需的水量到烧杯中用于制备CMC溶液。
4.将大约一半的水倒入瓶中,其余的水留在烧杯中。
5.将瓶放在搅拌器马达下方并用链条夹绑紧。
6.插入搅拌器。
7.混合样品以确保均匀性。
8.称量3.0±0.1g的CMC粉末。
9.将粉末以少量倒入瓶中,同时以低速(约600rpm)混合。
10.混合2分钟,并将混合速度设置为1000rpm。
11.混合不少于10分钟但不超过30分钟。
12.加入剩余的水。
13.混合额外30分钟。
14.如果CMC没有完全溶解,则继续搅拌。
15.一旦所有CMC溶解后,移除锚式不锈钢搅拌器,并将盖放在瓶上。
16.将烧瓶置于25.0℃±0.1℃下的恒温浴中至少30分钟,但不超过一小时。
17.剧烈摇动瓶10秒。该溶液已准备好进行测试。
粘度测量:
1.按照粘度计的说明书测定每个样品的粘度。允许转子精确旋转3分钟。
2.测定三种溶液的平均粘度。
测定干燥失重
羧甲基纤维素或交联的羧甲基纤维素的水分含量根据USP<731>,干燥失重来测定。
仪器/设备
水分分析仪Radwag,型号WPS 50S
实验室刮铲
铝坩埚
使用硅胶的干燥器
程序
1.将样品放在干燥器中至少12小时。
2.将铝坩埚放在水分分析仪的天平盘上,并对天平去皮重。
3.在铝坩埚中准确称量1.000±0.005g的样品。样品的初始重量为Wi。
4.将水分分析仪设置为在环境压力和湿度下于105℃加热样品30分钟。
5.打开水分分析仪并运行LOD程序(在105℃下30min)。
6.称量样品。样品的最终重量为Wf。
LOD值根据下式确定:
LOD=(Wi-Wf)/Wi x 100%。
干燥失重一式三份测定,并且报告的LOD是这三个值的平均值。
测定颗粒尺寸范围
设备和材料:
振动筛分器Retsch,型号AS 200basic
网目尺寸为1000μm和100μm的不锈钢筛网
铝制称量盘
实验室不锈钢刮铲
校准天平,能够称重精确到0.1g。
程序:
1.称重空的筛网和铝盘,精确至0.1g。
2.称出40.0±0.1g粉末。
3.堆叠尺寸为1000和100μm的测试筛网,孔径较大的在顶部且孔径较小的在底部。将铝盘组装在网的底部。
4.将样品倒入位于堆叠的顶部的1000μm筛网中。
5.将此堆叠放置在振动器的盖子和端部盘之间,以便样品保留在组件中。
6.打开振动器的主开关。
7.设置振动器的旋钮UV2用于连续操作。
8.向右旋转振动器的旋钮MN2以增加振动高度,直到50。
9.用振动器振动该堆叠5分钟。
10.拆卸筛网并重新称重每个筛网。
11.按照第8段所描述的,测定每个筛网中试样的重量百分比。
12.在测量满载和空载测试筛网的重量后,通过差值来确定每个筛网中材料的重量。
13.以类似的方式确定收集盘中材料的重量。
14.使用每个筛网中和收集盘中所含样品的重量,用下式计算%分布:
Wx%=Wx/W样品*100%
其中:
Wx%=以百分比表示的每个筛网中或收集盘中的样品重量,其中下标“x”是:
“>1000”用于颗粒尺寸大于1000μm。
“100-1000”用于颗粒尺寸在100至1000μm之间。
“<100”用于颗粒尺寸小于100μm。
W样品=试样的初始重量。
测定振实密度
设备和材料:
