CN110734470A - 一种降血脂的蚕蛹蛋白肽hpp及其应用 - Google Patents

一种降血脂的蚕蛹蛋白肽hpp及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP及其应用，属于生物技术领域。降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP的氨基酸序列为His‑Pro‑Pro。蚕蛹蛋白肽HPP在制备降血脂的药物中的应用。所述降血脂通过降低胆固醇的合成量和/或清除低密度脂蛋白实现。实验表明，蚕蛹蛋白肽HPP具有下调HMGCR和SQS基因和/或蛋白的表达水平和/或上调LDLR基因和/或蛋白的表达水平的作用。通过酶活抑制实验表明，蚕蛹蛋白肽HPP还能抑制3‑羟基‑3‑甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性。

Description

一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP及其应用。
背景技术
高血脂症属于体内血脂代谢异常所致的疾病，血脂水平尤其是血胆固醇水平过高会诱发动脉粥样硬化、心肌梗死、冠心病等心脑血管疾病，该类疾病已严重威胁人类健康。因此具有降血脂功效的肽的筛选和降血脂药物开发的相关研究备受学术界关注。
大量的动物实验和临床实验表明降血脂药物具有一些副作用，例如，胃肠不适、肌肉痛、肌炎等。因此，食源性的物质引起了越来越多研究者的兴趣。近来，研究发现一些食物蛋白中存在具有降血脂(胆固醇)效应的肽。大多数蛋白主要以二肽和三肽的形式被小肠吸收，可以避免进一步被水解而直接进入血液循环。有些研究表明，食源性多肽具有降胆固醇作用，如：乳清蛋白来源多肽、鸡蛋蛋白来源多肽、牛肉蛋白来源多肽、鱼肉蛋白来源多肽等。
生理条件下胆固醇的合成存在一套严格且精巧的调控机制，其最主要的反馈调控途径有两条。第一条是对胆固醇内源合成途径中的限速酶HMGCR的调控，即甲羟戊酸途径；另外一条是转录因子胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)剪接的调控途径。HMGCR是体内催化由乙酰辅酶A合成甲羟戊酸这一代谢途径的关键酶，甲羟戊酸作为底物可进一步合成胆固醇及非甾醇类异戊二烯终产物。因此，通过调节HMGCR的活性,不仅可以调节血脂水平,还能改变类异戊二烯终产物的水平,达到影响细胞的生长发育以及改变某些疾病病理生理过程的目的。
低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达水平与脂质代谢密切相关。LDLR对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬和清除是LDL代谢过程中最为关键的环节，同时血液中约75％的LDL通过肝脏被清除，其中90％是通过LDLR途径清除的。许多物质在转录水平或转录后水平均可调控LDLR基因的表达。
鲨烯合酶(SQS)是催化两分子的法呢酯焦磷酸缩合产生鲨烯(SQ)的关键酶,而鲨烯是生物合成三萜、甾醇、胆固醇等萜烯类重要物质的共同前体，其含量和活性决定了胆固醇的产量。
蚕蛹为蚕蛾科昆虫家蚕蛾的蛹。它既是一种高营养的美食，也是一种中药，具有和脾胃、祛风湿、长阳气之功效，自古以来就得到广泛应用。现代医学证明，蚕蛹具有降低血胆固醇、治疗冠状动脉供血不足等效果。近年来，随着蚕丝业的进一步发展.蚕蛹的产量也逐渐增大，同时，人们对蚕蛹这种副产物的利用意识也在不断增强。因此，对蚕蛹资源的开发利用成为了一种必然。
蚕蛹肽具有降血脂(胆固醇)的作用，在对胆固醇代谢途径的调控中，可能是针对多个限速酶和关键酶进行基因表达调控，同时可能存在针对特定限速酶的直接活性抑制作用，从而对整个胆固醇代谢途径中起到了总体调控的作用。但国内外均没有对血脂的调节作用的蚕蛹特定蛋白肽有过报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP及其应用，所述蚕蛹蛋白肽HPP抑制胆固醇的生物合成和清除低密度脂蛋白，实现降血脂的作用。
本发明提供了一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP，所述蚕蛹蛋白肽HPP的氨基酸序列为His-Pro-Pro。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在制备降血脂的药物中的应用。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在制备降低胆固醇的合成量和/或清除低密度脂蛋白的药物中的应用。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在下调HMGCR和SQS基因和/或蛋白的表达水平和/或上调LDLR基因和/或蛋白的表达水平中的应用。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性中应用。
