CN110719797A - 在深部脑刺激中协调重置中的调制以及增强的选择性 - Google Patents
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Abstract
公开了各种方式，在其中神经刺激可以被编程为提供被设计为改变目标神经组织中的同步水平的刺激脉冲，如在例如深部脑刺激(DBS)中有用的。刺激脉冲在脉冲分组中发出，具有在脉冲分组之内或脉冲分组之间附加的一个或多个变化，诸如在脉冲宽度、振幅、频率或形状的变化。这样的变化有更大的能力在空间或时间上区别地募集神经组织的亚种群。这样的脉冲分组可以从一个或多个电极发出，这些脉冲分组在时间上可能重叠或可能不重叠。
Description
技术领域
本发明涉及改进的刺激器系统和其使用方法，在其中刺激器被编程为以一种方式提供脉冲来改变例如在深部脑刺激(DBS)中有用的神经组织的放电。
背景技术
植入式刺激设备是生成并递送刺激到神经和神经组织以用于治疗各种生物疾病的设备，诸如治疗心律失常的起搏器、治疗心脏的纤维性颤动的除颤器、治疗失聪的耳蜗刺激器、治疗失明的视网膜刺激器、产生协调的肢体运动的肌肉刺激器、治疗慢性痛的脊髓刺激器、治疗运动障碍和心理障碍的皮层和深部脑刺激器，以及治疗尿失禁、睡眠呼吸暂停、肩膀半脱位等的其他神经刺激器。以下描述通常将集中于本发明在深部脑刺激(DBS)系统中的使用，诸如在美国专利申请公开2016/0184591中所公开的。然而，本发明可适用于任何植入式刺激器系统中。
如图1中所示，DBS系统通常包括植入式脉冲发生器(IPG)10，其包括由例如钛形成的生物可相容的设备壳体12。壳体12通常容纳IPG运行所需的电池14和电路，尽管IPG还可以经由外部能量供电，而无需电池。IPG 10经由一个或多个电极引线(示出了两个这样的引线18和引线20)被耦合到电极16以便电极16形成电极阵列22。电极16被承载在柔性体24上，其还可以容纳被耦合到每个电极的单个信号线26。在所描述的实施例中，引线18上有8个电极，被标为E1-E8，并且在引线20上有8个电极，被标为E9-E16，尽管引线和电极的数目是特定于应用的并且因此可能会有所不同。使用被固定在例如包括环氧树脂的头端材料30中的引线连接器28将引线18和引线20的近端耦合到IPG10。
在DBS应用中，如在例如帕金森氏病的治疗中一样有用的，IPG 10通常在患者的锁骨(领骨)下植入，并且引线18和引线20被隧道化地通过颈部以及颅骨和头皮之间，其中电极16通过在患者脑部的左侧和右侧中的颅骨中钻出的孔来植入，如图2中所示。在一个示例中，电极16可以被植入在丘脑底核(STN)中。电极可以被植入大脑左右两侧的这些区域中，这意味着可能需要4个引线，如以上参考文献‘591公开中所公开的。由IPG 10提供的刺激治疗在减轻患者的帕金森氏病的症状(特别是可能发生在患者四肢中的震颤)中已显示出希望。
图3示出了可以“适应”植入患者的环境，也就是说，可以对患者的刺激参数进行试验以希望找到减轻患者症状(例如，震颤)而不引入不良副作用的参数。通常由脉冲提供刺激，并且刺激参数通常包括脉冲(无论是电流还是电压)的振幅、脉冲的频率和持续时间、以及被选择以提供这种刺激的电极16，并且这样所选择的电极是充当阳极(向组织提供电流)还是阴极(从组织吸收电流)。
在图3中，引线18、引线20中的一个或多个已经在诸如STN(如上所述)的目标位置36处被植入患者的组织35中。一个或多个引线18、20的近端也可以被连接到也在组织35中植入的IPG 10，IPG 10包括被编程为按照指定的刺激参数提供刺激到电极16的刺激电路31。一个或多个引线18、20的近端还可以至少暂时地被连接到外部试验刺激72，其通常被用于在一个或多个引线18、20被植入之后但在IPG 10被永久植入之前的试验阶段的期间提供刺激。一个或多个引线18、20的近端离开在患者的组织35中的切口71并且连接到ETS 72。ETS 72模仿IPG 10的操作来提供刺激脉冲到组织，同样也包括可编程的刺激电路31。ETS31允许临床医师对刺激参数进行试验，并且允许患者在IPG 10被永久植入之前的试验期内尝试刺激。
无论是否正经由ETS 72发生试验刺激或者正经由IPG 10发生永久刺激，示出了临床医师程控器(CP)系统50，其可被临床医师用于调节刺激参数。CP系统50包括计算设备51，诸如台式机、笔记本电脑、或者手提电脑、平板电脑、移动智能手机、个人数据助理(PDA)型移动计算设备等(以下简称“CP计算机”)。在图3中，CP计算机51包括笔记本电脑，其包括典型的计算机用户接口装置，诸如屏幕52、鼠标、键盘、扬声器、触笔、打印机等，为了方便起见并未全部示出。在图3中还示出了用于CP系统50的附属设备，其通常特定于其作为刺激控制器的操作，诸如通信棒54、以及操纵杆58，其能够被连接到在CP计算机51上的适当的端口，诸如例如USB端口59。操纵杆58通常被用作输入设备以选择各种刺激参数(并且因此可能是至CP的其他输入设备的冗余)，但是操纵杆58也特别有助于操纵电极之间的电流以达到最佳刺激程序。