100mL玻璃刻度量筒
100mL玻璃烧杯
实验室刮铲
机械振实密度测试仪,Copley Scientific的型号JV 1000
校准天平,能够称重精确到0.1g。
程序:
1.称出40.0±0.1克的测试样品。将该值表示为M。
2.将样品引入干燥的100mL玻璃刻度量筒中。
3.小心地将粉末整平而不压实,并将未处理的表观体积V0读数至最近的刻度单位。
4.设置机械振实密度测试仪以初始振实量筒500次,然后测量振实体积V500至最近的刻度单位。
5.重复振实750次,然后测量振实体积V750至最近的刻度单位。
6.如果两个体积之间的差异小于2%,则V750为最终振实体积Vf,否则根据需要以1250次振实的增量重复,直到连续测量之间的差异小于2%。
测定弹性模量(G’)
根据以下方案测定弹性模量(G’)。使用的流变仪是TA Instruments的RheometerDiscovery HR-1(5332-0277DHR-1)或等同产品,配备有珀尔帖板(Peltier Plate);直径40mm的下部平板Xhatch;和直径40mm的上部平板Xhatch。
程序:
1.将磁棒放入100mL烧杯中。
2.向烧杯中加入如上所述制备的40.0±1.0g的SGF/水(1:8)溶液。
3.将烧杯放在磁力搅拌器上,并在室温下温和搅拌。
4.使用称重纸准确称量0.250±0.005g的交联聚合物(例如羧甲基纤维素)粉末(Win)。
5.将粉末添加到烧杯中,并在不产生涡旋的情况下用磁力搅拌器温和搅拌30±2min。
6.从所得的悬浮液中移除搅拌棒,将漏斗放在支架上,然后将悬浮液倒入漏斗中,用刮铲收集任何剩余的材料。
7.将材料沥干10±1min。
8.收集所得材料。
9.用流变仪对材料进行扫频测试,并在10弧度/s的角频率下测定G’值。
该测定一式三份进行。报告的G’值是三次测定的平均值。
测定SGF/水(1:8)中的介质吸收率(MUR)
根据以下程序测定交联的羧甲基纤维素在SGF/水(1:8)中的介质吸收率。
1.将干燥的烧结玻璃漏斗放在支架上,然后将40.0±1.0g的纯化水倒入漏斗中。
2.等到在漏斗的颈部中没有发现液滴(约5分钟),然后用吸收纸擦干漏斗的尖端。
3.将漏斗放入空的且干燥的玻璃烧杯(烧杯#1)中,将它们放在去皮的秤上,并记录空装置的重量(W去皮)。
4.将磁棒放入100mL烧杯(烧杯#2)中;将烧杯#2放在秤上并去皮。
5.将如上所述制备的40.0±1.0g的SGF/水(1:8)溶液添加到烧杯#2中。
6.将烧杯#2放在磁力搅拌器上,并在室温下温和搅拌。
7.使用称重纸准确称重0.250±0.005g交联的羧甲基纤维素粉末(Win)。
8.将粉末添加到烧杯#2中,并在不产生涡旋的情况下用磁力搅拌器温和搅拌30±2min。
9.从所得的悬浮液中取出搅拌棒,将漏斗放在支架上,然后将悬浮液倒入漏斗中,用刮铲收集任何剩余的材料。
10.将材料沥干10±1min。
11.将装有沥干材料的漏斗放入烧杯#1中,并称重(W’fin)。
根据下式计算介质吸收率(MUR):
MUR=(Wfin-Win)/Win。
Wfin是溶胀的水凝胶的重量,如下计算:
Wfin=W’fin–W去皮.
