CN110669243A - 一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层，包括抽氢型季铵盐pyranine化合物；所述抽氢型季铵盐pyranine化合物由8‑羟基‑1,3,6‑芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到；所述抽氢型季铵盐具有式(I)所示结构。本发明涂层中的抽氢型季铵盐中二苯甲酮官能团可以分别与基底材料分子、Pyranine以及疏水烷基链发生化学键键连，不仅涂层内部相互交联形成三维网络结构，提高涂层自身稳定性，同时涂层与被涂基体实现化学键交联，大大提升了涂层和被涂基体的稳定性，pH监测和抗菌效果更加持久。本发明采用紫外光固化的方式形成涂层，过程简单，易操作，可行性高。

Description

一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂 层的功能材料及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌医疗器械领域，涉及一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法，尤其涉及一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂层的医用材料及其制备方法。
背景技术
医院感染不仅造成患者发病率和病死率显著增加，还给患者及社会造成沉重的经济损失，对全球医疗卫生事业提出了严峻挑战。据统计，医院感染造成的额外病死率为4％～33％。美国每年约有72万人次发生院内感染，导致约7.5万人死亡，增加医疗费用约45亿到110亿美元。由此可见，防治医疗器械相关感染具有极大的迫切性。
细菌在生物医用材料表面的粘附、增殖乃至形成生物膜是造成医疗器械的污染、引起医疗器械相关感染的主要原因。病人在住院期间需要接受各种诊断和治疗措施，如气管插管、泌尿道插管、手术治疗等，这就为微生物通过各种被污染器械进入患者体内并引发感染提供了条件。
赋予材料表面抗菌性能是应对细菌感染的有效途径。虽然现有抗菌体系的工作效率不断提高、使用场景不断丰富，但是其研究范围主要侧重于材料自身抗菌功能的优化，而无法实现材料与人的高效互动交流。其主要表现是：材料自身不具备传达细菌污染位点、污染程度等信息的能力，人们无法实时地对材料的当前抗菌状态做出判断并采取相应的后续处置措施(如，补充抗菌剂、更换抗菌机制等)。
为了获取该类信息，人们往往需要额外开展一系列独立的、复杂的细菌监测操作：如，超声分离取样、细菌菌落培养、表面染色处理等。这种将材料使用、取样、监测分开处理的传统作业方式，通常具有一定的时间滞后性，不能实时地反映材料在临床应用中的工作状态，从而造成处置的延误。对于单纯的细菌监测性表面，即便可以实现方便的信息传输，抗菌功能的缺失依旧会造成医疗器械感染，或者材料自身无法在第一时间控制感染的发展。
因此，如何能够设计出一种材料，可以将细菌监测和抗菌两个分离的功能(过程)整合来，还能构建一体化材料表面，解决上述缺陷，从而能够实现对医疗器械相关感染的预防、诊断、控制和处置，已成为本领域诸多具有前瞻性的研究人员关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法，特别是一种具有pH监测功能的抗菌涂层。本发明提供的抗菌涂层，包括抽氢型季铵盐pyranine化合物，具有pH依赖性，在不同pH条件下产生不同的荧光效果，可实现对细菌感染程度、感染部位进行监测；涂层中的季铵盐成分具有杀菌效果，可以抑制细菌感染的发展和恶化。
本发明提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层，包括抽氢型季铵盐pyranine化合物；
所述抽氢型季铵盐pyranine化合物由8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到；
所述抽氢型季铵盐具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002232610910000021
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C16的烷基。
优选的，所述涂层中具有8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐相互交联的三维网络结构；
所述涂层中具有抽氢型季铵盐分子内和/或抽氢型季铵盐分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述涂层的厚度为0.005～100μm。
优选的，所述涂层中，所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐具有C-C交联结构；
所述化学键为C-C键；
所述抽氢型季铵盐pyranine化合物中所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐的摩尔比为1：(1～3)；
所述被涂基体的表面，通过抽氢型季铵盐分子交联在所述三维网络结构上。
优选的，所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到具体为：
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物，再经反应后得到；
所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物为静电自组装复合物；
所述反应为紫外光固化反应；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
本发明提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有pH监测功能的抗菌涂层；
所述具有pH监测功能的抗菌涂层包括上述技术方案任意一项所述的具有pH监测功能的抗菌涂层。
