CN110706744A - 亚群特异共表达网络鉴定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种亚群特异共表达网络鉴定方法。本发明提供了一种待测样本亚群特异共表达网络鉴定方法，包括如下步骤：1)将待测样本亚群中每个样本的各个基因原始UMI数量数值均一化处理；2)将原始UMI均一化结果过滤，3)计算过滤后基因的两两加权中值相关bicor；4)将加权中值相关结果过滤，得到强共表达基因关系对；5)将所述待测细胞亚群过滤后的强共表达基因关系对，减掉在该亚群中所有细胞中均出现共有的强共表达的基因关系对，即得到该细胞亚群特异的共表达基因对；再用所述该细胞亚群特异的共表达基因对构建出待测样本亚群特异基因共表达网络。本发明针对亚群的方法更有针对性，更为灵敏。

Description

亚群特异共表达网络鉴定方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，尤其涉及一种亚群特异共表达网络鉴定方法。
背景技术
随着测序技术的发展和测序成本的下降，进行基因表达研究的样本量越来越大，尤其是10x单细胞RNA-Seq技术的推出，使得基因表达研究的样本数量级跃升至千级，对于表达差异变化的研究，从单纯的样本与样本之间，组与组之间的比较，变成基于基因表达变化，对样本进行亚群的聚类，再基于亚群的结果寻找其中特异表达的基因，或者差异表达的基因，来解释不同亚群的细胞行使的功能，或者不同亚群的个体存在差异的原因。
目前用来寻找亚群间关键基因的方法是，计算亚群中基因平均表达水平与其他亚群中基因平均表达水平的差异倍数与p-value实现的。目前对于亚群关键基因的鉴定采用的方法是寻找亚群差异表达基因，或者特异表达基因：Cell-Ranger软件方法：计算基因在某亚群内所有细胞的平均表达水平，然后与该基因在其他细胞中表达水平的中位数进行比较，如果差异倍数取log2大于0，adjust p-value小于0.1将被定义为差异表达基因；SC3软件方法：基于的是用于分析两组以上数据的非参数Kruskal-Wallis测试，P-value表示基因在相对于其他亚群而言，至少在一个亚群中起主导作用，默认的过滤标准为经过多重检验后的adjust P-value<0.01。目前对于基因共表达的计算一般采用的是WGCNA软件，根据样品的基因表达水平，通过计算得到一个共表达的无方向的加权基因网络；另一种方法是根据样本-基因表达量矩阵直接计算基因间的皮尔森相关性，通过筛选出相关性高的基因-基因对，构建共表达网络。
通过寻找亚群差异表达或特异表达基因来推测亚群功能或者表型差异原因的方法主要局限性在于：
1、一次取样中无法保证所有的细胞/样本均处于同一时期同一状态，基因表达水平也不一定是一致的，而且单细胞数据中由于起始量低，往往会存在一些表达基因的丢失，此时取亚群中基因表达的平均数进行分析，是简单粗暴且不准确的；
2、通过挑选显著差异的基因，只能找到差异特别明显的靶标基因，但是无法鉴定到变化没有那么剧烈的调控基因，对理解亚群的功能或者解释表型差异原因作用有限。
3、生物体内基因表达调控是实时的、动态的，且大多数功能的实现依靠的不是某一个或几个独立基因剧烈的变化实现的，而是由某一群基因协同作用来进行调控的，这些基因单独来看可能变化程度并不显著，无法通过差异倍数和p-value的筛选。
利用WGCNA方法构建所有样品的共表达网络其缺陷在于：
1、该方法只在样本数较少时(十几～一百个)比较有效，当样本数增加时，其内存与时间的消耗激增；另外10x单细胞数据的样本(细胞)数达到数千的级别，有时甚至超过表达基因的数量，此时，WGCNA的算法则完全不适用。
2、之前的方法构建共表达网络是，选用的是所有样本，但是在单细胞数据中，样本异质性很高，某些基因只在特定某些细胞类型，或者某种亚群中，才被激活表达。如果计算所有样品的基因相关性，则会被抹平。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种待测样本亚群特异共表达网络鉴定方法。
本发明提供的方法，包括如下步骤：