其中,Win是初始干燥样品的重量。对于交联的羧甲基纤维素的每个样品,MUR是一式三份测定的,并且报告的MUR是三次测定的平均值。
实施例3-动物研究
C57BL6/J小鼠购自Charles River实验室。所有使用的小鼠在实验时为8至12周龄之间。将小鼠在无特定病原体的条件下饲养在IFOM-IEO校园动物设施中。所有实验均按照实验室动物护理原则(86/609/EEC指令)中确定的准则进行。
对8周龄的C57BL6/J雌性和雄性小鼠饲喂补充有不同浓度的凝胶B-02(2%-4%-6%-8%)的普通饮食和相应的对照普通饮食(排除4RF21,Mucedola srl)4周。实施例1的表1中列出了凝胶B-02的描述。
饲喂4周后,将小鼠早晨禁食6小时,并使用锋利的手术刀通过小切口从尾静脉收集血液样品。使用来自Roche(Accu-Chek Aviva,Roche)的手持式全血糖监测仪,直接将一滴血用于测量葡萄糖水平,并收集另外的50μL血液以获得血清以通过ELISA测定胰岛素水平(小鼠超敏胰岛素ELISA,Mercodia AB)。
在4周期间,对小鼠称重并监测食物和水的摄入,并收集粪便样品并称重。在4周结束时,处死小鼠。从心脏收集血液以获得血清,并且从每只小鼠中收集肝脏、附睾/腹股沟白色脂肪组织、肩胛间棕色脂肪组织、小肠和大肠。将肠的不同分段固定在多聚甲醛、L-赖氨酸pH 7.4和NaIO4(PLP缓冲液)中或卡诺依氏(Carnoy’s)固定剂中。将肝脏固定在PLP缓冲液或多聚甲醛中,并将棕色和白色脂肪组织固定在多聚甲醛中。
所有使用的小鼠在实验时为8至12周龄之间。将小鼠在无特定病原体的条件下饲养在IFOM-IEO校园动物设施中。所有实验均按照实验室动物护理原则(86/609/EEC指令)中确定的准则进行。
卡诺依氏(Carnoy’s)固定和粘液染色
为了保存粘液层,将组织固定在卡诺依氏固定剂中(乙醇、冰醋酸、氯仿6:1:3)。在40分钟(离体器官培养)或2小时(体内实验)后,将固定组织转移至纯乙醇中,并在+4℃下保持至少72小时,进行处理并包埋石蜡。
然后,按照供应商的说明,使用阿尔新蓝-PAS即时使用的染色试剂盒(NOVAULTRATM阿尔新蓝/PAS染色试剂盒,IHC WORLD)对组织进行染色。阿尔新蓝将强酸性粘蛋白染成蓝色,PAS(高碘酸溶液和席夫(Schiff)试剂)将中性粘蛋白染成品红色。酸性和中性粘蛋白的混合物将被染成蓝紫色。
针对Ki67的免疫组织化学是在卡诺依氏固定的石蜡包埋组织上进行的。将组织切片在histolemon中脱蜡,并通过分级的醇系列进行水合。使用Tris-EDTA pH 9在95℃下进行抗原去掩蔽50分钟,然后使用3%H2O2淬灭内源性过氧化物酶。
然后将切片与抗Ki67的初级兔多克隆抗体(ab15580,ABCAM)在室温下温育2小时,并与即时使用的二抗(DAKO Envision system HRP兔)在室温下温育20分钟。然后将组织切片洗涤,并与过氧化物酶(DAB,DAKO)溶液一起温育。然后,将载玻片用苏木精复染,并通过分级的醇系列进行脱水,在histolemon中洗涤并固定。使用连接到Nikon DS-5M相机的Olympus BX51宽视野显微镜获取图像。
免疫荧光和共聚焦显微镜
将肠样品在多聚甲醛、L-赖氨酸pH 7.4和NaIO4(PLP缓冲液)中固定过夜。然后,将它们洗涤,在20%蔗糖中脱水至少4小时,并包括在OCT化合物(Sakura)中。将10μm冷冻切片再水合,用0.1M Tris-HCl pH 7.4、2%FBS、0.3%Triton X-100封闭并用以下抗体染色:抗小鼠PLVAP(克隆MECA32,BD Pharmingen)、抗小鼠CD34(克隆RAM34,eBioscience)和抗小鼠闭锁小带[ZO-1(克隆ZO1-1A12,Invitrogen)]。然后将切片与适当的荧光团偶联的二抗温育。成像前,将核用4',6-联脒-2-苯基吲哚(DAPI)复染,并且将载玻片固定在固定介质(目录号H-1000)中。围绕周界用指甲油永久性地密封盖玻片。将载玻片保存在+4℃下于黑暗中,直到通过有徕卡共焦软件(Leica ConfocalSoftware)的徕卡TCS SP2 AOBS进行采集。用油浸物镜63X或用HCX PL APO 40X(NA 1.25)油浸物镜采集图像。Fiji软件包用于图像分析和荧光定量。