优选的，所述基体材料的材质包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚醚嵌段聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、热塑性弹性体、乳胶和硅橡胶中的一种或多种；
所述基体材料包括医用材料。
本发明还提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐溶液混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液；
Figure BDA0002232610910000031
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C16的烷基；
2)将上述步骤得到的抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料。
优选的，所述抽氢型季铵盐溶液的浓度为0.01～20g/mL；
所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液的质量浓度为0.01～25g/mL；
所述抽氢型季铵盐溶液包括抽氢型季铵盐醇溶液；
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐包括8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐粉末或8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐醇溶液；
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐溶液的浓度为0.01～5g/mL。
优选的，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和苯甲醇的一种或多种；
所述材料包括医用材料；
所述复合物中所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐与抽氢型季铵盐的摩尔比为1：(1～3)。
优选的，所述医用材料包括医用导管；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
本发明提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层，包括抽氢型季铵盐pyranine化合物；所述抽氢型季铵盐pyranine化合物由8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到；所述抽氢型季铵盐具有式(I)所示结构。与现有技术相比，本发明针对现有的该类涂层自身不具备传达细菌污染位点、污染程度等信息的能力，无法实时地对材料的当前抗菌状态做出判断并采取相应的后续处置措施，还需要额外开展一系列独立的、复杂的细菌监测操作，具有一定的时间滞后性，不能实时地反映材料在临床应用中的工作状态，从而造成处置的延误。而且即便可以实现方便的信息传输，抗菌功能的缺失依旧会造成医疗器械感染，或者材料自身无法在第一时间控制感染的发展等缺陷。
本发明基于机理方向进行研究，当细菌在材料表面滋生时，其产生酶、代谢产物(如乳酸、乙酸等)会造成材料表面微环境pH的变化，这为监测细菌感染提供了条件。本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层，该抗菌涂层具有pH依赖性，在不同pH条件下产生不同的荧光效果，可实现对细菌感染程度、感染部位进行监测；而且涂层中的季铵盐成分具有杀菌效果，可以抑制细菌感染的发展和恶化。
本发明利用pyranine含有的3个-SO3 -基团，静电结合抽氢型季铵盐，再形成抽氢型季铵盐pyranine化合物涂层。抽氢型季铵盐中二苯甲酮官能团可与基底材料分子、pyranine以及疏水烷基链中C-H基团夺取氢，发生Norrish II反应和重组反应形成C-C键，实现涂层在基体表面的化学键固定和涂层自身的内部交联，提高涂层在基底材料的粘附性，并降低荧光剂分子的沥出性，提高涂层自身稳定性，有效的解决了现有的杀菌涂层，涂层与基底材料间的相互作用方式依旧为物理性作用，所以与基底材料之间仍存在结合强度弱、受环境影响大，涂层局部或整体脱落风险性大的问题。
本发明创造性的将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐进行反应，得到了抽氢型季铵盐pyranine化合物涂层。抽氢型季铵盐中的二苯甲酮官能团可以分别与基底材料分子、pyranine以及自身的疏水烷基链形成C-C键，不仅涂层内部的pyranine和抽氢型季铵盐相互交联，可以形成三维网络结构，抽氢型季铵盐自身和分子间也会进行交联，强化网络结构，进一步提高涂层自身稳定性，同时涂层与被涂基体通过化学键键连，提升了涂层和被涂基体的稳定性，使得涂层更加牢固地固定在材料表面，从而避免了功能材料在使用过程中的涂层解离脱落，pH监测和抗菌效果更加持久。此外，本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层在制备过程中，仅仅采用加紫外光固化的方式即可形成涂层，设备需求低，过程更加简单，易操作，可行性高。
实验结果表明，本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层，与聚合物基底材料表面结合力强，经长期洗涤后依旧具有99.3％的保留率；涂层对金黄色葡萄球菌的杀菌率高于99.9％，细菌与涂层接触后呈现细菌膜干瘪、破裂、消融的破损形态；在细菌引发的酸性培养液中，涂层随pH变化呈现不同荧光颜色，表现出细菌感染指示和预警功能。
附图说明
图1为本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料中具有pH监测功能的抗菌涂层内部的交联结构和与基体连接的示意图；