本发明提供了一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP，所述蚕蛹蛋白肽HPP的氨基酸序列为His-Pro-Pro。实验证明，蚕蛹蛋白肽HPP对HMGCR和SQS的mRNA和蛋白表达量有降低的作用，说明HPP能降低胆固醇的合成量；同时蚕蛹蛋白肽HPP对LDLR的mRNA和蛋白表达量有升高的作用，说明HPP能有效的清除血中的低密度脂蛋白并最终导致血中的低密度脂蛋白浓度降低。基于此，本发明提供的蚕蛹蛋白肽HPP可以开发新型降血脂(胆固醇)肽或具有降血脂(胆固醇)功效的药物。这将为蚕蛹蛋白的深度开发，提高我国丝绸产业副产物的综合利用水平和产品的附加值提供具有创新性意义的理论依据和数据支持。
附图说明
图1为蚕蛹蛋白肽HPP的色谱图和质谱图；其中图1-A：HPP的总离子流色谱图，图1-B为HPP的MS2光谱图；HPP为His-Pro-Pro；
图2为采用分子对接技术研究HPP与HMGCR、LDLR和SQS的相互作用，其中图2-A为HPP与HMGCR的相互作用的模拟图；图2-B为HPP与LDLR的相互作用的模拟图；图2-C为HPP与SQS的相互作用的模拟图，HPP为His-Pro-Pro；
图3为HPP降低HMGCR的基因和蛋白表达量结果图，其中图3-A为HPP处理后细胞中HMGCR基因表达量的电泳图，图3-B为HPP处理后细胞中HMGCR蛋白表达量的电泳图；
图4为HPP升高LDLR的基因和蛋白表达量结果图，其中图4-A为HPP处理后细胞中LDLR基因表达量的电泳图，图4-B为HPP处理后细胞中LDLR蛋白表达量的电泳图；
图5为HPP降低SQS的基因和蛋白表达量结果图，其中图5-A为HPP处理后细胞中SQS基因表达量的电泳图，图5-B为HPP处理后细胞中SQS蛋白表达量的电泳图。
具体实施方式
本发明提供了一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP，所述蚕蛹蛋白肽HPP的氨基酸序列为His-Pro-Pro。所述蚕蛹蛋白肽HPP以蚕蛹蛋白为原料，用中性蛋白酶酶降，以水解度和HMGCR抑制率为双功能指标筛选得到。所述蚕蛹蛋白肽HPP的合成方法采用常规方法化学合成即可。在本发明实施例中，所述蚕蛹蛋白肽HPP可委托吉尔生化(上海)有限公司合成。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在制备降血脂的药物中的应用。所述降血脂包括降低胆固醇的合成量和清除低密度脂蛋白。降低胆固醇的合成量是所述蚕蛹蛋白肽HPP通过下调HMGCR和SQS基因和/或蛋白的表达水平实现。清除低密度脂蛋白是通过所述蚕蛹蛋白肽HPP上调LDLR基因和/或蛋白的表达水平实现。蚕蛹蛋白肽HPP的用法和用量如下：蚕蛹蛋白肽HPP为口服型，用量为口服一次0.5g(成人剂量)，每日2～3次。所述药物优选包括医药领域可接受的辅料。所述辅料的种类根据剂型不同而有所差异。所述药物的剂型没有特殊限制，采用本领域所熟知的药物剂型即可。所述药物的服用剂量根据药物中蚕蛹蛋白肽HPP的含量来确定。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在制备降低胆固醇的合成量和/或清除低密度脂蛋白的药物中的应用。本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在下调HMGCR和SQS基因和/或蛋白的表达水平和/或上调LDLR基因和/或蛋白的表达水平中的应用。所述蚕蛹蛋白肽HPP处理HepG2细胞后，采用RT-qPCR技术，用GAPDH作内参，计算HMGCR、LDLR和SQS的相对基因表达水平，结果表明：与空白对照组相比，HPP显著地降低了HepG2细胞中HMGCR和SQS基因表达水平，升高了LDLR基因表达水平；采用WB技术分析HMGCR、LDLR和SQS蛋白的表达水平，结果表明：与空白对照组相比，HPP显著地降低了HepG2细胞中HMGCR和SQS的蛋白表达水平，并增加了HepG2细胞中LDLR蛋白表达水平。所述药物的种类和服用方法没有特殊限制，同上述药物的种类和服用方法，在此不做赘述。
本发明提供了所述蚕蛹蛋白肽HPP在抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性中应用。利用HPLC测定反应前后NADPH量的变化来评价抑制剂对HMGCR的抑制率，结果表明蚕蛹蛋白肽HPP对HMGCR的抑制率为83.97％。
下面结合实施例对本发明提供的一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
蚕蛹蛋白肽HPP的获得途径
(1)中性蛋白酶酶降解蚕蛹蛋白
