CN110664987A - 一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学生物医药领域，公开一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法。所述制剂包括药物载体以及负载在其上的抗肿瘤药物，抗肿瘤药物为阿霉素、硼替佐米或两者的组合；药物载体为MAA‑co‑DAA‑co‑PEGMA共聚物。S1、制备药物载体MAA‑co‑DAA‑co‑PEGMA共聚物：S1.1、分别将TBDMS‑DAA、BACy溶解于DMF中，获得TBDMS‑DAA溶液和BACy溶液；将TBAF溶解于THF中，获得TBAF溶液；S1.2、在氮气氛围下，将MAA、TBDMS‑DAA溶液、PEGMA、BACy溶液和SDS加入水中，混合，搅拌下加热至40~100℃，加入APS，反应5~10h后，离心洗涤，冷冻干燥；S1.3、将步骤S1.2所得产物加入到TBAF溶液中，搅拌，离心收集沉淀物，THF洗涤，水洗并冷冻干燥即得MAA‑co‑DAA‑co‑PEGMA共聚物；S2、负载药物。本发明抗肿瘤药物制剂药物释放速率大于中性介质，具有pH和氧化还原双重刺激响应性，可用于肿瘤的治疗。

Description

一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于化学生物医药领域，具体涉及一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法。
背景技术
化疗依旧是最常用的癌症术后治疗手段之一。目前，许多化学药物被广泛应用于癌症治疗，但这类化疗药物普遍存在水溶性差、作用机制选择性缺乏、无细胞特异性等诸多缺点。该类药物还会引起机体的多药耐药性，对正常组织具有毒副作用。因此，科研工作者致力于研制可以克服此类问题的组合物制剂，以期可以减少化疗药物对人体带来的伤害。
纳米微球是一种尺寸几十到几百纳米的胶状粒子，常见制备方法有蒸馏沉淀聚合、乳液聚合等。制备方法简易，成品粒径尺寸及形貌较为均匀稳定，往往具有良好生物相容性、生物可降解性、刺激响应性等。
硼替佐米被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。它能在体外杀死不同的癌细胞，包括结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤。阿霉素是临床上常用的抗肿瘤药物之一，被广泛用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、白血病等癌症的治疗。但两者均在临床环境中的静脉给药受到低水溶性、不稳定性、低生物利用度和高毒性的限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种抗肿瘤药物制剂，所述制剂包括药物载体以及负载在其上的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为阿霉素、硼替佐米或两者的组合；所述药物载体为MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物，结构式如下：
Figure 755778DEST_PATH_IMAGE001
。
较好地，a、b、c、d均为正整数并且 a∶b∶c∶d=（1~32）∶1∶2∶2。
一种所述抗肿瘤药物制剂的制备方法：
S1、制备药物载体MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物：
S1.1、分别将TBDMS-DAA、BACy溶解于DMF中，获得TBDMS-DAA溶液和BACy溶液；将TBAF溶解于THF中，获得TBAF溶液；
S1.2、在氮气氛围下，将MAA、TBDMS-DAA溶液、PEGMA、BACy溶液和SDS加入水中，混合，搅拌下加热至40~100 ℃，加入APS，反应5~10 h后，离心洗涤，冷冻干燥；
S1.3、将步骤S1.2所得产物加入到TBAF溶液中，搅拌，离心收集沉淀物，THF洗涤，水洗并冷冻干燥即得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物；
S2、负载药物：
当负载的药物为硼替佐米时，负载过程为：按照质量份为mg、体积份为mL计，取50~100质量份MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，用50~100体积份pH 8~9的碱溶液超声分散均匀；另取与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份的硼替佐米溶于5~10体积份的二甲基亚砜中，加到上述超声溶液中，再次用pH 8~9的碱溶液调节体系pH至8~9，避光搅拌吸附1~3天，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@硼替佐米；
当负载的药物为阿霉素时，负载过程为：按照质量份为mg、体积份为mL计，取50~100质量份MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，超声分散至50~100体积份的阿霉素水溶液中，阿霉素水溶液中所含阿霉素与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份，避光吸附1~3天，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@阿霉素；
当负载的药物为硼替佐米和阿霉素时，负载过程为：按照质量份为mg、体积份为mL计，取50~100质量份MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，用50~100体积份pH 8~9的碱溶液超声分散均匀；另取与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份的硼替佐米溶于5~10体积份的二甲基亚砜中，加到上述超声溶液中，再次用pH 8~9的碱溶液调节体系pH至8~9，避光搅拌吸附1~3天，离心分离，水洗；所得固体沉淀超声分散至50~100体积份的阿霉素水溶液中，阿霉素水溶液中所含阿霉素与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份，避光吸附1~3天，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@硼替佐米/阿霉素。