在操作中，临床医师将使用CP计算机51的用户接口来调节ETS 72或者IPG10将提供的各种刺激参数，并且诸如此类所调节的参数可以被无线传输到患者。这样的无线传输可以以不同的方式发生。在CP系统50中用于与ETS 72或者IPG 10进行通信的天线依赖于被包含在那些设备中的数据遥测天线。如果患者的ETS 72或者IPG 10包括线圈天线70a或40a，棒54同样能够包括线圈天线56a以建立在近距离处近场磁感应链路之上的通信。在这种情况下，棒54可以被固定在患者附近，诸如通过将棒54放置在患者可佩戴的皮套、皮带或项链中并且靠近患者的ETS 72或IPG 10。
如果ETS 72或者IPG 10包括具有较长通信距离的远场RF天线70b或40b，则棒54、CP计算机51，或其二者同样可以包括短程RF天线56b以建立与ETS72或IPG 10的通信。(在这个示例中，如果CP计算机51具有必要的短程RF天线56b，则可能不需要CP棒54)。如果CP系统50包括短程RF天线56b，则这样的天线还可以被用于建立CP系统50与其他设备之间的通信，并且最后可以被用于诸如互联网的更大的通信网络。CP系统50通常还可以经由在以太网或在CP计算机51上的网络端口60处提供的有线链路62而与这样的其他的网络进行通信，或者(例如，在USB端口59处)使用其他有线连接来与其他设备或网络进行通信。远场RF天线56b、70b、和/或40b可以使用诸如Bluetooth、WiFi、ZigBee、MICS等的众所周知的通信标准来进行操作。
为了对刺激参数进行编程，临床医师与在CP计算机51的显示器52上提供的临床医师编程器图形用户界面(CP GUI)进行交互。正如本领域技术人员理解的那样，CP GUI 64可以通过执行在CP计算机51上的CP软件66来呈现，在CP计算机51上的CP软件66可以被存储在CP计算机的非易失性存储器68中。此外本领域技术人员将确认能够在计算设备中执行的程序的控制电路70(诸如微处理器、微型计算机、FPGA、其他数字逻辑结构等)可以有助于执行在CP计算机51中的CP软件66。如前所述，当这样的控制电路70执行CP软件66时将除了呈现CP GUI 64以外还能够使控制电路70与ETS 72或IPG 10进行通信，使得临床医师可以使用CP GUI 64来将刺激参数编程到在患者的ETS 72或IPG 10中的刺激电路31。CP GUI 64的示例可以在在2017年3月15日提交的序列号为62/471,540的美国临时专利申请和美国专利申请公开2015/0360038中找到。
手持式的，便携式的患者外部控制器50还可以被用于调节刺激参数，其可以包括能够与IPG 10的ETS 72进行通信的线圈天线52a或RF天线52b中的一个或者两个。关于外部控制器50的更多的细节可以在以上参考文献的‘038公开中找到。
已假设在DBS患者中的症状(例如震颤)的起因与在目标神经种群36中过高的神经同步性度(超高同步性)有关。也就是说，位置36之内的神经元被过度地耦合到彼此，并因此同步放电，从而导致病症。此外，神经种群36还可能具有过低的神经同步度(超低同步性)，这也可能导致病症。
可以改变在目标神经种群36中神经放电的同步性的技术被称为协调重置在图4A中示出。协调重置涉及在两个或更多个电极Ex处使用刺激脉冲以在不同的时间处刺激目标神经种群36之内的神经元的不同的亚种群82(x)，如图4B中所示。例如，脉冲80的第一分组在时间段t1期间从电极E1中发出，目的是引起亚种群82(1)之内的神经元放电。脉冲80的另一分组在较晚的时间段t2期间从电极E2发出，目的是引起亚种群82(2)之内的神经元素(例如神经元、纤维、神经末梢等)放电，对于在时间t3和t4期间的亚种群36(3)和36(4)和电极E3和E4以此类推。脉冲分组80然后可以在时间段t5-t8期间在电极E1-E4处重复，如图4A中所示。在连续的脉冲分组80之间可能存在时隙。此外，被递送到电极E1-E4的脉冲分组80在时间段Ts期间出现，其更好地与亚种群82(x)被通知以其振荡的频率fs(诸如例如在12Hz到25Hz之间的频率)相匹配。