图2为实施例1所得到的具有pH监测功能的抗菌涂层处理样品表面的细菌形貌照片；
图3为未涂层处理样品表面的细菌形貌照片；
图4为实施例1所得到的具有pH监测功能的抗菌涂层处理样品表面的细菌铺板照片；
图5为未涂层处理样品表面的细菌铺板照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明所用材料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度或标准没有特别限制，本发明优选医疗器械领域内的常规纯度或医用纯度级别。
在本发明中，本领域技术人员能够正确理解式(*)和式*两种表述方式所代表的涵义等同，有无括号并不影响其实际意义。
在本发明说明书中，结构式中“-取代基”表示取代基可以在所在基团的任意位置。
本发明所有化合物，其结构表达和简称均属于本领域常规结构表达和简称，每个结构表达和简称在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据结构表达和简称，能够清楚准确唯一的进行理解。
本发明提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层，包括抽氢型季铵盐pyranine化合物；
所述抽氢型季铵盐pyranine化合物由8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到；
所述抽氢型季铵盐具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002232610910000061
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C16的烷基。
在本发明中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3，更优选为R1优选选自-CH3和/或-CH2CH3，R2优选选自-CH3和/或-CH2CH3。R3选自C6～C16的烷基，更优选为C8～C14的烷基，更优选为C10～C12的烷基，具体的C个数可以为6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在本发明中，所述具有pH监测功能的抗菌涂层中包括抽氢型季铵盐pyranine化合物。本发明原则上对所述抽氢型季铵盐pyranine化合物的具体定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的此类化合物的常规定义即可，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明所述抽氢型季铵盐pyranine化合物，即8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐通过化学键键连后得到的化合物。
本发明原则上对所述涂层的具体结构没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述涂层中优选具有pyranine和抽氢型季铵盐相互交联的三维网络结构，更优选的，所述pyranine和抽氢型季铵盐具有C-C交联结构。所述涂层中优选具有抽氢型季铵盐分子内和/或抽氢型季铵盐分子间相互交联的三维网络结构，即所述抽氢型季铵盐分子自身和/或抽氢型季铵盐分子之间，也可以实现C-C键相互交联，形成进一步的三维网络结构。
本发明原则上对所述涂层的参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述涂层的厚度优选为0.005～100μm，更优选为0.01～10μm，更优选为0.1～5μm，更优选为0.5～3μm。
本发明原则上对所述涂层与被涂基体的连接关系没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述涂层与被涂基体特别优选通过化学键键连，更优选为通过C-C键键连。具体的，所述被涂基体的表面，通过抽氢型季铵盐分子交联在所述三维网络结构上。抽氢型季铵盐的二苯甲酮基团可以抽氢，而烷基链部分可以被其它抽氢型季铵盐分子抽氢形成C-C键，从而实现单分子级别的交联。本发明所述交联也可以理解为单分子交联，是单个分子上不同的原子与其他分子进行交联，从而实现紧密的化学键键连。
本发明原则上对所述抽氢型季铵盐pyranine化合物的参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐pyranine化合物中所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.2～3)，更优选为1：(1.5～3)，更优选为1：(1.8～3)。
本发明所述抽氢型季铵盐pyranine化合物由8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到。
本发明所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐优选具体式(II)所示的结构。所述式(II)为本发明所述pyranine结构的示意结构式。
Figure BDA0002232610910000081
本发明所述抽氢型季铵盐具有式(I)所示结构。本发明原则上对所述有机硅季铵盐原料中对应的阴离子的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐原料中对应的阴离子优选包括卤素阴离子，更优选为Cl-、Br-和I-中的一种或多种，更优选为Cl-、Br-或I-。
本发明原则上对所述反应的具体参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述反应优选为紫外光固化反应。所述紫外光固化反应的紫外光的主透过波长优选为180～420nm，更优选为200～400nm，更优选为230～380nm，更优选为250～350nm。所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为3～28min，更优选为5～25min，更优选为10～20min。