1)将待测样本亚群中每个样本的各个基因原始UMI数量进行数值均一化处理，得到待测样本亚群中每个样本中每个基因的原始UMI均一化结果；
2)将所述待测样本亚群中每个样本中每个基因的原始UMI均一化结果按照满足如下原则A进行过滤，得到待测样本亚群中过滤后基因：
所述原则A为如下(a)或(b)：
(a)如果某个基因在其所在样本亚群的大于等于80％的样本中原始UMI均一化结果都为0，则过滤掉该基因，保留其余基因；
(b)如果某个基因的原始UMI均一化结果在其所在样本亚群中变异系数cv小于阈值(在本实施例中为0.4)，则过滤掉该基因，保留其余基因；
3)计算所述待测样本亚群中过滤后基因的两两加权中值相关，得到待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果；
4)将所述待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果按照如下原则B过滤，得到待测样本亚群过滤后的强共表达基因关系对：
所述原则B为如下(c)或(d)：
(c)将所述待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果从小到大依次排列，取基因对中加权中值相关最大的5％的基因对和最小的5％的基因对(是两个独立的集合)；
或，(d)根据所述待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果自定义的阈值(在本实施例中为0.7)，取加权中值相关结果绝对值大于阈值的基因关系对；
5)将所述待测样本亚群过滤后的强共表达基因关系对，减掉在该亚群中所有样本中均出现共有的强共表达基因关系对，即得到该样本亚群特异的共表达基因对；
再用所述该样本亚群特异的共表达基因对构建出待测样本亚群特异基因共表达网络。
上述方法中，所述数值均一化处理为将待测样本亚群中每个样本的各个基因原始UMI数量按照如下公式1进行计算得到待测样本亚群中某个样本中某个基因的原始UMI均一化结果：
其中，
Figure BDA0001724092900000032
为待测样本亚群中某个样本中某个基因的原始UMI均一化结果；
Figure BDA0001724092900000033
为某个基因在某个样本中的UMI数量；
∑Ucell为某个样本所有基因UMI数量的总和；
∑Uall为某亚群中所有样本的所有Gene的UMI数量；
ncell为某亚群中总样本数量。
上述方法中，所述待测样本亚群为1个或多个；
或所述待测样本亚群为根据样本内所有基因表达水平聚类分成不同待测样本亚群。
上述方法中，所述聚类方法为Monocle2。
上述方法中，所述样本为细胞等；
上述样本内所有基因表达水平来自细胞基因表达数据或者或其他大样本量的基因表达数据或蛋白表达数据。
上述方法中，所述细胞基因表达数据为大于等于10x单细胞数据。
上述方法中，所述待测样本亚群特异的共表达基因对构建出待测样本亚群特异基因共表达网络采用的软件为cytoscape、igraph或visNetwork。
由上述的方法制备的待测样本亚群特异共表达网络也是本发明保护的范围。
上述待测样本亚群特异共表达网络在检测或鉴定或推测待测样本亚群的功能中的应用；
或上述待测样本亚群特异共表达网络在制备检测或鉴定或推测待测样本亚群的功能产品中的应用。
本发明另一个目的是提供一种推测待测样本亚群的功能的方法。
本发明提供的方法，包括如下步骤：
1)按照上述方法制备的待测样本亚群特异共表达网络；
2)注释所述待测样本亚群特异共表达网络中特异的基因对，推测待测样本亚群的功能。
本发明为研究亚群特异基因提供了一种新的研究思路，相比筛选显著差异表达的基因，基于差异共表达基因网络的方法更有利于鉴定调控基因，这些调控基因十分重要，但在之前的方法中往往由于变化不够剧烈，或者未同时处于同一时期而导致差异倍数不够，或者p-value较高而被过滤掉；相较于之前基于所有样品构建共表达基因网络的方法，本发明采用基于亚群构建共表达网络，由于各细胞存在较强的异质性，针对亚群的方法更有针对性，更为灵敏，能有效筛选出在不同的亚群中被激活的调控通路，帮助理解亚群的功能。