统计分析
使用GraphPad Prism软件进行统计分析。根据数据的分布,使用用于单变量的Student’s t检验或单向ANOVA Bonferroni’s多重比较测试对数值进行比较。结果表示为平均值±SEM。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
结果
这些研究的结果在图1-图12中示出。图1示出了小鼠空肠切片的宽视野显微镜图像。蓝色染色表明存在粘蛋白。深蓝色的点标识了负责粘液产生的杯状细胞,并且在接受水凝胶的小鼠中相对于对照小鼠有所增加。由于所研究的小鼠是具有正常粘液层的健康小鼠,因此结果表明水凝胶也促进正常组织中的粘蛋白产生。回肠组织的类似结果在图2中示出,以及盲肠组织的类似结果在图3中示出。
图4示出了来自对照小鼠和水凝胶饲养小鼠的结肠组织中粘蛋白染色的结果。与其他组织相比,来自水凝胶组的结肠组织中粘蛋白含量与对照组相比增加更多。特别地,水凝胶组具有更好的粘蛋白分布,即深蓝色染色更广泛。肠道的这一部分比其他组织具有更多的细菌并且压力更大,这表明水凝胶在受压组织中具有更大的效果。
图5示出了来自对照组的结肠组织中ZO-1染色(红色)的结果。第2列和第3列中的图像示出了紧密连接蛋白ZO-1的低水平。
图6示出了来自补充8%水凝胶饮食组的结肠组织中ZO-1染色的结果。与对照图7相比,该组示出了紧密连接蛋白ZO-1显著增加,并且,因此,上皮屏障紧密度增加。
图8-图12示出了回肠组织中ZO-1染色的结果。因为回肠中有许多细菌,所以ZO-1在正常组织中显著表达,并且在对照产物和凝胶处理产物之间没有观察到差异。
结果表明,补充水凝胶的饮食诱导了小鼠中肠组织再生模式。特别地,在结肠中观察到紧密连接的形成。此外,当将具有适当弹性性质的材料添加到饮食中时,观察到粘液再生。这种添加的材料的弹性性质具有得到最佳再生的最佳值。较低和较高的弹性性质都会引起较低的再生模式。
实施例4-使用人类组织样品的体外研究
从经历癌症手术的患者的健康组织中获得健康的结肠样品。由病理学家将粘膜层从肌肉层分离出来,并在4℃下补充有抑菌性抗生素的汉克氏平衡盐溶液(HBSS)中转移到我们的实验室。样品是盲样。
将清洁的粘膜层在HBSS缓冲液中洗涤,并用无菌手术刀切成1cm2的小块。
用外科胶(Vetbond,3M,Milan,意大利)将空穴筒(硼硅酸盐克隆筒,用于小鼠样品的6×6mm,以及用于人类样品的8×8mm,BellCo)粘在粘膜的顶表面。然后在中心孔器官培养皿(BD Falcon)中,将粘膜置于事先在胎牛血清中洗涤的无菌金属网格中,并且将含有15%FBS、谷氨酰胺、表皮生长因子(200ng/ml,Peprotech)和胰岛素-转铁蛋白-硒-X(10μl/ml,Gibco)的1mL DMEM用于填充板的中心。
将组织在5%二氧化碳温育箱中于37℃下放置1小时,以允许粘液重构。在粘液重构结束时,向空穴筒中填充完全培养基、PBS(磷酸盐缓冲液)和不同的凝胶制剂,分别是凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03和凝胶B-04。将各个凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03和凝胶B-04制剂在PBS中在温和搅拌下和37℃恒温下水合30分钟。将处理过的组织在5%二氧化碳温育箱中于37℃下温育2小时。温育结束后,将组织在卡诺依氏固定剂中固定40分钟,并转移到纯乙醇中,并在+4℃下保持至少72小时,然后进行处理和石蜡包埋。
结果
这些研究的结果在图13中示出,其中蓝色染色表示粘液层。标签培养基和PBS表示未经水凝胶处理的组织样品。凝胶B-01、凝胶B-02、凝胶B-03和凝胶B-04如实施例1的表1中所描述的。将水凝胶凝胶B-01作为与柠檬酸的混合物给药。观察到水凝胶弹性性质对粘液层再生的明显影响。凝胶B-03显示出最佳的再生性质(较暗且均匀分布更好的蓝色区域,其中炎性免疫细胞的浸润要低得多)。较低的(凝胶B-02)和较高的(凝胶B-04)交联度促进了粘液再生模式,但是其程度低于凝胶B-03,并且不是粘蛋白的最佳分布(细长模式)。未交联的羧甲基纤维素(凝胶B-01)以及PBS组织样品均显示较差的再生性质。