图4B示出了解释目标神经种群36之内的神经亚种群82(x)之间的耦合程度的一般化图。该耦合能够通过指示靠近电极Ex和Ey的两个亚种群82(x)与82(y)之间的耦合wx，y的权重来解释。(电极E1-E4可以在同样的或不同的引线18、20上)。当目标神经组织36为超高同步时，权重太高；如果目标神经组织36为超低同步时，则权重太低。因此，当目标神经组织36为超高同步时，即使这些亚种群82(1)和82(3)的放电在不同时间或阶段出现，在所述亚种群82(1)中的神经元放电也很容易导致在亚种群82(3)中的神经元的放电。即使亚种群之间的高神经耦合不在同一阶段，高神经耦合也被描述为“夹带(entrainment)”。同样地，当目标神经组织36为超低同步时，在所述亚种群82(1)中的神经元放电可能不容易导致在亚种群82(3)中的神经元的放电，即使其应该导致在亚种群82(3)中的神经元放电。
由图4A中的脉冲分组80所提供的协调重置可以导致在亚种群82(x)中的振荡神经活动的相位被重置。例如，脉冲分组之间的时间段TT可以为12.5毫秒。假设当亚种群82(1)放电时，亚种群82(2)将由于高夹带(w1,2)而在不存在刺激时的15毫秒之后自然放电。因为在电极E2处的脉冲分组80早于此在12.5毫秒处发出，在亚种群82(1)与82(2)之间的神经耦合在12.5毫秒中断并且因此而重置。换句话说，在时间段t1、t2、t3等期间发出脉冲分组80有可能中断另外自然地高耦合以及在亚种群82(x)之间不使用刺激的放电的阶段，这有助于去同步化并帮助减少病症。由于同样的原因，如图4A中所描述的协调重置还可以帮助同步化不期望的超低同步化的亚种群82(x)。
发明内容
在第一示例中，公开了一种刺激设备，包括被配置为发出治疗脉冲到配置用于接触患者的组织的至少两个电极的刺激电路，其中刺激电路被配置为周期性地按顺序发出：来自多个电极中的一个电极的第一脉冲分组，其中第一脉冲分组包括具有第一脉冲参数的第一多个脉冲；以及来自多个电极中的另一个的第二脉冲分组，其中第二脉冲分组包括具有不同于第一脉冲参数的第二脉冲参数的第二多个脉冲。
第一脉冲参数和第二脉冲参数可以包括振幅、脉冲宽度、频率或脉冲形状中的至少一个。第一脉冲分组和第二脉冲分组可以具有不同的或随机的持续时间。第一脉冲分组和第二脉冲分组可以在多个电极中的随机的多个电极上周期性地发出。可替选地，第一脉冲分组可以从多个电极中的第一个发出，并且第二分组可以从多个电极中的第二个发出。第一多个脉冲和第二多个脉冲可以是双相脉冲。第一多个脉冲在第一脉冲分组期间的振幅可以变化。
第一脉冲分组和第二脉冲分组可以不在时间上重叠，或者第一脉冲分组和第二脉冲分组中的至少一些或者全部在时间上重叠。
刺激电路还可以被配置为从多个电极中的又另一个中按顺序周期性地发出第三脉冲分组，并且第三脉冲分组可以包括具有不同于第一脉冲参数或第二脉冲参数的第三脉冲参数的第三多个脉冲。
在第二示例中，公开了一种刺激器设备，包括被配置为发出治疗脉冲到配置用于接触患者的组织的至少两个电极的刺激电路，其中刺激电路被配置为按顺序周期性地发出：来自多个电极中的一个中的第一脉冲分组，其中第一脉冲分组包括多个有序的(sequential)第一脉冲分段，其中第一脉冲分段包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中脉冲参数在有序的第一脉冲分段中的不同的多个脉冲分段之间变化；以及来自多个电极中的另一个中的第二脉冲分组，其中第二脉冲分组包括多个有序的第二脉冲分段，其中第二脉冲分段包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中脉冲参数在有序的第二脉冲分段中的不同的多个脉冲分段之间变化。
脉冲参数可以包括振幅、脉冲宽度、频率或脉冲形状中的至少一个。第一脉冲分组和第二脉冲分组可以具有不同的或随机的持续时间。第一脉冲分组和第二脉冲分组可以在多个电极中的随机多个电极处周期性地发出。第一脉冲分组可以从多个电极中的第一个发出，并且第二分组可以从多个电极中的第二个发出。多个脉冲可以是双相脉冲。
第一脉冲分组和第二脉冲分组可以不在时间上重叠，或者第一脉冲分组和第二脉冲分组中的至少一些或者全部在时间上重叠。
刺激电路还可以被配置为从多个电极中的又另一个中按顺序周期性地发出第三脉冲分组，其中第三脉冲分组可以包括多个有序的第三脉冲分段，其中第三脉冲分段可以包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中脉冲参数可以在第三脉冲分段中的不同的多个脉冲分段之间变化。