本发明的技术关键点在于通过计算亚群中基因与基因之间的加权中值相关，构建亚群特异基因共表达网络，有效筛选出在亚群中特异的调控基因，是除筛选差异表达基因之外，另一种方法帮助了解亚群的功能，或者造成表型差异的原因。本研究不仅适用于10x单细胞的数据，对其他大样本量的基因表达数据，蛋白表达数据等同样适用，也可以用于研究人群、亚种等等分群样本间的差异研究。
附图说明
图1为细胞聚类结果展示。
图2为亚群特异共表达基因网络。
图3为亚群特异共表达基因通路注释结果。
图4为本发明主要步骤流程图。
图5为细胞聚类与已知细胞类型对应结果。
图6为亚群1中鉴定到的特异共表达基因网络。
图7为亚群2中鉴定到的特异共表达基因网络。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
图4为本发明主要步骤流程图。
实施例1、亚群特异共表达网络鉴定方法的建立
一、细胞根据基因表达分成亚群
从数据库或者检测获得所有待测细胞内所有基因表达量(本发明以UMI数量计量表达量)；根据不同表达量(UMI数量)用Monocle2(该方法记载在如下文献中：Trapnell C,Cacchiarelli D,Grimsby J,et al.The dynamics and regulators of cell fatedecisions are revealed by pseudotemporal ordering of single cells[J].Naturebiotechnology,2014,32(4):381.)将所有待测细胞聚类分成了不同细胞亚群。
二、细胞亚群特异共表达网络鉴定方法的建立
1、基因原始UMI数量均一化处理
将上述一得到的不同细胞亚群中每个细胞的各个基因的原始UMI(Uniquemolecular identifiers,UMI是表达量的计量方法)进行数值均一化处理，得到每个细胞亚群中每个细胞中每个基因的原始UMI均一化结果。
数值均一化处理的计算公式如下公式1：
某个细胞中某个基因的原始UMI均一化结果
Figure BDA0001724092900000051
为某个基因在某个细胞中的UMI数量
Figure BDA0001724092900000052
除以该细胞所有基因UMI数量的总和(∑Ucell)，再乘以该亚群中所有细胞平均基因UMI数量总和
Figure BDA0001724092900000053
其中，该亚群中所有细胞平均基因UMI数量总和
Figure BDA0001724092900000054
为该亚群中所有细胞的所有Gene的UMI数量总和∑Uall除以该亚群中总细胞数量ncell；
记作公式1如下：
其中，
Figure BDA0001724092900000056
为待测样本亚群中某个样本中某个基因的原始UMI均一化结果；
Figure BDA0001724092900000057
为某个基因在某个样本中的UMI数量；
∑Ucell为某个样本所有基因UMI数量的总和；
∑Uall为某亚群中所有样本的所有Gene的UMI数量；
ncell为某亚群中总样本数量。
例如：n个细胞中的m个基因原始UMI数量(UMI个数，表达量的计量单位)，具体如表1所示：
表1
Figure BDA0001724092900000058
Figure BDA0001724092900000061
Gene_1在Cell_1中的表达量(UMI数量)均一化过程为，原始UMI数量：1，除以Cell_1所有基因UMI数量总和，再乘以所有Cell的所有Gene的UMI总和除以总Cell数n。
2、过滤未表达基因与无变化的基因
如果两个基因在亚群中多数细胞中都没有表达(表达量为0)，或者表达量非常稳定无变化，那么计算相关性时，这两个基因直接的相关性会非常高，但是这并不表示说这两个基因是共表达的，属于假阳性的一种。故在分析之前需要现将数据进行一轮过滤，具体如下：
将上述1得到的每个细胞亚群中每个细胞中每个基因的原始UMI均一化结果按照满足如下1)或2)任一原则A进行过滤，得到每个细胞亚群中过滤后基因：
原则：
1)如果一个基因在其所在细胞亚群的绝大多数细胞中(大于等于80％)原始UMI均一化结果都为0，则过滤掉该基因；