本发明为完整和细化技术方案，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述反应的具体步骤优选为：
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物，再经反应后得到。
本发明原则上对所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物的具体定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的此类物质的常规定义即可，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物优选为静电自组装复合物。在本发明中，8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐中-SO3 -的存在，使pyranine分子在水溶液(或醇溶液)中带有大量负电荷，而抽氢型季铵盐带有正电荷，二者在溶液中混合后发生静电作用并形成抽氢型季铵盐/pyranine复合物。
在本发明中，抽氢型季铵盐中二苯甲酮官能团可与pyranine以及自身疏水烷基链中C-H基团夺取氢，发生Norrish II反应和重组反应形成C-C键，实现涂层在基体表面的共价固定和涂层自身的内部交联，提高涂层在基底材料的粘附性，并降低荧光剂分子的沥出性，提高涂层自身稳定性，而且还能与材料表面的C-H基团发生反应，则将涂层以化学键形式固定在功能材料表面，提高涂层粘附性。
本发明提供的涂层结构，大大提升了涂层自身以及涂层和被涂基体的稳定性，使得涂层更加牢固地固定在材料表面，从而避免了医疗器械在介入、使用过程和留置过程中的涂层解离脱落，pH监测和抗菌效果更加持久。
本发明提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有pH监测功能的抗菌涂层；
所述具有pH监测功能的抗菌涂层包括上述技术方案任意一项所述的具有pH监测功能的抗菌涂层。
本发明对上述功能材料中具有pH监测功能的抗菌涂层的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，与前述具有pH监测功能的抗菌涂层中的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述基体材料的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述基体材料优选包括医用材料，更具体优选为医用导管。本发明所述基体材料的材质优选包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚醚嵌段聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、热塑性弹性体、乳胶和硅橡胶中的一种或多种，更优选为聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚醚嵌段聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、热塑性弹性体、乳胶或硅橡胶。
本发明还提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层的制备方法，包括以下步骤：
1)将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐溶液混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液；
Figure BDA0002232610910000101
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C18的烷基；
2)将上述步骤得到的抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液经过紫外光固化后，得到具有pH监测功能的抗菌涂层。
本发明对上述制备方法中化合物的结构、材料和具体参数、具体的工艺参数，以及相应的优选原则，与后续具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料中的化合物的结构、材料和具体参数、具体的工艺参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述，参见后续即可。
本发明还提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐溶液混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液；
Figure BDA0002232610910000111
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C16的烷基；
2)将上述步骤得到的抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料。
本发明对上述功能材料的制备方法中涉及的化合物的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，与前述具有pH监测功能的抗菌涂层中的化合物的结构、材料和具体参数，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明首先将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐溶液混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液。