实施例5-体内粘膜炎模型
胃肠道粘膜炎是抗癌化学疗法(诸如5-氟尿嘧啶(5-FU),一种常用于结肠癌的抗癌疗法)的常见副作用。粘膜炎不仅因其伴有剧烈疼痛而降低了大多数癌症患者的生活质量,而且还是带有嗜中性白血球减少症和营养不良症的败血症的高危因素。因此,这种联系使粘膜炎成为临床上重要的疾病,并且任何能够减轻粘膜炎相关症状的补充剂都将带来巨大的价值。进行这项研究是为了确定在5-FU短期疗程后给药水凝胶是否可以改变疾病进程并最小化黏膜炎的严重性。
方法
从Charles River获得的15只8周龄的雄性C57B6/J小鼠被用于这项研究。在温度受控的具有12小时明/暗循环的环境中饲养动物,使他们可以随意获得粒状食物和水。在第一天,所有动物都接受5-FU(450mg/kg腹腔内)推注,接下来3天接受5-FU 50mg/kg的腹腔内推注。5-FU暴露后,将小鼠随机分为三个实验组,每组5只小鼠;1)单独的普通饮食,2)补充有2%凝胶B-02的普通饮食,或3)补充有4%凝胶B-02的普通食物,持续5天。每天记录体重,并在第5天最后一次给药5-FU后处死动物。
统计分析
对于所有实验分析的结果,计算每组的平均值和标准偏差。使用单向ANOVA或双向ANOVA与用于多重比较的Bonferroni后检验对每组中平均值的统计显著性进行检验,显著性水平为α=0.05。
结果
每天给药5-FU导致所有组中体重迅速损失。所有组均持续发生体重损失,除暴露于4%凝胶B-02的组以外,该组显示在给药水凝胶4天后体重逐渐恢复,在第9天具有统计学显著性差异,相比于普通饮食饲养的小鼠(p<0.01)(图14)。
在第9天,收集结肠组织,并通过测量结肠长度评估结肠缩短作为肠炎症的参数。与单独的普通对照饮食相比,饲喂补充有2%凝胶B-02的普通饮食和补充有4%凝胶B-02的普通饮食的小鼠的结肠在结肠长度方面显示出了显著(分别为p<0.05和p<0.01)的改善,并且几乎完全恢复至正常长度(图15)。
实施例6–离体器官培养和凝胶研究
该研究的目的是探索具有不同弹性性质的水凝胶保持肠组织健康和再生性质的能力。
样品是从获得自Charles River实验室的C57BL6/J小鼠的健康结肠组织中获得的。
将清洁的粘膜层在含有15%胎牛血清(FBS)、谷氨酰胺(2mM)、表皮生长因子(200ng/ml,Peprotech)和胰岛素-转铁蛋白-硒-X(10μl/ml,Gibco)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中洗涤,并用无菌手术刀切成1cm2的小块。
用外科胶(Vetbond,3M,Milan,意大利)将空穴筒(硼硅酸盐克隆筒,用于小鼠样品6×6mm,BellCo)粘在粘膜的顶表面。然后在中心孔器官培养皿(BD Falcon)中,将粘膜置于事先在胎牛血清中洗涤的无菌金属网格上,并且将含有15%FBS、谷氨酰胺、表皮生长因子(200ng/ml,Peprotech)和胰岛素-转铁蛋白-硒-X(10μl/ml,Gibco)的1mL DMEM用于填充板的中心。
在粘液重构之后,将结肠组织与具有不同弹性的水凝胶,即凝胶B01(具有最低弹性的水凝胶)、02、03和04(具有逐渐提高的弹性的水凝胶)在37℃下温育2小时(无水凝胶的情况下,在37℃下温育1小时)。PBS和培养基处理的组织分别用作阴性和阳性对照。
温育后,对组织进行卡诺依氏固定并包埋在石蜡中以获得组织切片。仅从通常暴露于肠内容物的一侧将组织暴露于培养基或水凝胶。因此,将切片用阿尔新蓝/PAS(以可视化粘液和粘液分泌细胞)或用Ki-67抗体(以检测细胞增殖)进行染色。
在该实施例中提及的凝胶是如实施例1、表1和表2中所述制备的,并且如实施例2中所述进行表征。
结果:
A)具有不同弹性水平的CMC/CA水凝胶之间的比较:
根据其他独立实验(用不同的小鼠以及来自实施例4的人体组织)的分析,发现凝胶B02和凝胶B03是可以更好地保持组织结构完整性、粘液层产生和完整性(如图16中由阿尔新蓝/PAS染色所示)以及增殖能力(如棕色Ki-67阳性核的存在所示)的凝胶。这些数据表明,凝胶B02和B03是组织更加依从的凝胶,并且它们的弹性范围是优选的。
B)具有不同弹性水平的CMC/CA水凝胶与具有相当弹性的CMC/PEGDE水凝胶之间的
比较:第1部分
从图17中对具有相似或不同硬度性质的凝胶(即凝胶B-02与凝胶D相比,凝胶A与凝胶C相比;凝胶B-02和D与凝胶A和C相比)的分析中,发现凝胶B-02和凝胶D对结肠组织具有更好的但相似的维持效果,可以更好地维持结构完整性以及粘液层产生和完整性。然而,凝胶A和凝胶C对组织完整性的影响较弱,而凝胶A优于凝胶C。这表明凝胶B-02和凝胶D是组织更加依从的的凝胶,因为与凝胶A和凝胶C相比它们具有更高的且相似的粘弹性。
观察到,当改变CMC或交联剂的类型时,在CMC水凝胶之间组织健康和再生是相似的,但是会受弹性水平的影响。
看起来,通过使用来自高粘度或低粘度的CMC以及不同类型的交联剂,只要弹性在适当的范围内,即可获得用于促进上皮和粘膜健康和再生的水凝胶。
C)具有不同弹性水平的CMC/CA水凝胶与具有相当弹性的PEGDA水凝胶之间的比
较:第2部分
从图18中示出的对凝胶B和PEGDA凝胶的分析中,发现具有相当粘弹性/硬度性质的化合物(凝胶B-01和PEGDA 5%;凝胶B-02和PEGDA 10%;凝胶B-03和PEGDA 15%)在结构保持和粘液层产生和完整性方面,对结肠组织显示出相似的作用。总之,调节凝胶的粘弹性会产生不同的组织反应。
观察到,当使用具有PEG骨架的水凝胶时,组织健康和再生也受到弹性水平的影响。由PEG水凝胶实现的对组织的最佳作用在由PEG 5%至PEG15%提供的弹性水平之间。然而,在相当的弹性范围内,基于CMC的水凝胶提供了更好的结果。该观察结果表明,对于再生模式,存在与组成物质有关的附加作用。这可能与微生物群效应或其他有关。
根据这些结果和观察,明显的是,广泛范围的水凝胶可以用于上皮组织和粘膜的健康和再生。水凝胶弹性是关键参数。水凝胶组成似乎提供了对再生模式的附加作用,因此我们建议使用结合了适当弹性范围和适当物质组成的水凝胶。优选地,应该使用具有更高吸收性质和更好生物相容性的水凝胶,因为它们允许更有效且更安全地给药和使用。
D)具有不同弹性水平的未交联纤维之间的比较
从该分析中,发现纤维C似乎保持了一些组织结构完整性以及粘液层产生和完整性(如图19中由阿尔新蓝/PAS染色所示)。纤维A和纤维D似乎对组织和粘液完整性具有负面影响。
来自该分析的观察结果表明,通过功能性纤维素的机械性能无法改善组织的健康和再生,特别是无法通过不溶性纤维素如微晶纤维素来改善。产生较高弹性水平的纤维(诸如葡甘露聚糖)显示出轻微改善,这与它们的较高弹性有关。然而,未交联的纤维不能通过机械作用提供适当的再生模式。因此,可以得出结论,葡甘露聚糖和其他可溶性多糖不适合以它们未交联的形式使用。
本文提到专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知识。本文引用的所有美国专利和已公开或未公开的美国专利申请均通过引用并入本文。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用并入本文。本文引用的所有其他公开的参考文献、文件、手稿和科学文献均通过引用并入本文。
尽管已经参考本发明的优选实施方式具体地示出并描述了本发明,但是本领域技术人员将理解,在不脱离由所附权利要求涵盖的本发明的范围的情况下,可以在形式和细节上对其进行各种改变。还应当理解的是,本文描述的实施方式不是互相排斥的,并且根据本发明,可以全部或部分地组合来自各种实施方式的特征。
Claims (46)
1.一种用于预防或治疗有需要的受试者中与肠通透性有关的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述受试者的胃肠道给药治疗有效量的交联的水凝胶,所述交联的水凝胶具有的弹性模量(G')为至少约500Pa至约10,000Pa。