2)如果一个基因的原始UMI均一化结果在亚群细胞中几乎不发生变化(变异系数(cv)小于阈值(此刻阈值是0.4))，则过滤掉该基因；
变异系数(cv)计算公式如下：
Figure BDA0001724092900000062
σ标准差与μ平均值绝对值的比值；其中
Figure BDA0001724092900000063
xi为某个基因在某个样品中的表达量(UMI数量或者表达量)，n为样品的数量。
3、计算所有样品的不同亚群中基因-基因相关性
根据每个亚群内两两基因在该亚群所有细胞内的表达量，计算加权中值相关，来衡量基因间是否存在共表达，加权中值相关比常规的皮尔森相关系数(Pearsoncorrelation)表现更为稳定，对数据中的异常值不敏感；具体如下：
计算每个细胞亚群中过滤后基因的加权中值相关(Biweight midcorrelation,bicor)，得到每个细胞亚群中所有细胞所有基因对的加权中值相关结果；其相关性分布为[-1,1]之间近似的泊松分布。
对于两个给定的数值向量,比如基因x：x＝(x1，...，xm)和基因Y：y＝(y1，...，ym)，med(x)表示x的中位数，mad(x)表示x的绝对中位差，wi表示xi的加权值，其加权中值相关(bicor)计算公式为：
Figure BDA0001724092900000071
4、过滤基因-基因相关性结果
将上述3得到的每个细胞亚群中所有细胞所有基因对的加权中值相关结果按照如下(1)或(2)任一原则B过滤，得到每个细胞亚群过滤后的强共表达基因关系对：
(1)将每个细胞亚群中所有细胞所有基因的两两加权中值相关结果从小到大依次排列，取基因对中加权中值相关最大的5％的基因对和最小的5％的基因对(是两个独立的集合)；
或，(2)根据每个细胞亚群中所有细胞所有基因的两两加权中值相关结果自定义的阈值，取两两加权中值相关结果绝对值大于阈值(此处的阈值为0.7)的基因关系对。
5、构建亚群特异基因共表达网络
将某个细胞亚群过滤后的强共表达基因关系对，减掉在该亚群中所有细胞中均出现共有的强共表达基因关系对，即得到该细胞亚群特异的共表达基因对。
再将该细胞亚群特异的共表达基因对导入软件cytoscape，或利用软件igraph、软件visNetwork进行可视化展示，构建出该细胞亚群特异基因共表达网络。
三、注释亚群共表达基因
对各个亚群特异基因共表达网络中的特异的共表达基因对进行KEGG和GO的注释与富集分析，通过其所富集的通路推测亚群的功能。富集方法采用R软件中的phyper函数进行超几何检验，p-value计算方法如下：
Figure BDA0001724092900000072
M表示通过可以校验的通路的数量，N表示所有通路的数量，P表示，在做了n次随机抽样检验中，发现i个通路可以通过校验的概率。
实施例2、亚群特异共表达网络鉴定方法的应用
一、细胞根据基因表达分成亚群
来源为10x genomics官网上公布的健康人外周血单核细胞(PBMC)4000个细胞作为待测细胞，基因数据来自:
https://support.10xgenomics.com/single-cell-gene-expression/datasets/2.1.0/pbmc4k。
将上述健康人外周血单核细胞(PBMC)4000个细胞的基因表达量数据用Monocle2方法聚类后，根据细胞内基因表达水平分成了六个细胞亚群，如图1所示。
二、细胞亚群特异共表达网络鉴定方法的建立
按照实施例1的方法中的二，得到六个细胞亚群特异共表达网络，结果如图2所示，其中，深色的点与连线表示在此亚群中，出现的强相关的基因关系对。从图中可以看出，各个亚群的共表达基因网络从基因、关系对、网络复杂程度均存在一定的差异，这些差异有助于理解亚群的功能。
统计亚群共表达基因数量如表2所示：
表2为亚群共表达基因数量统计
Figure BDA0001724092900000081
三、注释亚群共表达基因
对各个亚群特异基因共表达网络中的特异的共表达基因对进行kegg注释，进一步得到其在各个通路的富集情况，结果如图3所示。从结果中可以看出，六个亚群鉴定到的特异的共表达基因对在富集的通路上存在明显的差异和共性。通过分析基因富集的通路，可以帮助推测在正常人的外周血单核细胞中每种细胞亚型的功能。