本发明原则上对所述抽氢型季铵盐溶液的具体参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐溶液的浓度优选为0.01～20g/mL，更优选为0.1～10g/mL，更优选为1～8g/mL，更优选为3～5g/mL。
本发明原则上对所述抽氢型季铵盐溶液的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐溶液优选包括抽氢型季铵盐醇溶液。更具体的，所述醇优选包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和苯甲醇的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苯甲醇。
本发明原则上对所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐优选包括8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐粉末或8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐醇溶液。更具体的，所述醇优选包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和苯甲醇的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苯甲醇。所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐溶液的浓度优选为0.01～25g/mL，更优选为0.1～15g/mL，更优选为1～5g/mL，更优选为2～4g/mL。
本发明原则上对所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐的加入比例没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液的质量浓度优选为0.01～5g/mL，更优选为0.05～3g/mL，更优选为0.1～1g/mL，更优选为0.4～0.7g/mL。
本发明原则上对所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物的具体参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物中所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐与抽氢型季铵盐的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.2～3)，更优选为1：(1.5～3)，更优选为1：(1.8～3)。
本发明随后将上述步骤得到的抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料。
本发明原则上对所述复合的方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述复合优选为负载，更具体优选包括浸渍、浸涂、喷雾、喷涂、旋涂和擦拭方式中的一种或多种。
本发明原则上对所述紫外光固化的具体参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述紫外光固化反应的紫外光的主透过波长优选为180～420nm，更优选为200～400nm，更优选为230～380nm，更优选为250～350nm。所述紫外光固化反应的时间优选为1～30min，更优选为3～28min，更优选为5～25min，更优选为10～20min。
本发明原则上对所述材料没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况、性能要求和产品要求进行选择和调整，本发明为更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，所述材料的材质优选包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚醚嵌段聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、热塑性弹性体、乳胶和硅橡胶中的一种或多种。所述材料优选包括医用材料。
参见图1，图1为本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料中具有pH监测功能的抗菌涂层内部的交联结构和与基体连接的示意图。
本发明为完整和细化整体制备工艺，更好的保证涂层内部的交联结构，提高涂层与被涂基体的连接性能，进而提高涂层的pH监测和抗菌效果，上述具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料的制备方法具体可以为以下步骤：
A)将具有式(I)结构的抽氢型季铵盐溶液和8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐(荧光剂)溶液混合、离心、干燥，得到抽氢型季铵盐pyranine复合物；
B)将抽氢型季铵盐pyranine复合物溶于有机溶剂，并通过浸渍、喷雾、旋涂或擦拭方式负载在基底材料表面；
C)将负载有抽氢型季铵盐pyranine复合物的基底材料进行紫外光固化，最终得到具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料。
本发明上述步骤提供了一种具有pH监测功能的抗菌涂层及其制备方法，具有pH监测功能的抗菌涂层的医用材料及其制备方法。本发明将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐进行反应，得到了抽氢型季铵盐pyranine化合物涂层。本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层，该抗菌涂层具有pH依赖性，在不同pH条件下产生不同的荧光效果，可实现对细菌感染程度、感染部位进行监测；而且涂层中的季铵盐成分具有杀菌效果，可以抑制细菌感染的发展和恶化。
