CN110693883A - 包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗肿瘤药物领域，尤其是包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法及其应用，现提出如下解决方案，包括以下步骤：步骤一：将硝酸锌溶于甲醇中，将雷帕霉素加入六水合硝酸锌溶液中；步骤二：混合搅拌5 min后，滴加2‑甲基咪唑溶液，再进行搅拌15 min，离心收集；步骤三：用H2O和甲醇的混合物洗涤三次，洗涤后通过真空干燥得到固体纳米颗粒。将雷帕霉素为原料进行制备包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统，并且可以在超声条件下均匀分散于水中制得静脉注射制剂，该试剂可以协同自噬诱导和抑制mTOR信号通路使MCF‑7/ADR重新恢复对化疗的敏感性，能够治疗或缓解某一组织或器官的癌症，具有较为明显的对肿瘤细胞的杀伤和抑制效果。

Description

包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域，尤其涉及包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法及其应用。
背景技术
癌症是由于控制细胞周期的相关基因发生突变，并且遗传不稳定性累积形成的发生在各种人群，年龄阶段和不同人体器官上的一种难以治愈的顽疾，严重威胁人类的健康及生命。
目前治疗癌症的手段主要是：外科手术直接切除病灶处肿瘤，放疗，化疗或者以上几种治疗手段的组合治疗。然而，采用手术治疗，很难将所有的肿瘤组织切除，对于难以行使肿瘤切除的部位，或者非实体瘤，手术治疗将变得束手无措。放化疗通常剂量较大，会对正常细胞产生较大的毒副作用，最终有可能引起癌症病人较大的毒副反应。在保证治疗效果的情况下降低化疗药物的使用浓度来减轻对病人的毒副反应，是临床上待解决的问题。
纳米材料由于其独特的物理化学特性，癌症的诊疗上具有独特的优势。而且，已有报道有纳米材料可以协同化疗药物杀伤肿瘤。如纳米富勒烯、氧化锰纳米颗粒、氧化锌纳米颗粒等均被报道，在处理肿瘤细胞后诱导促细胞死亡的自噬而增强对肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。此外，mTOR在细胞生长、增殖和凋亡等多个过程中发挥着重要调节作用，在很多肿瘤细胞中mTOR信号通路异常激活，而耐药的肿瘤细胞mTOR信号通路会进一步激活。因此mTOR信号通路是肿瘤治疗的重要靶点，大量研究表明，mTOR信号通路抑制剂可以抑制肿瘤细胞的生长增殖，促进凋亡。
雷帕霉素是目前常见的mTOR通路抑制剂，也是常见的自噬诱导剂。ZIF-8具有高载药率及肿瘤酸性微环境释放等优点。包载雷帕霉素的ZIF-8有望成为一种新型的特别适用于难治性及耐药性肿瘤的治疗策略。综上，发明包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法及其应用很有必要。
发明内容
本发明提出的包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法及其应用。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，具体制备方法包括以下步骤：
步骤一：将硝酸锌溶于甲醇中，将雷帕霉素加入六水合硝酸锌溶液中；
步骤二：混合搅拌5 min后，滴加2-甲基咪唑溶液，再进行搅拌15 min，离心收集；
步骤三：用H2O和甲醇的混合物洗涤三次，洗涤后通过真空干燥得到包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的固体纳米颗粒，即Rapa@ZIF-8 NPs。
优选的，所述Rapa@ZIF-8 NPs的包载率和包封率分别为9.39%和58.2%。
优选的，制备过程中物料的取量分别为：六水硝酸锌150mg，雷帕霉素5mg，甲醇5mL，2-甲基咪唑330mg，甲醇10mL。
优选的，所述步骤二中搅拌速率为1500rpm，滴加过程中持续进行搅拌工作。
优选的，所述步骤三中真空干燥在室温条件下进行，真空干燥持续1h。
优选的，所述包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统具有肿瘤微环境释放的锌有机框架药物递送系统的特性。
优选的，所述包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统在超声条件下均匀分散于水中制得静脉注射制剂，单独或联合阿霉素用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、实体瘤。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明通过将雷帕霉素为原料进行制备包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统，并且可以在超声条件下均匀分散于水中制得静脉注射制剂，该试剂可以诱导促细胞死亡的自噬效应并抑制mTOR信号通路使MCF-7/ADR重新恢复对化疗的敏感性，在异种移植瘤NOD/SCID(非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷)小鼠模型中，验证了Rapa@ZIF-8可以增强化疗效果，且同时具有较低的系统毒性，能够治疗或缓解某一组织或器官的癌症，具有较为明显的对肿瘤细胞的杀伤和抑制效果。
附图说明
图1为本发明提出的的Rapa@ZIF-8合成示意图；
图2为ZIF-8合成示意图；
图3为发明的Rapa@ZIF-8的表征示意图；
图4为ZIF-8的表征示意图；