以水解度和HMGCR抑制率为双功能指标，研究蚕蛹蛋白的酶解条件。通过响应面优化条件实验，得到制备蚕蛹蛋白降血脂(胆固醇)肽的最佳酶解条件为：中性蛋白酶酶用量5.1％(w/w)，酶解时间5h，酶解温度52℃，酶解pH值为7.0，底/水比(w/v)为3.9％。得到蚕蛹蛋白的酶解液。
(2)蚕蛹蛋白酶解液的分离纯化
将蚕蛹蛋白的酶解液中分子量小于3kDa的肽段用G-15进行凝胶柱(2.5mm×100mm)层析分离，流动相流速：6mL/h，检测波长：254nm，洗脱液：纯净水，上样量：2.5mL。分离后得到4个峰，依次命名为1号峰、2号峰、3号峰、4号峰。
(3)HMGCR抑制率测定方法：
色谱条件：
Figure BDA0002277257780000051
C18色谱柱(5μm，4.6mm×250mm)。流动相为:K2HPO4-KH2PO4：甲醇＝85：15(V：V)，pH值为7.2，等度洗脱，流速1mL/min；检测波长337nm；进样量20μL；柱温25℃。
实验过程：反应中各种组分的加入量及顺序如下表1，反应温度37℃，反应完成后加入200μL 0.5mol/LNaOH溶液终止反应，按(1)中的色谱条件测量样品中NADPH的浓度。反应时间根据酶对照组时间梯度来确定。
表1各种组分的加入量及顺序
Figure BDA0002277257780000052
计算方法：
Figure BDA0002277257780000053
加入抑制剂后，HMG-CoA还原酶的活性受到抑制，底物反应的量减少。因此，利用HPLC测定反应前后NADPH量的变化来评价抑制剂对HMGCR的抑制率。计算公式如式(1)：
R＝(S抑制剂-S对照)/(S空白-S对照)×100％ 式(1)
式(1)中，R为抑制率(％)；S空白、S对照和S抑制剂分别为空白组、酶对照组和抑制剂组中NADPH的峰面积(mAU.min)。
采用上述测定方法，1号峰、2号峰、3号峰和4号峰对3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)的抑制率分别为51.05％、31.38％、49.47％和52.86％。
(4)降血脂肽的鉴定
将(2)分离的4号峰作为蚕蛹蛋白降血脂(胆固醇)肽一级结构鉴定的目标峰。同时，以20个已经公布了结构和活性数据的HMGCR抑制肽(见表2)为训练集，用以构建HMGCR抑制肽的药效团模型。采用MOE的build-sequence模块构建活性肽结构，并利用energyminimize模块进行结构优化，得到最低能量结构。使用MOE软件中Pharmacophore搜索模块，采用MMFF94x力场，计算生成基于训练集化合物活性、具有可预测能力的药效团模型。利用MOE分子软件生成了HMGCR抑制肽的药效团模型HPP。
表2 HMGR抑制肽训练集
Figure BDA0002277257780000061
Figure BDA0002277257780000071
实施例2
(1)使用MOE软件中的Docking模块进行HPP与HMGCR的分子对接。HMGCR结构来自PDB生物大分子结构数据库中的晶体结构(PDB code:1HW8)。
(2)使用MOE软件中的Docking模块进行HPP与LDLR的分子对接。HMGCR结构来自PDB生物大分子结构数据库中的晶体结构(PDB code:2MG9)。
(3)使用MOE软件中的Docking模块进行HPP与SQS的分子对接。HMGCR结构来自PDB生物大分子结构数据库中的晶体结构(PDB code:3WC9)。
采用分子对接技术分析HPP与HMGCR、LDLR和SQS的互相作用机制。HPP与HMMCR可以以3个氢键结合，分别是HMGCR活性口袋中的Arg D595、Arg D641和Ala A783这3个氨基酸，其最强结合自由能为-13.0049。HPP可以以2个氢键与LDLR的Leu 19，Gly 1和Asp 18结合，同时，与Lys 20存在一个π-π作用键。由于LDLR分子较小，无明显活性口袋，所以HPP应该是在外围与LDLR通过上述作用，增强了LDLR的活力，从而增加其清除LDL能力，其最强结合自由能为-11.2278。HPP可以以1个氢键与SQS的Arg D77结合。其最强结合自由能为-13.3494(见图2)。
实施例3
(1)把HepG2细胞接种到6孔板中，培养24h后，换饥饿液培养过夜，按不同分组不加或加入500ng/mL HPP，细胞培养8h。
(2)向中的各孔细胞中加入1.0ml Trizol裂解细胞，然后移入离心管中，加200μl氯仿；剧烈震荡15Sec(避免用振荡器振荡)，室温静置2min后，12000g 4℃离心10min；用移液器吸取上层水相至另一洁净离心管中，加入600μL的异丙醇颠倒混匀，12000g 4℃离心15min；弃水相，加入1mL75％乙醇洗沉淀，12000g 4℃离心5min，弃水相，室温干燥10min后用50μl DEPC水溶解RNA，置于-80℃冰箱保存备用。