较好地，PEGMA的重均分子量为300~2000。
较好地，步骤S1.1中，TBDMS-DAA溶液的浓度为90~270 mg/mL，BACy溶液的浓度为50~170 mg/mL，TBAF溶液的浓度为0.1~0.4 mol/L；步骤S1.2中，MAA、BACy、PEGMA、TBDMS-DAA的摩尔比为（1~32）∶1∶2∶2，APS的总投入量为MAA、PEGMA、TBDMS-DAA三者总质量的（1~3）/1000，并且，水的用量为TBDMS-DAA溶液和BACy溶液两者总体积的10~15倍；SDS在步骤S1.2混合液（即MAA、TBDMS-DAA溶液、PEGMA、BACy溶液和SDS加入水中，混合后所得的混合液）中的浓度是1.5~2.0 g/L；步骤S1.3中，以摩尔量计，TBAF的用量是步骤S1.2中TBDMS-DAA投入量的3~10倍。
本发明中：MAA为甲基丙烯酸，BACy为N, N’-双（丙烯酰）胱胺，PEGMA为聚乙二醇甲基丙烯酸酯，TBDMS-DAA为叔丁基二甲基硅烷基多巴胺丙烯酰胺，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，SDS为十二烷基硫酸钠，APS为过硫酸铵，TBAF为四丁基氟化铵，THF为四氢呋喃。
有益效果：本发明MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物作为药物载体，载药量较高，能够解决药物自身的疏水性问题；交联剂选用BACy使载体具有较高的可降解性；所述共聚物载体负载药物后在酸性和10 mM的谷胱甘肽的存在下，释放速率大于中性介质，具有pH和氧化还原双重刺激响应性，可用于肿瘤的治疗。
附图说明
图1：本发明实施例1所得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的TEM图；
图2：本发明实施例1所得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的DLS图；
图3：本发明实施例1所得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的红外光谱图；
图4：本发明实施例1所得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的XPS光谱图：（a）全谱，（b）C1谱，（c）O1谱；
图5：本发明实施例1所得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物在PBS缓冲液(pH=7.4)和PBS+DMEM(1∶9，pH=7.4)下的稳定性测试；
图6：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ/DOX的药物缓释图：（a）BTZ缓释，（b）DOX缓释。
具体实施方式
下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制；下述实施例中，TBDMS-DAA可参考文献Lee S B, González-Cabezas C, Kim K M, et al.Catechol-functionalized synthetic polymer as a dental adhesive tocontaminated dentin surface for a composite restoration[J].Biomacromolecules, 2015, 16(8): 2265-2275制备获得，与该文献制备TBDMS-DMA的区别仅在于：利用等摩尔量的丙烯酰氯代替甲基丙烯酰氯；BACy参考文献 S. Jin, J.X. Wan,L.Z. Meng, X.X. Huang, J. Guo, L. Liu, C.C. Wang, Biodegradation and toxicityof protease/redox/pH stimuli-responsive PEGlated PMAA nanohydrogels fortargeting drug delivery, ACS Appl. Mater. Interfaces 7 (2015) 19843–19852制备获得，所用其它的材料，如无特殊说明，均购自常规化学试剂公司和原料供应商。
实施例1
一种所述抗肿瘤药物制剂的制备方法：
S1、制备药物载体--MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物，制备流程如下：
。
制备步骤为：
S1.1、将0.27 g TBDMS-DAA溶解于2 mL DMF，获得TBDMS-DAA溶液；将0.085 g BACy溶解于1 mL DMF中，获得BACy溶液；将2 mmol TBAF溶解于10 mL THF中，获得0.2 mol/L TBAF溶液；
S1.2、在氮气氛围下，将0.492 g MAA、0.198 g PEGMA(平均分子量300)、0.0692 g SDS以及步骤S1.1所得TBDMS-DAA溶液、BACy溶液加入36 mL水中，混合，搅拌下加热至80 ℃，加入0.001 g APS，反应8 h后，离心洗涤，-40 ℃冷冻干燥；
S1.3、将步骤S1.2所得产物加入到10 mL TBAF溶液中，搅拌，离心收集沉淀物，THF洗涤，水洗，-45 ℃冷冻干燥，即得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物；
S2、负载药物：
当负载的药物为硼替佐米（BTZ）时，负载过程为：取90 mg MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，用81 mL pH 8.5的NaOH溶液超声分散均匀；90 mg硼替佐米溶于9 mL二甲基亚砜，加到上述超声溶液中，再次用pH 9.0的NaOH溶液调节体系pH至8.5，避光吸附24 h，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ；