图5为Rapa@ZIF-8和ZIF-8表面Zeta电位示意图；
图6为Rapa@ZIF-8和ZIF-8平均粒径示意图；
图7为Rapa@ZIF-8和ZIF-8特征峰示意图；
图8为肿瘤微环境释放图；
图9为Rapa@ZIF-8自噬水平升变化示意图；
图10为Rapa@ZIF-8和ZIF-8蛋白质印迹实验分析对比图；
图11为Rapa@ZIF-8、ZIF-8和Rapa细胞活力抑制示意图；
图12为MCF-7/ADR细胞和MCF-7细胞蛋白质印迹实验分析对比图；
图13为在MCF-7/ADR细胞中Rapa@ZIF-8蛋白质印迹实验分析对比图；
图14为在MCF-7/ADR细胞中Rapa@ZIF-8蛋白质印迹实验分析条形图；
图15为Rapa@ZIF-8和阿霉素联用抑制MCF-7/ADR细胞变化图；
图16为单一治疗下各组肿瘤体积变化统计图；
图17为单一治疗下各组小鼠体重变化图；
图18为小鼠均被处死后，对剥离的肿瘤称重对比图；
图19为所有小鼠均被处死后剥离的肿瘤正视图；
图20为小鼠肿瘤TUNEL染色结果示意图；
图21为小鼠肿瘤H&E染色结果示意图；
图22为使用HE染色对各组小鼠的切片器官的形态示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一：
一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，具体制备方法包括以下步骤：
步骤一：将硝酸锌溶于甲醇中，将雷帕霉素加入六水合硝酸锌溶液中；
步骤二：混合搅拌5 min后，滴加2-甲基咪唑溶液，再进行搅拌15 min，离心收集，搅拌速率为1500rpm，滴加过程中持续进行搅拌工作；
步骤三：用H2O和甲醇的混合物洗涤三次，洗涤后通过真空干燥得到包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的固体纳米颗粒，即Rapa@ZIF-8 NPs，真空干燥在室温条件下进行，真空干燥持续1h。
所述Rapa@ZIF-8 NPs的包载率和包封率分别为9.39%和58.2%。
制备过程中物料的取量分别为：六水硝酸锌150mg，雷帕霉素5mg，甲醇5mL，2-甲基咪唑330mg，甲醇10mL。
实施例二：
本发明还提供了一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的应用，将实施例一中制得的方法制备出一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统，即Rapa@ZIF-8。
该有机框架载药系统的应用，包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统具有肿瘤微环境释放的锌有机框架药物递送系统。
包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统在超声条件下均匀分散于水中制得静脉注射制剂，单独或联合阿霉素用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、实体瘤。
实施例三：
参照说明书附图1-8所示：
在对包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备过程中，制备了Rapa@ZIF-8纳米粒子(NPs)，并通过类似的方法合成了ZIF-8纳米粒子；使用电子显微镜(TEM)表征了Rapa@ZIF-8和ZIF-8的形貌和尺寸，发现这两种纳米颗粒具有非常相似的尺寸和形状，都是由均匀的菱形十二面体，尺寸小于100nm；
随后对Rapa@ZIF-8NPs和ZIF-8NPs进行Zeta电势测量，Rapa@ZIF-8NPs和ZIF-8NPs测得的表面Zeta电位分别为18.4mV和17.6mV；
对Rapa@ZIF-8NPs和ZIF-8NPs进行水合粒径（DLS）测量，Rapa@ZIF-8NPs和ZIF-8NPs测得的平均粒径约为137.5nm和138.6nm；
对Rapa@ZIF-8NPs和ZIF-8NPs进行粉末X射线衍射（XRD）测试，Rapa@ZIF-8NPs和ZIF-8NPs特征峰与标准的的ZIF-8晶体结构的模拟图的特征峰非常吻合，另外参照图8，Rapa @ZIF-8的在酸性环境中释放rapamycin更快，由于肿瘤微环境是酸性的，所以材料具有肿瘤微环境释放作用。
实施例四：
参照说明书附图9-15，对Rapa @ ZIF-8通过mTOR抑制和自噬诱导克服耐药性进行检测，自噬是一种细胞内循环程序，在细胞应激和饥饿状态下发挥重要作用，将细胞器、细胞质蛋白、蛋白质聚集物和脂类运送到能量和大分子合成的溶酶体，然而，长期应激和过度刺激的自噬最终会导致癌细胞死亡，这有助于促进肿瘤的抑制，具体检测结果如下：
参照图9，透射电镜（TEM）观察结果显示, 纳米材料Rapa@ZIF-8可以诱导MCF-7/ADR细胞中的自噬小泡增多，自噬水平升高；
参照图10，通过蛋白质印迹实验（Western blot） 结果得出，MCF-7/ADR细胞中，由于包封自噬诱导剂rapamycin，Rapa@ZIF-8比ZIF-8促进LC3-II蛋白进一步的积累，增强细胞自噬；
参照图11，渥曼青霉素(Wortmanin)可以恢复ZIF-8导致的细胞活力抑制，说明ZIF-8诱导了促死亡的自噬效应，所以同等剂量下，包封自噬诱导剂rapamycin，引起更强自噬效应的Rapa@ZIF-8对MCF-7/ADR细胞活力的抑制最明显，且自噬抑制剂渥曼青霉素(Wortmanin)可以恢复这种抑制效应，说明Rapa@ZIF-8可以通过诱导促细胞死亡的自噬来抗肿瘤；
参照图12，蛋白质印迹实验（Western blot） 结果显示，MCF-7/ADR细胞比MCF-7细胞磷酸化的mTOR蛋白水平高，癌细胞的耐药与mTOR的活化相关；