在第三示例中，公开了包括非暂时性指令的计算机可读介质，该指令用于由配置为将治疗脉冲发出到配置用于接触患者的组织的至少两个电极的刺激器设备中的刺激电路执行，其中该指令被配置为使刺激电路周期性地按顺序发出：来自多个电极中的一个的第一脉冲分组，其中第一脉冲分组包括具有第一脉冲参数的第一多个脉冲；以及来自多个电极中的另一个中的第二脉冲分组，其中第二脉冲分组包括具有不同于第一脉冲参数的第二脉冲参数的第二多个脉冲。
在第四示例中，公开了包括非暂时性指令的计算机可读介质，该指令用于由配置为将治疗脉冲发出到配置用于接触患者的组织的至少两个电极的刺激器设备中的刺激电路执行，其中该指令被配置为使刺激电路周期性地按顺序发出：来自多个电极中的一个的第一脉冲分组，其中第一脉冲分组包括多个有序的第一脉冲分段，其中第一脉冲分段包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中脉冲参数在有序的第一脉冲分段中的不同的多个脉冲分段之间变化；以及来自多个电极中的另一个的第二脉冲分组，其中第二脉冲分组包括多个有序的第二脉冲分段，其中第二脉冲分段包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中脉冲参数在有序的第二脉冲分段中的不同的多个脉冲分段之间变化。
附图说明
图1示出了根据现有技术的具有电极阵列的植入式脉冲发生器(IPG)。
图2示出了根据现有技术的在深部脑刺激(DBS)应用中的患者中的IPG的植入。
图3示出了在目标神经组织中一个或多个引线的植入以及到IPG或者外部试验刺激(ETS)的一个或多个引线的连接。也示出了用于对ETS或IPG中的刺激电路进行编程的外部设备，诸如临床医师的编程器以及患者外部控制器。
图4A示出了根据被称为协调重置的技术从不同电极中顺序发出的脉冲分组。
图4B示出了图示当使用图4A中的标准的协调重置脉冲治疗时在不同的神经亚种群之间的耦合和募集的一般化图。
图5示出了图示使用所公开的技术变化或随机化神经种群的募集的一般化图，所公开的技术在脉冲分组中增加变化或随机性到脉冲。
图6示出了变化或随机化的第一示例，在其中不同的脉冲分组具有如从单个电极发出的不同的脉冲宽度。
图7示出了变化或随机化的第二示例，在其中脉冲分组之内的不同脉冲分段具有如从单个电极发出的不同脉冲宽度。
图8示出了变化或随机化的第三示例，在其中不同的脉冲分组具有不同的脉冲振幅、或者在其中脉冲分组之内的不同脉冲分段具有不同的脉冲振幅，如从单个电极中发出的。
图9示出了变化或随机性的第四示例，在其中不同的脉冲分组具有不同的脉冲形状，或者在其中脉冲分组之内的不同脉冲分段具有不同的脉冲形状，如从单个电极中发出的。
图10示出了变化或随机化的第五示例，在其中不同的脉冲分组以先前描述的方式中的两个或更多个而变化，如从单个电极中发出的。
图11示出了变化或随机化的第六示例，在其中不同的脉冲分组以先前描述的方式中的两个或更多个而变化，并且从两个或多个电极中发出。
图12示出了变化或随机化的第七示例，在其中在图11中来自两个或更多个电极的脉冲分组的时序是随机化的。
图13A和图13B示出了变化或随机化的第八示例，在其中在图11中来自两个或更多个电极的脉冲分组全部或者部分重叠。
图14示出了变化或随机化的第九示例，在其中脉冲分组之内的脉冲或者脉冲分组之内的脉冲分段在时间上与从另一电极发出的恒定振幅脉冲重叠。
具体实施方式
申请人公开了各种方式，在其中IPG或ETS的刺激电路可以被编程为提供被设计为改变在目标神经组织36中的放电的同步性—也就是说，影响在超高同步性的神经组织中的去同步性或者影响在超低同步性的组织中的同步性的刺激脉冲，从而发生患者的神经症状的缓解。申请人的技术可以以后续所讨论的若干不同的方式变化，但是通过快速回顾，申请人的技术提出具有一个或多个变化的刺激脉冲来尝试募集和刺激在空间和时间中的神经元的亚种群的更广泛变化。
这通常通过将图4B中的标准协调重置图以及在图5中说明申请人的技术的图进行比较来示出。注意在图4B中因为在具有可预测的时序的电极中的每个处在脉冲分组80的期间发出非变化的脉冲，因此通过刺激募集的亚种群82从不变化，并且其通常靠近(例如，环绕)接收脉冲的电极。相比之下，在使用申请人的技术所发出的脉冲中的变化募集了可以在空间和时间上变化的亚种群82。例如，图5中的亚种群82(a)包括电极E3与E1之间的神经元素，其不如标准协调重置的期间(至少在相同的程度上)募集，并且可以在不同于亚种群82(1)和82(3)被募集的时间上募集。亚种群82(b)募集围绕电极E4的亚种群，其大小与在标准协调重置期间所募集的亚种群82(4)的不同，并且可以以申请人的技术在不同时期募集82(b)与82(4)。亚种群82(c)一次在电极E2和E4周围募集一个亚种群，其不在标准协调重置的期间发生，其可以在不同于分别募集82(2)和82(4)的时间上再次发生。