当负载的药物为阿霉素（DOX）时，负载过程为：取90 mg MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，超声分散至90 mL 1 mg/mL阿霉素水溶液中，避光吸附24 h，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@DOX；
当负载的药物为硼替佐米和阿霉素（BTZ/DOX）时，负载过程为：取90 mgMAA-co-DAA- co-PEGMA共聚物固体粉末，用81 mL pH 8.5的NaOH溶液超声分散均匀；90 mg硼替佐米溶于9 mL二甲基亚砜，加到上述超声溶液中，再次用pH 9.0的NaOH溶液调节体系pH至8.5，避光吸附24 h，离心分离，水洗；所得固体沉淀超声分散至90 mL 1 mg/mL的阿霉素水溶液中，避光吸附24 h，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ/DOX。
图1为MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的TEM图。由图1可知：所得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物具有球形结构，直径约为170 nm，呈单分散状态。
图2为MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的DLS图。由图2可知：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物在pH 7.4的PBS中表现出稳定良好的分散稳定性。
图3为MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的红外光谱图。由图3可知：在1240 cm-1处酚羟基特征峰是DAA功能单体存在的重要证据；2565 cm-1处S-S伸缩振动吸附，证明了聚合物主链中二硫键的引入；同时，还存在羧基型MAA的典型峰1728 cm-1，说明MAA的引入是成功的；此外，特征吸附在1100 cm-1处的出现证明了PEG的存在。
图4为MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物的XPS图：（a）全谱，（b）C1谱，（c）O1谱。MAA-co-DAA-co-PEGMA的C1s谱分解为5个能带，在这5个能带中，主成分由共聚物在284.95 eV处生成碳碳单键(C-C)，286.45 eV的特征带为MAA-co-DAA-co-PEGMA中PEGMA单体的典型醚结构(C-O-C)；位于285.58和287.41 eV的两个明显特征带，分别为C-N和N-C=O的酰胺结构，表明DAA的存在；羧基的288.57 eV的特征带证明了MAA单体的存在。此外，MAA-co-DAA-co-PEGMA的O1s谱在531.27、532.69、533.28 eV处被反析为3个波段，分别归属于MAA-co-DAA-co-PEGMA表面结构的羰基、醚基和羧基结构，进一步说明了上述各单体的存在。根据上述结果，证明了共聚物MAA-co-DAA-co-PEGMA的成功合成。
实施例2
与实施例1的不同之处在于：步骤S1.2中，保持TBDMS-DAA的用量不变，按照MAA∶TBDMS-DAA摩尔当量比32∶2调节MAA的用量，其它均同实施例1。
实施例3
与实施例1的不同之处在于：步骤S1.2中，保持TBDMS-DAA的用量不变，MAA∶TBDMS-DAA摩尔当量比8∶2调节MAA的用量，其它均同实施例1。
实施例4
与实施例1的不同之处在于：步骤S1.2中，PEGMA分子量为950，其它均同实施例1。
实施例5
与实施例1的不同之处在于：步骤S1.2中，反应温度为60 ℃，其它均同实施例1。
实施例6
与实施例1的不同之处在于：步骤S1.2中，反应时间为10 h，其它均同实施例1。
实施例7
与实施例1的不同之处在于：步骤S2中，使用KOH溶液代替NaOH溶液，其它均同实施例1。
稳定性测试：
使用DLS连续6天跟踪0.5mg/mL MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物（实施例1制备）在pH 7.4的PBS缓冲液、PBS（pH 7.4）+DMEM混合溶液（体积比，PBS∶DMEM=1∶9）中的平均水动力直径，结果如图5所示，表明：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物在测试时间范围内具有良好的稳定性。
药物负载量和缓释行为研究：
（一）Zeta电位和药物负载量：分别将5 mg实施例1制备的MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物本身以及MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ、MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@DOX、MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ/DOX溶解在10 mL pH 7.4的PBS缓冲液中，测试Zeta电位和紫外测试药物负载量，结果分别如表1和表2所示。
Figure 251930DEST_PATH_IMAGE003
由表1可知：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物本身在pH 7.4的PBS缓冲液中显较高电负性-36.75 mV，随着表面负载上一种带正电荷的药物后，电负性有减弱，同时负载两种药物时电负性降低到-21.86 mV，证明了MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物表面正电荷药物的成功连接。
由表2可知：该共聚物对BTZ和DOX两种药物都有较高的药物负载量，其中对BTZ的负载量达到0.18 mg/mg，对DOX达到0.70 mg/mg。