参照图13、图14，通过蛋白质印迹实验（Westernblot）结果得出，在MCF-7/ADR细胞中，Rapa@ZIF-8使磷酸化的mTOR和磷酸化的p70S6K蛋白水平降低，抑制细胞内mTOR信号通路，实验重复三次以上，统计结果n=3,其中图12中**p<0.01,***p<0.001；
参照图15，MTT结果显示，Rapa@ZIF-8和阿霉素联用抑制MCF-7/ADR细胞活力效果最好，说明Rapa@ZIF-8通过抑制mTOR信号通路来抗肿瘤，克服乳腺癌肿瘤细胞的耐药性；
综上所述，Rapa@ZIF-8比ZIF-8促进LC3-II蛋白进一步的积累，增强细胞自噬，同时Rapa@ZIF-8可以通过促进自噬来抗肿瘤，而且Rapa@ZIF-8和阿霉素联用抑制MCF-7/ADR细胞活力效果最好，Rapa@ZIF-8通过抑制mTOR信号通路来抗肿瘤，克服乳腺癌肿瘤细胞的耐药性。
实施例五：
参照说明书附图16-22，建立MCF-7/ADR异种移植瘤NOD/SCID(非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷)小鼠模型，以评估纳米材料Rapa@ZIF-8的体内抗肿瘤作用以及与阿霉素的协同抗肿瘤能力，研究了小鼠的肿瘤体积，肿瘤重量，平均肿瘤抑制率和体重。
参照图16-19，分别使用PBS、ZIF-8、Rapa、Rapa@ZIF-8、Dox和Rapa@ZIF-8+Dox进行对比检测，其中Dox选用合适使用的低剂量，结果显示，相对于单一治疗，RAPA@ZIF-8和Dox的组合使小鼠肿瘤体积显著抑制；
参照图20-21，对处理后的小鼠肿瘤进行对比检测，其中图20中小鼠肿瘤TUNEL染色结果，荧光越强说明肿瘤细胞凋亡越多，结果显示，Rapa@ZIF-8和Dox的组合处理肿瘤组织内细胞凋亡最多；肿瘤组织的H&E染色结果也说明Rapa@ZIF-8和Dox的组合处理组肿瘤坏死最严重。
这些结果表明，我们制备的RAPA@ZIF-8具有抗肿瘤作用，且与阿霉素联用有更强的抗肿瘤作用，克服乳腺癌肿瘤细胞的耐药性。
另外，参照图22，为了比较研究的不同组的系统毒性，进行了组织学评估，我们对各组小鼠的主要器官进行H&E染色，由图可见，所有组的主要器官（肾脏，心脏，肺，肝和脾脏）的细胞完整性和组织形态变化均可以忽略不计；
这些结果表明，我们制备的RAPA@ZIF-8具有显着增强的抗肿瘤作用，并无明显系统毒性；
综上所述，Rapa@ZIF-8有望成为一种新型的抗肿瘤药物，具有抗肿瘤作用，且与阿霉素联用有更强的抗肿瘤作用，Rapa@ZIF-8在肿瘤治疗中对正常组织具无明显的副作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，其特征在于，具体制备方法包括以下步骤：
步骤一：将硝酸锌溶于甲醇中，将雷帕霉素加入六水合硝酸锌溶液中；
步骤二：混合搅拌5 min后，滴加2-甲基咪唑粉末，再进行搅拌15 min，离心收集；
步骤三：用H2O和甲醇的混合物洗涤三次，洗涤后通过真空干燥得到包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的固体纳米颗粒，即Rapa@ZIF-8 NPs。
2.根据权利要求1所述的一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，其特征在于，所述Rapa@ZIF-8 NPs的包载率和包封率分别为9.39%和58.2%。
3.根据权利要求1所述的一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，其特征在于，制备过程中物料的取量分别为：六水硝酸锌150mg，雷帕霉素5mg，甲醇5mL，2-甲基咪唑330mg，甲醇10mL。
4.根据权利要求1所述的一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤二中搅拌速率为1500rpm，滴加过程中持续进行搅拌工作。
5.根据权利要求1所述的一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的制备方法，其特征在于，所述步骤三中真空干燥在室温条件下进行，真空干燥持续1h。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的应用，其特征在于，所述包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统具有肿瘤微环境释放的锌有机框架药物递送系统的特性。
7.根据权利要求5所述的一种包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统的应用，其特征在于，所述包载雷帕霉素的锌有机框架载药系统在超声条件下均匀分散于水中制得静脉注射制剂，单独或联合阿霉素用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、实体瘤。
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Fu et al. Mesoporous platinum nanoparticle-based nanoplatforms for combined chemo-photothermal breast cancer therapy
Yang et al. Synergistic platinum (II) prodrug nanoparticles for enhanced breast cancer therapy
Zhang et al. X-ray-triggered NO-released Bi–SNO nanoparticles: all-in-one nano-radiosensitizer with photothermal/gas therapy for enhanced radiotherapy