因为在申请人的技术中所使用的变化和随机化有助于在空间上和/或时间上进一步改变在目标神经区域36中所募集的亚种群，所以在超高同步化的目标神经组织36中的去耦合、或者在超低同步化的目标神经组织36中的耦合被进一步提升。
图6示出了第一变化，并且其和后续的图(图6-10)也描述了不同的方法，在其中可以通过修改在单个电极处的刺激脉冲来提供变化。如将示出的，这样的修改可以募集不同的神经亚种群82，因此即使没有在不同电极上的刺激的额外辅助，也可以帮助改变目标神经组织的同步性(提高去同步化或同步化)。虽然这样，但是所有的单个电极的变化也能够与其他电极处的刺激结合使用，如后续所讨论的。
在图6的示例中，刺激电路31已经被编程为发出连续的脉冲分组90，每个包括若干个独立的脉冲89。脉冲分组90包括两种类型，分别具有不同的脉冲宽度PW1和PW2的90(1)和90(2)。在脉冲分组90(1)和90(2)中的脉冲还可以同样地以不同的频率f1和f2发出。如所示出的，较长的(90(1))和较短的(90(2))脉冲宽度的脉冲分组交替出现，并且从诸如例如E2的单个电极中发出。电极E2可以由临床医师或病人确定为在受刺激后产生期望的治疗时的电极，并且刺激电路31从而可以被编程为将刺激脉冲通往该电极或者可以提供治疗结果的任意其他电极。为简单起见示出了两个不同的脉冲宽度和/或脉冲频率，但是也可以提供具有三个或更多个脉冲宽度和/或脉冲频率的脉冲分组。为了给出一些非限制性的示例，脉冲宽度PW1和PW2的范围可以从10微秒到1毫秒，并且频率f1和f2可以高达20kHz。
为简单起见将脉冲分组之内的独立脉冲示为具有单一(正)相位的恒电流或恒电压的单相脉冲。然而，在实际示例中，可以实施电荷恢复，其将改变脉冲的形状。脉冲89的不同的示例在图6中示出。前两个89a和89b包括包含相反极性的第一主动驱动阶段(1)和第二主动受驱动阶段(2)的双相脉冲。众所周知的，在第二阶段期间的电流极性的逆转有助于恢复在第一阶段结束时可能在结构(电容)上停留的任何杂散电荷。见例如美国专利申请公开2016/0144183。第一和第二阶段可以具有同样的脉冲宽度(89(a))，或者不同大小的脉冲宽度(89(b))，并且优选是在两个阶段表示相同的电荷量以确保完全恢复。脉冲89(c)在主动脉冲阶段以后使用主动恢复(如极性相反的指数衰减所示)，该被动恢复可以包括在发出脉冲之后对电极短路，如‘183公开中说明的。脉冲89(d)示出了表示峰值函数或Δ函数(deltafunction)的另一脉冲形状，其振幅在其持续时间内不是恒定的，并且其可以从例如刺激电路31中的电容器的放电中发出。
虽然未示出，但是脉冲89中的每个可以作为用于其从组织中产生或吸收的电流的不同返回电极的参考。例如，导电案例12(图1)可以包括用于电流的返回电极，并且案例12可以由源电路或吸收电路主动驱动以匹配由E2(但极性相反)提供的电流。可替选地，案例12可以包括保持在标称电势(例如，接地)的被动电极。使用案例12作为返回电极一般被称为单极刺激。还可以使用双极或多极的情况，在其中在一个或多个引线18、20上的一个或多个电极用作用于电流的返回电极。例如，电极E1或E3可以用作用于在电极E2处提供的脉冲的返回电极(双极刺激)，或者E1和E3均可以被使用(三极刺激)。和案例12一样，这样的基于引线的返回电极可以被主动驱动，或者可以包括被动电极。
因为不同的脉冲宽度PW1和PW2被用于不同的脉冲分组90(1)和90(2)，因此不同的神经亚种群将在目标神经组织36之内募集，如在图6底部的图中所示。如左图所示，更小脉冲宽度(PW1，90(1))的脉冲的发出将在亚种群82之内募集在靠近受刺激的电极E2的亚种群82(2)之内的更大直径的神经元素85。相比之下，更长脉冲宽度(PW2，90(2))的发出将在亚种群82’之内募集较大直径的神经元素85以及较小直径的神经元素86。见https://en.wikipedia.org/wiki/Rheobase#Strength-Duration_Curve。较大的和较小直径的神经元素85和86将以不同的速率放电，因此在脉冲分组90(1)和90(2)期间的脉冲宽度的修改将使亚种群82的放电随机化。
修改脉冲宽度还可以影响所募集的亚种群的空间分布。如在图6中右下图中所示，更大直径的神经元素85可以仅存在于所刺激的电极的一侧，因此当使用短脉冲宽度(PW1，90(1))时产生第一被募集的亚种群82。然而，较小直径的神经元素86可以存在于所刺激的电极的另一侧，因此当使用大脉冲宽度(PW2，90(2))时产生第二被募集的亚种群82。无论如何，修改脉冲的脉冲宽度影响并可以被用于调制所选择的亚种群以改变目标神经种群之内的同步性。