（二）为模拟人体体液环境下药物的释放行为，在pH 7.4、pH 5.0、pH 7.4含10 mM谷胱甘肽（GSH）、pH 5.0含10 mM谷胱甘肽（GSH）的PBS缓冲溶液下进行体外药物缓释，具体为：将实施例1制备的MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ/DOX转移至截留分子量3500的透析袋内，置于150 mL的各PBS缓冲溶液（pH 7.4、pH 5.0、pH 7.4含10 mM GSH和pH 5.0含10 mMGSH）中，并在预先设定的时间点进行取样，随后利用紫外分光光度计测定药物的累计释放量。
MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@BTZ/DOX的药物缓释图如图6所示：（a）BTZ缓释，（b）DOX缓释，由图6可知：在pH 7.4、pH 5.0、pH7.4含10 mM GSH和pH 5.0含10 mM GSH的PBS缓冲溶液下进行体外药物缓释，其不同环境下对BTZ和DOX具体药物累计释放量如表3，证明：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物具有pH和氧化还原双重刺激响应性，可用于肿瘤的治疗。
Figure 380608DEST_PATH_IMAGE005

Claims (5)

1.一种抗肿瘤药物制剂，其特征在于：所述制剂包括药物载体以及负载在其上的抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为阿霉素、硼替佐米或两者的组合；所述药物载体为MAA-co-DAA- co-PEGMA共聚物，结构式如下：
Figure 185832DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物制剂，其特征在于：a、b、c、d均为正整数并且a∶b∶c∶d=（1~32）∶1∶2∶2。
3.一种如权利要求1或2所述的抗肿瘤药物制剂的制备方法，其特征在于：
S1、制备药物载体MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物：
S1.1、分别将TBDMS-DAA、BACy溶解于DMF中，获得TBDMS-DAA溶液和BACy溶液；将TBAF溶解于THF中，获得TBAF溶液；
S1.2、在氮气氛围下，将MAA、TBDMS-DAA溶液、PEGMA、BACy溶液和SDS加入水中，混合，搅拌下加热至40~100 ℃，加入APS，反应5~10 h后，离心洗涤，冷冻干燥；
S1.3、将步骤S1.2所得产物加入到TBAF溶液中，搅拌，离心收集沉淀物，THF洗涤，水洗并冷冻干燥即得MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物；
S2、负载药物：
当负载的药物为硼替佐米时，负载过程为：按照质量份为mg、体积份为mL计，取50~100质量份MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，用50~100体积份pH 8~9的碱溶液超声分散均匀；另取与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份的硼替佐米溶于5~10体积份的二甲基亚砜中，加到上述超声溶液中，再次用pH 8~9的碱溶液调节体系pH至8~9，避光搅拌吸附1~3天，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@硼替佐米；
当负载的药物为阿霉素时，负载过程为：按照质量份为mg、体积份为mL计，取50-100质量份MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，超声分散至50~100体积份的阿霉素水溶液中，阿霉素水溶液中所含阿霉素与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份，避光吸附1~3天，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@阿霉素；
当负载的药物为硼替佐米和阿霉素时，负载过程为：按照质量份为mg、体积份为mL计，取50~100质量份MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物固体粉末，用50~100体积份pH8~9的碱溶液超声分散均匀；另取与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份的硼替佐米溶于5~10体积份的二甲基亚砜中，加到上述超声溶液中，再次用pH 8~9的碱溶液调节体系pH至8~9，避光搅拌吸附1~3天，离心分离，水洗；所得固体沉淀超声分散至50~100体积份的阿霉素水溶液中，阿霉素水溶液中所含阿霉素与MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物等质量份，避光吸附1~3天，离心分离，水洗，即得抗肿瘤药物制剂：MAA-co-DAA-co-PEGMA共聚物@硼替佐米/阿霉素。
4.如权利要求3所述的抗肿瘤药物制剂的制备方法，其特征在于：PEGMA的重均分子量为300~2000。
5.如权利要求3所述的抗肿瘤药物制剂的制备方法，其特征在于：
步骤S1.1中，TBDMS-DAA溶液的浓度为90~270 mg/mL，BACy溶液的浓度为50~170 mg/mL，TBAF溶液的浓度为0.1~0.4 mol/L；
步骤S1.2中，MAA、BACy、PEGMA、TBDMS-DAA的摩尔比为（1~32）∶1∶2∶2，APS的总投入量为MAA、PEGMA、TBDMS-DAA三者总质量的（1~3）/1000，并且，水的用量为TBDMS-DAA溶液和BACy溶液两者总体积的10~15倍；SDS在步骤S1.2混合液中的浓度是1.5~2.0 g/L；
步骤S1.3中，以摩尔量计，TBAF的用量是步骤S1.2中TBDMS-DAA投入量的3~10倍。
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