(3)将(2)中提取的总RNA，用PrimeScriptTM反转录试剂盒将总RNA反转录合成cDNA。将cDNA、上下游引物(引物序列见下表3)、SYBR Green超混液和重蒸水一起配成20μL的反应体系，随后用荧光定量PCR仪定量，其反应扩增条件是95℃，10min；95℃，15Sec；60℃，45Sec(40个循环)；60℃，1min；95℃，15Sec；60℃，15Sec。然后用GAPDH作内参，计算HMGCR、LDLR和SQS的相对基因表达水平。
表3各基因上下游引物序列信息
Figure BDA0002277257780000081
Figure BDA0002277257780000091
与空白对照组相比，HPP显著地降低了HepG2细胞中HMGCR和SQS基因表达水平，升高了LDLR基因表达水平(见图3-A、图4-A和图5-A)。
实施例4
(1)把HepG2细胞接种于6孔板中，培养24h后，换饥饿液培养过夜。HepG2细胞未经处理或暴露于500ng/mL HPP 24h。
(2)将(1)中的各孔细胞去除培养液，用冰的PBS洗3次，加入100μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解液并在冰上裂解30min，将细胞刮入1.5mL EP管中，95℃以上加热10min，然后4℃离心12000rpm 10min，取上清，进行蛋白质定量后贮存于-80℃冰箱。
(3)将(2)的蛋白裂解液上样，先浓缩胶80V电泳20min，后分离胶120V电泳直至各个目的条带分开，再把电泳胶中的目的蛋白转膜到PVDF膜上。
(4)将(3)中的PVDF膜取出，放入孵育盒中，加入含5％脱脂乳的TBST溶液，室温下封闭1h。
(5)将(4)中封闭后的PVDF膜用TBST液洗3次，每次5min，然后把PVDF膜放入HMGCR，LDLR或SQS抗体中，在4℃摇床中孵育过夜。
(5)将(5)中的PVDF膜用TBST液洗3次，每次5min，然后把PVDF膜放入与一抗相对应的二抗中，室温孵育2h，然后用TBST液洗涤3次，每次5min，最后使用ECL化学发光液进行显影。使用AlpHVIEW SA软件对PVDF膜上各条带灰度值进行分析。
与空白对照组相比，HPP显著地降低了HepG2细胞中HMGCR和SQS的蛋白表达水平，并增加了HepG2细胞中LDLR蛋白表达水平(见图3-B、图4-B和图5-B)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 浙江省农业科学院
<120> 一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP及其应用
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
tgattgacct ttccagagca ag 22
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ctaaaattgc cattccacga gc 22
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
acggcgtctc ttcctatgac a 21
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
cccttggtat ccgcaacaga 20
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
gcaacgcagt gtgcatattt t 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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cgccagtctg gttggtaaag g 21
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
cacccactcc tccacctttg 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ccaccaccct gttgctgtag 20

Claims (5)

1.一种降血脂的蚕蛹蛋白肽HPP，其特征在于，所述蚕蛹蛋白肽HPP的氨基酸序列为His-Pro-Pro。
2.权利要求1所述蚕蛹蛋白肽HPP在制备降血脂的药物中的应用。
3.权利要求1所述蚕蛹蛋白肽HPP在制备降低胆固醇的合成量和/或清除低密度脂蛋白的药物中的应用。
4.权利要求1所述蚕蛹蛋白肽HPP在下调HMGCR和SQS基因和/或蛋白的表达水平和/或上调LDLR基因和/或蛋白的表达水平中的应用。
5.权利要求1所述蚕蛹蛋白肽HPP在抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性中应用。
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