图7还包括脉冲的脉冲宽度的修改，但是在这个示例中在每个脉冲分组92的内部修改脉冲宽度。因此，每个脉冲分组92包括具有更小脉冲宽度(PW1)的脉冲分段93(1)和具有较长脉冲宽度93(2)的脉冲分段93(2)。这改变了在发出这些脉冲分段93(1)和93(2)中的每个的期间靠近所刺激的电极的被募集的亚种群86和86’，与先前参考图6所描述的类似。虽然未示出，应该理解的是在每个脉冲分段93(1)和93(2)中脉冲的数量可以是变化的或随机化的以进一步提升所募集的亚种群的随机性，并从而改变目标神经种群的放电。此外，可以使用不同的若干脉冲分段93(x)，以及在每个脉冲分段中用于脉冲的不同的频率。
图8包括对脉冲振幅的修改，以影响不同的亚种群募集。在图8中的顶部波形中，由具有(电压或电流)振幅A1和A2的刺激电路31分别发出交替的脉冲分组94(1)和94(2)。在中间的波形中，振幅调整在每个脉冲分组96之内发生，其有具有不同振幅A1和A2的脉冲分段97(1)和97(2)。底部的波形示出了脉冲的振幅可以被随机化并且可以包括两个以上的值。例如，在底部波形中的脉冲分组96中的脉冲的振幅被认为是伴随振幅曲线95。
改变在脉冲分组94(1)和94(2)之间或者在脉冲分组96(97(1)和97(2))之内的脉冲的振幅影响并且改变靠近所刺激的电极被募集的神经元素的亚种群，因此也可以被用作在目标神经组织36中改变同步性的变量。这在图8的底部示出，其中大振幅的脉冲分组94(1)或者在脉冲分组96之内的脉冲分段97(1)被示为募集更大的亚种群92，而小振幅脉冲分组94(2)或脉冲分段97(2)募集更小的亚种群82’。
图9包括了对脉冲形状的修改，以影响不同的亚种群的募集。在图9的顶部波形中，由刺激电路31发出具有不同形状的交替的脉冲分组98(1)和98(2)。矩形脉冲(98(1))和斜坡式脉冲(98(2))被示出，但是还可以使用其他的脉冲形状，在图9的底部也示出了103(a)-(c)中的一些。在底部的波形中，脉冲形状的调整在每个脉冲分组100之内发生，其有具有不同形状的脉冲的脉冲分段101(1)和101(2)。两个以上的脉冲形状可以被用于脉冲分组98或100，并且每个脉冲的数量或者它们在分组中的位置可以是随机的。如本领域技术人员将认识到的，不同形状的脉冲将募集在亚种群中的不同的神经元素。
图10示出了从所选择的刺激电极(例如，E2)中发出的脉冲分组102可以使用更早在图6到9中描述的脉冲分组的组合来改变。例如并且如图所示，发出具有大脉冲宽度的脉冲(图6)的第一脉冲分组90(2)；随后是具有第一形状的脉冲(图9)的第二脉冲分组98(1)；随后是具有混合不同脉冲形状的第三脉冲分组100(图9)；随后是具有小振幅脉冲(图7)的第四脉冲分组94(2)等。除了进一步增加变化并且因此增加改变同步性的能力之外，脉冲分组中的每个的持续时间也可以改变。因此，当大部分脉冲分组持续TT的持续时间时，一些脉冲分组以较小的(TT1，TT4)或者较长的(TT2，TT3)持续时间发出。
虽然图6-10示出了在其中可以改变来自单个电极的脉冲以改变在目标神经种群36之内的亚种群的募集的技术，但是当在两个或更多个电极处使用该技术时会产生进一步的好处，如在先前所述的标准协调重置技术(图4A和图4B)中所发生的。例如，在图11中，在通常等于TT的离散的非重叠的时间周期上从四个电极E1-E4中发出脉冲分组。间隙tg在先前所描述的时间周期之间出现。然而，脉冲分组不包括相同的脉冲，而是以先前所描述的各种方法变化。例如，从E1(t1)发出的第一脉冲分组92包括具有变化的脉冲宽度的脉冲以及还可能具有变化的频率(图7)的脉冲；从E2(t2)发出的第二脉冲分组90(2)包括具有更大脉冲宽度(图6)的脉冲；从E3(t3)发出的第三脉冲分组98(1)包括第一形状的脉冲(图9)；从E3(t4)发出的第四脉冲分组94(1)包括更大振幅的脉冲(图8)；从E1(t5)发出的第五脉冲分组98(1)又包括第一形状的脉冲(图9)，但是后来在不同的时间(t12，t14)处发出不同脉冲形状的脉冲分组98(2)。以这些方式变化的脉冲分组重新随机化亚种群的募集并且改变同步性。此外，如在图11的最后所示，脉冲分组的持续时间可以被改变，以进一步随机化亚种群募集，如发出较长的脉冲分组98(2)(TT1)以及较短的脉冲分组100(TT2)所示。