本发明利用pyranine含有3个-SO3 -基团，采用抽氢型季铵盐，在静电作用下与之形成复合物。在抽氢型季铵盐中烷基长链的疏水作用下，所需的复合物具有不溶于水、溶于醇类溶剂的性能。因此，可以将复合物配成醇溶液并物理负载在材料表面，形成抽氢型季铵盐/pyranine复合物涂层；再利用抽氢型季铵盐中二苯甲酮官能团可与基底材料分子、pyranine以及疏水烷基链中C-H基团夺取氢，发生Norrish II反应和重组反应形成C-C键，实现涂层在基体表面的化学键固定和涂层自身的内部交联，提高涂层在基底材料的粘附性，并降低荧光剂分子的沥出性，提高涂层自身稳定性。
本发明创造性的将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐进行反应，得到了抽氢型季铵盐pyranine化合物涂层。涂层中的抽氢型季铵盐中二苯甲酮官能团可以分别与基底材料分子、pyranine以及疏水烷基链发生化学键键连，不仅涂层内部相互交联形成三维网络结构，提高涂层自身稳定性，同时涂层与被涂基体实现化学键交联，大大提升了涂层和被涂基体的稳定性，强化了网络结构，进一步提高涂层自身稳定性，使得涂层更加牢固地固定在材料表面，从而避免了功能材料在使用过程中的涂层解离脱落，pH监测和抗菌效果更加持久。本发明负载方式适用于多种表面性质和形状的医疗器械，具有较强的普适性和实用性。此外，本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层在制备过程中，仅仅采用加紫外光固化的方式即可形成涂层，设备需求低，过程更加简单，易操作，可行性高。
实验结果表明，本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层，与聚合物基底材料表面结合力强，经长期洗涤后依旧具有99.3％的保留率；涂层对金黄色葡萄球菌的杀菌率高于99.9％，细菌与涂层接触后呈现细菌膜干瘪、破裂、消融的破损形态；在细菌引发的酸性培养液中，涂层随pH变化呈现不同荧光颜色，表现出细菌感染指示和预警功能。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料及其制备方法进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
制备具有pH监测功能的抗菌复合物及涂层样品表面
A)将pyranine溶于超纯水中，配制成浓度为0.025mmol/ml的pyranine溶液；将N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵溶于超纯水中，配制成浓度为0.075mmol/ml的抽氢型季铵盐溶液；将上述20mL的pyranine溶液逐滴加入到20ml的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵溶液中。混合搅拌直至有沉淀析出，离心、清洗后N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物。将复合物用超纯水洗涤后，干燥。
B)将所述步骤A)得到N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物溶于乙醇，制备0.5g/ml的复合物溶液；将聚合物样品在上述复合物溶液中浸渍，室温下挥发溶剂，得到负载N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物中间体涂层的样品。
C)将负载有N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物的留置针套管置于紫外灯下照射15min，得到交联的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine涂层。
实施例2
A)将pyranine溶于超纯水中，配制成浓度为0.025mmol/ml的pyranine溶液；将N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵溶于超纯水中，配制成浓度为0.0725mmol/ml的抽氢型季铵盐溶液；将上述20mL的pyranine溶液逐滴加入到20ml的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵溶液中。混合搅拌直至有沉淀析出，离心、清洗后N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物。将复合物用超纯水洗涤后，干燥。
B)将所述步骤A)得到N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物溶于乙醇，制备0.5g/ml的复合物溶液；将聚合物样品在上述复合物溶液中浸渍，室温下挥发溶剂，得到负载N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物中间体涂层的样品。
C)将负载有N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine复合物的留置针套管置于紫外灯下照射10min，得到交联的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵/pyranine涂层。
实施例3
A)将pyranine溶于超纯水中，配制成浓度为0.025mmol/ml的pyranine溶液；将N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵溶于超纯水中，配制成浓度为0.070mmol/ml的抽氢型季铵盐溶液；将上述20mL的pyranine溶液逐滴加入到20ml的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵溶液中。混合搅拌直至有沉淀析出，离心、清洗后N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵/pyranine复合物。将复合物用超纯水洗涤后，干燥。