Chen et al. Stimuli-responsive functionalized mesoporous silica nanoparticles for drug release in response to various biological stimuli
Sun et al. Co-delivery nanoparticles of doxorubicin and chloroquine for improving the anti-cancer effect in vitro
Zhang et al. Dual pH-responsive “charge-reversal like” gold nanoparticles to enhance tumor retention for chemo-radiotherapy
Alam et al. Improved efficacy of cisplatin in combination with a nano-formulation of pentacyclic triterpenediol
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Goli et al. Preparation and evaluation of gemcitabin and cisplatin-entrapped Folate-PEGylated liposomes as targeting co-drug delivery system in cancer therapy
Zhao et al. Immunostimulatory multi-interfacial bimetallic phosphide nanoparticles as photo-enhanced cascade nanozyme for cancer therapy
Lee et al. Gold-stabilized carboxymethyl dextran nanoparticles for image-guided photodynamic therapy of cancer
Liu et al. A versatile metal–organic nanoplatform in combination with CXCR4 antagonist and PD-L1 inhibitor for multimodal synergistic cancer therapy and MRI-guided tumor imaging
Li et al. MSOT-guided nanotheranostics for synergistic mild photothermal therapy and chemotherapy to boost necroptosis/apoptosis
Zhao et al. Acidity-responsive nanocages as robust reactive oxygen species generators with butterfly effects for maximizing oxidative damage and enhancing cancer therapy
Zhang et al. Construction of DOX/APC co-loaded BiOI@ CuS NPs for safe and highly effective CT imaging and chemo-photothermal therapy of lung cancer
Huang et al. Tellurium-driven maple leaf-shaped manganese nanotherapeutics reshape tumor microenvironment via chemical transition in situ to achieve highly efficient radioimmunotherapy of triple negative breast cancer
Zhang et al. A study on mesoporous silica loaded with novel photosensitizers HCE6 and oxaliplatin for the treatment of cholangiocarcinoma
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Dong et al. Radiotherapy enhancement for human pancreatic carcinoma using a peptide-gold nanoparticle hybrid
Yu et al. Aggregation‐Induced Emission Photosensitizer‐Engineered Anticancer Nanomedicine for Synergistic Chemo/Chemodynamic/Photodynamic Therapy
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Su et al. Spatiotemporally confined assembly of radiosensitizers for synergistic radio-chemodynamic therapy on deep tumor of rabbit
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