2.根据权利要求2所述的方法,其中,所述弹性模量(G’)为约1000Pa至约9,000Pa。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述弹性模量(G’)为约600Pa至约9,000Pa。
4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述弹性模量(G’)为约800Pa至约8,000Pa。
5.根据权利要求1所述的方法,其中,所述弹性模量(G’)为约1000Pa至约6,000Pa。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中,所述水凝胶是交联的多糖。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:胃炎、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、酸反流、嗜酸细胞性食管炎、炎症性肠病(IBD)、乳糜泻、食物过敏、肠易激综合征(IBS)、感染性结肠炎、胃肠道感染或创伤、胃肠道中的炎症、肠道急性辐射综合症、环境性肠病、粘膜炎、混合性结缔组织病(MCTD)、慢性炎症、急性炎症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、1型糖尿病、慢性酒精中毒的后遗症、呼吸道感染和神经系统疾病。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:克罗恩氏病;溃疡性结肠炎;选自以下感染的感染,幽门螺杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌、葡萄球菌、弯曲杆菌、艰难梭菌、致病性大肠杆菌、耶尔森氏菌、弧菌属、念珠菌、贾第虫、溶组织内阿米巴、脆弱拟杆菌、轮状病毒、诺如病毒、腺病毒和星状病毒;化学疗法引起的口腔或肠道粘膜炎;关节炎;败血症;自闭症谱系障碍,阿尔茨海默病和帕金森病。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中,所述水凝胶包括交联的羧甲基纤维素。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素是共价交联的。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素用多元羧酸或双官能PEG交联。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素用PEGDE或柠檬酸交联。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素是高粘度羧甲基纤维素。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述水凝胶是用柠檬酸交联的高粘度羧甲基纤维素。
15.一种用于治疗或预防与胃肠通透性有关的疾病或病症的药物组合物,所述药物组合物为适用于口服给药的剂型,包括具有的弹性模量(G’)为500-10000Pa的水凝胶。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其中,所述水凝胶包括交联的羧甲基纤维素。
17.根据权利要求16所述的药物组合物,其中,所述羧甲基纤维素用柠檬酸或双官能PEG交联。
18.一种用于预防或治疗有需要的受试者中与肠通透性相关的疾病或病症的方法,其中所述疾病或病症影响胃肠道外部的组织,所述方法包括向所述受试者的胃肠道给药治疗有效量的水凝胶。
19.根据权利要求18所述的方法,其中,向所述受试者口服给药所述水凝胶。
20.根据权利要求18或19所述的方法,其中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:混合性结缔组织疾病;慢性炎症;急性炎症;肝病;慢性酒精中毒的后遗症;感染;和神经系统疾病。