B)将所述步骤A)得到N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵/pyranine复合物溶于乙醇，制备0.5g/ml的复合物溶液；将聚合物样品在上述复合物溶液中浸渍，室温下挥发溶剂，得到负载N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵/pyranine复合物中间体涂层的样品。
C)将负载有N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵/pyranine复合物的留置针套管置于紫外灯下照射8min，得到交联的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基十六烷基-1-溴化铵/pyranine涂层。
实施例4
A)将pyranine溶于超纯水中，配制成浓度为0.025mmol/ml的pyranine溶液；将N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基正辛烷基-1-溴化铵溶于超纯水中，配制成浓度为0.0775mmol/ml的抽氢型季铵盐溶液；将上述20mL的pyranine溶液逐滴加入到20ml的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基正辛烷基-1-溴化铵溶液中。混合搅拌直至有沉淀析出，离心、清洗后N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基正辛烷基-1-溴化铵/pyranine复合物。将复合物用超纯水洗涤后，干燥。
B)将所述步骤A)得到N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-乙基正辛烷基-1-溴化铵/pyranine复合物溶于乙醇，制备0.5g/ml的复合物溶液；将聚合物样品在上述复合物溶液中浸渍，室温下挥发溶剂，得到负载N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基正辛烷基-1-溴化铵/pyranine复合物中间体涂层的样品。
C)将负载有N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基正辛烷基-1-溴化铵/pyranine复合物的留置针套管置于紫外灯下照射15min，得到交联的N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二乙基正辛烷基-1-溴化铵/pyranine涂层。
实施例5
1)涂层存留率测试：
将实施例1～4制得的光固化处理涂层样品和未固化处理中间体涂层(物理负载)的材料重量分别记为W1和W2，超声波清洗机中处理15min后干燥后称重计为W3和W4。将未负载涂层的样品重量记为W0。
计算涂层存留率，对于光固化涂层计算公式为：涂层留存率(％)＝(W3-W0/W1-W0)×100％；对于中间体涂层其计算公式为：涂层留存率(％)＝(W4-W0/W2-W0)×100％。结果如表1所示，表1为本发明实施例1～4得到热固化前后的抗菌抗凝血型涂层存留率。
表1
由表1可以看出，以物理方式负载的中间体涂层的存留率最高仅为36.2％，而本发明提供的光固化处理技术能够实现高达到99.4％的涂层存留率，这说明本发明提供的光固化型涂层通过化学固定、内部交联和静电配合的多种作用方式，有效提高了基底材料的附着力和涂层自身的稳定性。
2)抗菌性测试：
将实施例1～4制得的负载有具有pH监测功能抗菌涂层的样品在1mL含有细菌浓度为107Cells/mL的LB营养液中培养24h后，采用扫描电子显微镜拍摄样品表面细菌形貌变化；采用超声处理-稀释-平板培养的方式测定样品表面细菌数量；采用酶标仪测定样品所在细菌溶液的OD值(溶液光密度)。
测试结果计算：杀菌率＝(对照组平均菌落数-试验组平均菌落数)/对照组平均菌落数×100％，其中，对照组为未进行涂层处理的样品。
参见图2，图2为实施例1所得到的具有pH监测功能的抗菌涂层处理样品表面的细菌形貌照片。
参见图3，图3为未涂层处理样品表面的细菌形貌照片。
由图2～3可以看出，未进行抗菌涂层处理的样品表面滋生大量细菌，且细菌呈现饱满的、未损伤的状态。本发明实施例1得到的抗菌型涂层表面的细菌细菌膜呈现干瘪、破裂、消融的形态，细菌形态受到严重破坏。
参见图4，图4为实施例1所得到的具有pH监测功能的抗菌涂层处理样品表面的细菌铺板照片。
参见图5，图5为未涂层处理样品表面的细菌铺板照片。
参见表2，表2为本发明实施例1～4得到的抗菌抗凝血涂层处理样和对照样所在细菌溶液的OD值。
表2
对比样 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
杀菌率 - 99.9％ 97.6％ 96.8％ 99.5％
由表2可以看出，本发明提供的具有pH监测功能的抗菌涂层的杀菌率可高达99.9％，这说明本发明提供的抗菌抗凝血型涂层具有极高的杀菌效率。
表3
对比样 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
细菌液OD值 0.83 0.85 0.79 0.87 0.82
由表3可以看出，本发明提供的抗菌抗凝血型涂层仅杀死表面接触的细菌，而对细菌溶液无杀菌作用。这说明涂层的抗菌机理为接触型杀菌模式而非传统的释放型杀菌。接触型杀菌表面仅对表面侵袭的细菌有杀伤作用，而不会释放到周围环境中，从而避免了游离杀菌剂分子对正常人体组织带来的生物毒性。
3)荧光显色测试：
将实施例1～4制得的具有pH监测功能抗菌涂层的样品在预孵化至不同pH值的细菌溶液浸泡，取出后用紫外灯源(365nm)照射样品表面，观察表面荧光情况。结果如表4所示。
表4
pH 7.4 pH 6.5 pH 5.5
荧光颜色 浅黄 黄蓝 蓝