图12示出了类似于图11的另一示例，在其中各种类型的脉冲分组90-100从多个电极中发出。然而，在该示例中，脉冲分组不按可预见的顺序从电极中发出。如所示出的，脉冲分组有序的从E1(t1)、E3(t2)、E2(t3)、E4(t4)、E3(t5)、E1(t6)、E4(T7)等中发出。此外，正如上面关于图10所讨论的，时间周期TT针对各种各样的分组可以是不同的(见例如TT1、TT2)。
图13A和图13B示出了另一示例，在其中从多个电极中发出各种类型的脉冲分组104(即先前描述的脉冲分组80或90-100中的任一个)。然而，在这些示例中，脉冲分组在时间上重叠。因此，在图13A中，第一脉冲分组104在时间周期t1和t2期间从电极E1中发出。第二脉冲分组104在时间周期t2-t4期间从E2中发出。第三脉冲分组104从t4-t6中发出等。因此，脉冲仅在t1期间从电极E1中发出，在靠近E1的目标神经组织36之内募集亚种群82(1)。脉冲在t2期间从电极E1和E2中发出，靠近E1和E2募集亚种群82(a)。脉冲仅在时间t3期间从电极E2中发出，募集靠近E2的目标神经组织36之内的亚种群82(2)。脉冲在t4期间从电极E2和E3中发出，募集靠近E2和E3的亚种群82(b)等。因此，即使在这个示例中仅有四个电极被用于提供脉冲，但是八个不同的亚种群(82(1)-82(4)以及82(a)-82(d))在不同时间处募集，其提供了更多的变化并因此改变了神经放电的同步性。如所描述的，在重叠的脉冲分组104中的独立脉冲也在时间上重叠，但是这不是严格必须的。虽然未示出，脉冲分组104(TT)中的每个的持续时间也可以是变化的或随机的，并且脉冲分组也可能不会以可预见的顺序从电极中发出。
图13B示出了另一示例，在其中发出确定的脉冲分组104以便它们与其他脉冲分组在时间上完全重叠。此外，脉冲分组104的发出不是以可预见的顺序从电极中发出的。这提供了空间和时间上的随机性到所募集的亚种群82，如在右图中所示。同样，在重叠的脉冲分组104中的独立脉冲也可以在时间上重叠或者不重叠，并且脉冲分组104(TT)中的每个的持续时间也可以是变化的或随机的。
图14示出了另一示例，在其中具有更高的频率脉冲89的脉冲分组从一个电极(E2)中发出，同时恒定振幅脉冲105同时从另一电极(E4)中发出。在该示例中，被选择的电极在不同的引线18、20上，虽然这不是严格必须的。如所描述的用于E2的脉冲分组92包括先前描述的(图7)同样的脉冲分组92，并且包括具有更小的脉冲宽度(PW1)的脉冲分段93(1)以及具有更长的脉冲宽度(PW2)的脉冲分段93(2)。(也可以使用具有不同脉冲的脉冲(图6)的分离的脉冲分组90(1)和90(2))。恒定振幅脉冲105与具有更长的脉冲宽度脉冲的脉冲部分93(2)一致，并且与脉冲89极性相反。在脉冲分段93(1)期间，不存在相反极性的恒定振幅脉冲105；这是因为在电极E2上的脉冲分段93(1)期间使用了相对较小的脉冲宽度PW1，在靠近E2的亚种群82中募集了相对较大的神经元素85，如先前所讨论的(图6)。在脉冲分段93(2)的期间，使用了靠近电极E2募集相对较大的和相对较小的神经元素85和86的相对较大的脉冲宽度PW2，又如先前所述。然而，此外，与脉冲分段93(2)同时发出的相反极性的恒定振幅脉冲105在靠近电极E4的较大的神经元素85中引起超极化，这也被募集。因此，大体上，在脉冲分段93(2)和105期间，募集了靠近脉冲分段93(2)和105的亚种群82’，但是在其中较大的和较小的神经元素85和86的密度在跨所募集的亚种群的密度中变化。这也增加了差异，导致同步性改变。
可以被编程为产生本文所描述的各种类型的刺激脉冲的在ETS 72或者IPG10中的一个或两个中的刺激电路31(图3)的示例可以例如包括在美国专利申请公开2018/0071513和2018/0071520中所描述的电路。
此外，可以首先将本文所描述的各种类型的刺激脉冲制定并被存储为与先前关于图3所描述的临床医师程控器系统50相关联的计算机可读介质中(诸如在磁性或固态存储器中)的指令。曾经被制定并存储的这类脉冲然后可以无线传输到如先前所描述的IPG 10，其中它们然后被编程到IPG 10的刺激电路31以用于执行在电极处形成脉冲。具有这样的被存储的指令的计算机可读介质还可以包括可由临床医师程控器系统50读取的设备，诸如在记忆棒或可移动磁盘中并且可以位于其他位置。例如，计算机可读介质可以与服务器或任何其他的计算机设备相关联，因此允许用于形成所公开的刺激脉冲的指令经由例如互联网被下载到临床医师程控器系统50或者IPG 10。
尽管所公开的技术的好处集中于深部脑刺激(DBS)疗法中的使用，但这些技术不限于此。例如，这些技术可以被用于脊髓刺激(SCS)疗法，在其中一个或多个引线被植入脊柱之内的硬膜外腔中。包括神经募集的其他神经刺激疗法也将得益于所公开的技术。