将已知的PBMC细胞marker基因与细胞分群结果进行映射，可以发现，图5为现有的方法得到的PBMC细胞分群结果，与本发明的图1得到的PBMC细胞分群结果高度重合。表明，用本研究找到的亚群特异共表达基因功能，与已知的细胞功能是对应的，即可说明本研究的方法是可行且正确的。
本研究在亚群1中找到的特异共表达基因注释到的KEGG通路前几位分别为：Ribosome：蛋白质合成；Antigen processing and presentation：抗原加工与提呈；Allograft rejection【KEGG图】：同种异型物排斥。都是与亚群1对应的B细胞的免疫功能相关的。进一步查看共表达基因网络(图6为本发明的图)，其中两个关键节点基因，一个为LYZ基因，该基因编码溶菌酶，主要在白细胞中表达，与B细胞的免疫功能密切相关；另一个为HLA-DRA基因，该基因为免疫系统的关键基因，主要负责提呈分泌蛋白，与B细胞分泌抗体的功能吻合。
再比如亚群2根据已知的marker基因被确定为自然杀伤细胞(NK cell)，利用本研究的方法找到的特异共表达基因富集的通路中，排名第三的即为Natural killer cellmediated cytotoxicity【KEGG图】：自然杀伤细胞细胞毒性调节。特异共表达基因网络中的一个关键节点基因为NKG7，编码自然杀伤细胞颗粒蛋白，并且核糖体相关基因也出现显著共表达(图7为本发明的图)，可能与自然杀伤细胞杀伤介质的合成有关。
其他亚群的情况类似，找到的亚群特异共表达基因大多与细胞亚群的生物功能相关。
而用Monocle2找到的亚群差异表达基因，数量太大，采用q-value<0.01的标准，差异基因高达8391个，占到所有表达基因的60％，无法对功能的推测起到作用。
对比例1、利用Monocle2法寻找细胞不同亚群的显著差异表达基因数量
1、细胞根据基因表达分成亚群
来源为10x genomics官网上公布的健康人外周血单核细胞(PBMC)4000个细胞的基因表达量数据:
https://support.10xgenomics.com/single-cell-gene-expression/datasets/2.1.0/pbmc4k
将上述健康人外周血单核细胞(PBMC)4000个细胞的基因数据经过Monocle2(该方法记载在如下文献中：Trapnell C,Cacchiarelli D,Grimsby J,et al.The dynamics andregulators of cell fate decisions are revealed by pseudotemporal ordering ofsingle cells[J].Nature biotechnology,2014,32(4):381.)聚类后，根据细胞内基因表达水平分成了六个亚群，如图1所示。
2、寻找每个亚群的显著差异表达基因
再将上述5个亚群经过用传统monocle2中的常用过滤指标q值<0.01、非常严格的过滤条件q值<0.0001和q值<0.000001分别过滤。每个亚群的显著差异表达基因数量如表3所示：
表3为用其他软件(monocle2)找的的差异基因数量统计
亚群1 亚群2 亚群3 亚群4 亚群5 亚群6
q-value<0.01 3432 3153 2259 6241 903 4940
q-value<0.0001 2203 1865 1210 4211 453 3246
q-value<0.000001 1673 1351 878 3260 300 2487
结合表2和表3可以看出，
传统差异表达基因方法找到的基因数量比较大(表3)，不利于缩小范围进行后续挖掘；即使采用非常严格的过滤条件，过滤效果也不够理想，灵敏度比较有限；样品总共表达的基因为13829个，超过一半的基因都被判定为差异表达，基数太大对后续筛选非常不利。
表2中可以看出，基于本发明的方法找到的共表达基因更少，后期功能发掘的范围更小。

Claims (10)

1.一种待测样本亚群特异共表达网络鉴定方法，包括如下步骤：
1)将待测样本亚群中每个样本的各个基因原始UMI数量进行数值均一化处理，得到待测样本亚群中每个样本中每个基因的原始UMI均一化结果；