21.根据权利要求20所述的方法,其中,所述疾病或病症选自由以下组成的组:关节炎,败血症,非酒精性脂肪性肝炎,非酒精性脂肪性肝病,肝硬化,肝细胞癌;慢性酒精中毒的后遗症;呼吸道感染;自闭症谱系障碍,阿尔茨海默病和帕金森病。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法,其中,所述水凝胶包括交联的亲水性聚合物。
23.根据权利要求22所述的方法,其中,所述亲水性聚合物是多糖。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述多糖是羧甲基纤维素。
25.根据权利要求24所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素是高粘度羧甲基纤维素。
26.根据权利要求24或25所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素是共价交联的。
27.根据权利要求26所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素用多元羧酸交联。
28.根据权利要求27所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素用柠檬酸或双官能PEG交联。
29.根据权利要求18至28中任一项所述的方法,其中,所述水凝胶具有的弹性模量(G’)为约500Pa至约10000Pa。
30.根据权利要求29所述的方法,其中,所述弹性模量为约1000Pa至约8000Pa。
31.根据权利要求29所述的方法,其中,所述弹性模量为约1000Pa至约6000Pa。
32.一种用于修复或再生胃肠(GI)道的粘膜组织的方法,所述方法包括使水凝胶与需要修复或再生的粘膜组织接触的步骤,所述水凝胶具有的弹性模量(G’)为约500Pa至约10000Pa。
33.一种促进胃肠(GI)道的紧密连接的形成的方法,所述方法包括使水凝胶与需要修复或再生的胃肠道接触的步骤,所述水凝胶具有的弹性模量(G')为约500Pa至约10000Pa。
34.一种在GI道中形成临时支架的方法,所述方法包括使所述GI道与水凝胶接触,所述水凝胶具有的弹性模量(G')为约500Pa至约10000Pa,其中所述水凝胶在所述GI道中形成支架,其中所述支架促进细胞-生物材料相互作用,细胞粘附,用于细胞存活、增殖和分化的气体、营养物和调节因子的充分运输,或其任意组合,其中相比于在肠腔与所述水凝胶接触之前所述GI道中的炎症的量,所述临时支架不会增加所述GI道中的炎症。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法,其中,所述水凝胶包括交联的亲水性聚合物。
36.根据权利要求35所述的方法,其中,所述亲水性聚合物是多糖。
37.根据权利要求35所述的方法,其中,所述多糖是羧甲基纤维素。
38.根据权利要求37所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素是高粘度羧甲基纤维素。
39.根据权利要求37或38所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素是共价交联的。
40.根据权利要求39所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素用多元羧酸交联。
41.根据权利要求39所述的方法,其中,所述羧甲基纤维素用柠檬酸或双官能PEG交联。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法,其中,所述水凝胶具有的弹性模量(G’)为约500Pa至约10000Pa。
43.根据权利要求42所述的方法,其中,所述弹性模量为约1000Pa至约8000Pa。
44.根据权利要求43所述的方法,其中,所述弹性模量为约1000Pa至约6000Pa。
45.根据权利要求1或15所述的方法,还包括第二治疗剂的共给药。
46.根据权利要求6、23和36中任一项所述的方法,其中,所述多糖是改性纤维素。
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