Claims (19)
1.一种刺激器设备，包括刺激电路，所述刺激电路被配置为将治疗脉冲发出到被配置用于接触患者的组织的至少两个电极，
其中，所述刺激电路被配置为周期性地按顺序发出：
来自多个电极中的一个电极的第一脉冲分组，其中，所述第一脉冲分组包括具有第一脉冲参数的第一多个脉冲；以及
来自多个电极中的另一个电极的第二脉冲分组，其中，所述第二脉冲分组包括具有不同于所述第一脉冲参数的第二脉冲参数的第二多个脉冲。
2.根据权利要求1所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲参数和所述第二脉冲参数包括振幅、脉冲宽度、频率或脉冲形状中的至少一个。
3.根据权利要求1或2所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组具有不同的持续时间。
4.根据权利要求1或2所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组具有随机的持续时间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组在多个电极中的随机电极处周期性地发出。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组从多个电极中的第一个电极发出，并且其中，所述第二分组从所述多个电极中的第二个电极发出。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一多个脉冲和所述第二多个脉冲为双相脉冲。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一多个脉冲的振幅在所述第一脉冲分组期间变化。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组不在时间上重叠。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组中的至少一些在时间上重叠。
11.根据权利要求10所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组中的全部在时间上重叠。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的刺激器设备，其中，所述刺激电路还被配置为从多个电极中的再一个电极中按顺序周期性地发出第三脉冲分组，其中，所述第三脉冲分组包括具有不同于所述第一脉冲参数或所述第二脉冲参数的第三脉冲参数的第三多个脉冲。
13.一种刺激器设备，包括刺激电路，所述刺激电路被配置为将治疗脉冲发出到被配置用于接触患者的组织的至少两个电极，
其中，所述刺激电路被配置为按顺序周期性地发出：
来自所述多个电极中的一个电极的第一脉冲分组，其中，所述第一脉冲分组包括多个有序的第一脉冲分段，其中，所述第一脉冲分段包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中，所述脉冲参数在所述有序的第一脉冲分段中的不同的脉冲分段之间变化；以及
来自所述多个电极中的另一个电极的第二脉冲分组，其中，所述第二脉冲分组包括多个有序的第二脉冲分段，其中，所述第二脉冲分段包括具有脉冲参数的多个脉冲，并且其中，所述脉冲参数在所述有序的第二脉冲分段中的不同的脉冲分段之间变化。
14.根据权利要求13所述的刺激器设备，其中，所述脉冲参数包括振幅、脉冲宽度、频率或脉冲形状中的至少一个。
15.根据权利要求13或14所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组或所述第二脉冲分组具有不同的或随机的持续时间。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组在所述多个电极中的随机电极处周期性地发出。
17.根据权利要求13-15中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组从所述多个电极中的第一个电极发出，并且其中，所述第二分组从所述多个电极中的第二个电极发出。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组不在时间上重叠。
19.根据权利要求13-17中任一项所述的刺激器设备，其中，所述第一脉冲分组和所述第二脉冲分组中的至少一些在时间上重叠。
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