2)将所述待测样本亚群中每个样本中每个基因的原始UMI均一化结果按照满足如下原则A进行过滤，得到待测样本亚群中过滤后基因：
所述原则A为如下(a)或(b)：
(a)如果某个基因在其所在样本亚群的大于等于80％的样本中原始UMI均一化结果都为0，则过滤掉该基因，保留其余基因；
(b)如果某个基因的原始UMI均一化结果在其所在样本亚群中变异系数cv小于阈值，则过滤掉该基因，保留其余基因；
3)计算所述待测样本亚群中过滤后基因的两两加权中值相关，得到待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果；
4)将所述待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果按照如下原则B过滤，得到待测样本亚群过滤后的强共表达基因关系对：
所述原则B为如下(c)或(d)：
(c)将所述待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果从小到大依次排列，取基因对中加权中值相关最大的5％的基因对和最小的5％的基因对；
或，(d)根据所述待测样本亚群中所有样本所有基因对的加权中值相关结果自定义的阈值，取加权中值相关结果绝对值大于阈值的基因关系对；
5)将所述待测样本亚群过滤后的强共表达基因关系对，减掉在该亚群中所有样本中均出现共有的强共表达基因关系对，即得到该样本亚群特异的共表达基因对；
再用所述该样本亚群特异的共表达基因对构建出待测样本亚群特异基因共表达网络。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述数值均一化处理为将待测样本亚群中每个样本的各个基因原始UMI数量按照如下公式1进行计算得到待测样本亚群中某个样本中某个基因的原始UMI均一化结果：
Figure FDA0001724092890000011
其中，为待测样本亚群中某个样本中某个基因的原始UMI均一化结果；
Figure FDA0001724092890000013
为某个基因在某个样本中的UMI数量；
∑Ucell为某个样本所有基因UMI数量的总和；
∑Uall为某亚群中所有样本的所有Gene的UMI数量；
ncell为某亚群中总样本数量。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
所述待测样本亚群为1个或多个；
或所述待测样本亚群为根据样本内所有基因表达水平聚类分成不同待测样本亚群。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述聚类方法为Monocle2。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述样本为细胞；
或所述样本内所有基因表达水平来自细胞基因表达数据或者或其他大样本量的基因表达数据或蛋白表达数据。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述细胞基因表达数据为大于等于10x单细胞数据。
7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于：
所述待测样本亚群特异的共表达基因对构建出待测样本亚群特异基因共表达网络采用的软件为cytoscape、igraph或visNetwork。
8.由权利要求1-7中任一所述的方法制备的待测样本亚群特异共表达网络。
9.权利要求8所述的待测样本亚群特异共表达网络在检测或鉴定或推测待测样本亚群的功能中的应用；
或权利要求8所述的待测样本亚群特异共表达网络在制备检测或鉴定或推测待测样本亚群的功能产品中的应用。
10.一种推测待测样本亚群的功能的方法，包括如下步骤：
1)按照权利要求1-7中任一所述的方法制备的待测样本亚群特异共表达网络；
2)注释所述待测样本亚群特异共表达网络中特异的基因对，推测待测样本亚群的功能。
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