细菌代谢活动中产生的酸性物质，会造成感染环境的pH值降低。细菌活动旺盛，环境变化越明显。由表4可以看出，在细菌引发的酸性培养液中，涂层随pH值降低逐渐呈现由浅黄到蓝色的不同荧光颜色。因此，通过对本发明提供涂层的颜色变化，可以方便地对器械的细菌感染部位、程度进行直观判断，为后期的及时处置提供关键的预警信息。
以上对本发明提供的一种具有pH监测功能的抗菌涂层、具有pH监测功能的抗菌涂层的医用材料及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种具有pH监测功能的抗菌涂层，其特征在于，包括抽氢型季铵盐pyranine化合物；
所述抽氢型季铵盐pyranine化合物由8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到；
所述抽氢型季铵盐具有式(I)所示结构：
Figure FDA0002232610900000011
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C16的烷基。
2.根据权利要求1所述的具有pH监测功能的抗菌涂层，其特征在于，所述涂层中具有8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐相互交联的三维网络结构；
所述涂层中具有抽氢型季铵盐分子内和/或抽氢型季铵盐分子间相互交联的三维网络结构；
所述涂层与被涂基体通过化学键键连；
所述涂层的厚度为0.005～100μm。
3.根据权利要求2所述的具有pH监测功能的抗菌涂层，其特征在于，所述涂层中，所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐具有C-C交联结构；
所述化学键为C-C键；
所述抽氢型季铵盐pyranine化合物中所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐的摩尔比为1：(1～3)；
所述被涂基体的表面，通过抽氢型季铵盐分子交联在所述三维网络结构上。
4.根据权利要求1所述的具有pH监测功能的抗菌涂层，其特征在于，所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经反应后得到具体为：
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和抽氢型季铵盐经混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物，再经反应后得到；
所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物为静电自组装复合物；
所述反应为紫外光固化反应；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
5.一种具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料，其特征在于，包括基体材料和复合在所述基体材料上的具有pH监测功能的抗菌涂层；
所述具有pH监测功能的抗菌涂层包括权利要求1～4任意一项所述的具有pH监测功能的抗菌涂层。
6.根据权利要求5所述的功能材料，其特征在于，所述基体材料的材质包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚亚氨酯、聚苯乙烯、聚酰胺、聚醚嵌段聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、热塑性弹性体、乳胶和硅橡胶中的一种或多种；
所述基体材料包括医用材料。
7.一种具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐和具有式(I)结构的抽氢型季铵盐溶液混合后，得到抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液；
Figure FDA0002232610900000021
其中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2CH3；
R3选自C6～C16的烷基；
2)将上述步骤得到的抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液复合在材料的表面，再经过紫外光固化后，得到具有pH监测功能的抗菌涂层的功能材料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述抽氢型季铵盐溶液的浓度为0.01～20g/mL；
所述抽氢型季铵盐/pyranine复合物溶液的质量浓度为0.01～25g/mL；
所述抽氢型季铵盐溶液包括抽氢型季铵盐醇溶液；
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐包括8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐粉末或8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐醇溶液；
所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐溶液的浓度为0.01～5g/mL。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和苯甲醇的一种或多种；
所述材料包括医用材料；
所述复合物中所述8-羟基-1,3,6-芘三磺酸三钠盐与抽氢型季铵盐的摩尔比为1：(1～3)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述医用材料包括医用导管；
所述紫外光固化反应的紫外光主透过波长为180～420nm；
所述紫外光固化反应的时间为1～30min。
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