CN110651999B - Vlbwi营养管理用特配液及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了VLBWI营养管理用特配液及其制备方法与应用，将脂肪乳剂、氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素在无菌条件下混合，得到VLBWI营养管理用特配液；所述脂肪乳剂为中长链脂肪乳剂，为临床对早产极低出生体重儿的营养管理提供新方案。本发明特配液可以降低PNAC、NEC、BPD、低血糖、ROP、晚发型败血症、BIPI的发生率，安全性好，同时可以降低EUGR的发生率，缩短住院时间，优化患儿生命质量。

Description

VLBWI营养管理用特配液及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于营养技术领域，具体涉及新生儿营养管理，尤其涉及VLBWI营养管理用特配液及其制备方法与应用。
背景技术
极低出生体重儿（Very low birth weight infant，VLBWI）即出生体重<1500g的新生儿，因其各项脏器功能发育极不成熟，易发生各种并发症，无法适应外界环境，死亡率较高（CAI W.Parenteral nutrition of newborn[J].Clin Pediatr,2004,22(4):267-268）。近年来随着生殖技术及新生儿重症监护的发展，早产、VLBWI发生率呈现不断上升趋势，Law K S等的流行病学研究指出英美国家1985年VLBWI发生率为0.20%，1988年为0.57%，2005年为1.0%，2010年为1.2%，2015年为1.5%。基于此，早产VLBWI的住院管理成为学界关注的重点。
早产VLBWI胃肠道功能发育不全，吮吸及吞咽功能不协调，早期很难实行肠内营养（Enteral nutrition，EN）供应（Qiu-Li B U.Effect of early enteral nutrition andtotal parenteral nutrition on postoperative patients with esophagealcarcinoma[J]. Journal of Qiqihar University of Medicine,2015），予以静脉营养为保证营养供应的必要手段，能够满足患儿的代谢及发育需要。静脉营养供应，以静脉输注方式为患儿输入所需营养成分，增加患儿营养储备，保证正常代谢所需，减少各种并发症的发生。
静脉营养方案最初应用于新生儿营养供应中是在20世纪70年代，其应用极大地提升了早产儿、尤其是VLBWI和超低出生体重儿（Extremely low birth weight infant，ELBWI）的存活率，受到一致肯定。新生儿尤其是早产儿静脉营养最初目的是促进患儿生长发育，使其达到或接近宫内生长速度，即14.5g/kg·d。大多数早产儿出生时是适于胎龄儿（Appropriate for gestational age，AGA），但出生后的生长发育情况却并不理想，特别是临床病情不稳定时。也就是说，有相当一部分出生时AGA的早产儿在出院时变成了小于胎龄（Small for gestational age，SGA）儿，此类患儿必然经历追赶生长的过程，但追赶生长的时间窗口却相当狭窄。2003年国外学者Clark提出宫外生长发育迟缓（EUGR）概念，将出生后生长发育计量指标低于同胎龄宫内生长速率期望值的第10百分位（生长曲线的第10百分位）定义为EUGR，并指出降低EUGR发生率，是提升婴儿生命质量的关键。此后Cooke等提出EUGR的发生率与早产儿出生一周内的营养摄入量有关，营养摄入量越多，EUGR的发生率越低。营养充足，营养素全面，患儿自身免疫力强，能够应对外界环境的适应能力，降低并发症发生率，进而促进生长发育。Stephens等研究者以早产儿为研究对象，对蛋白质、能量摄入量与早产儿生后18月龄智力发展关系进行分析，指出早产儿出生后蛋白质、能量的摄入量与其智力呈正相关。蛋白质及能量摄入不足、脂肪乳应用受限是导致早产儿智力发育差的根本原因。EUGR是NICU（新生儿重症监护室）中常见问题。国外学者L. Bejstová等对NICU早产儿进行调查分析，研究发现营养策略差异是导致NICU早产儿营养不良，生长滞后的重要原因。
传统的静脉营养供应方案于24h内予以葡萄糖供应，于24-48h开始予以氨基酸、脂肪乳供应，这种方案并不符合胎儿的代谢规律，因此效果并不理想。早产儿，尤其是极低/超低出生体重儿，尿蛋白丢失严重，且会随着胎龄的降低而增加，即使予以氨基酸输注液，仍会有蛋白质失衡现象。随着对早产儿认识的不断加深，人们对早产儿静脉营养的认识也发生了改变，不再局限于降低病死率，而是更要优化患儿生命质量。
发明内容
本发明公开了VLBWI营养管理用特配液及其制备方法与应用，公开了配制的“特配液”对早产极低出生体重儿（Very low birth weight infant，VLBWI）住院期间营养素及热卡摄入、体重增长、生化指标、免疫功能、并发症、治疗结局有效改善，为临床对早产极低出生体重儿的营养管理提供新方案。本发明特配液取得意想不到的技术效果: （1）配制的“特配液”能够明显促进早产VLBWI生长发育，提升体重增长速率，缩短恢复出生体重时间及达半量、全量肠内营养时间。（2）予以早产VLBWI“特配液”静脉营养方案能够优化生化指标，改善肝功能，补充蛋白质，平衡电解质。（3）予以早产VLBWI“特配液”静脉营养方案对体液免疫影响较小，能改善细胞免疫，有助于提升早产VLBWI的免疫功能。（4）予以早产VLBWI“特配液”可以降低PNAC、NEC、BPD、低血糖、ROP、晚发型败血症、BIPI的发生率，安全性好，同时可以降低EUGR的发生率，缩短住院时间，优化患儿生命质量。
本发明采用如下技术方案：
VLBWI营养管理用特配液，其制备方法包括以下步骤，将脂肪乳剂、氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素在无菌条件下混合，得到VLBWI营养管理用特配液；所述脂肪乳剂为中长链脂肪乳剂；所述维生素由水溶性维生素以及脂溶性维生素组成；所述电解质为氯化钠，或者氯化钠和氯化钾。
本发明中，脂肪乳剂、氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素分别以脂肪乳剂注射液、氨基酸注射液、葡萄糖注射液、电解质注射液、维生素注射液形式存在；以100毫升VLBWI营养管理用特配液计，其中脂肪乳剂注射液为5～6mL，氨基酸注射液为40mL，电解质注射液为2mL，维生素注射液为1.8～2.5mL，葡萄糖注射液为余量。优选的，维生素注射液由体积比为1的水溶性维生素注射液以及脂溶性维生素注射液组成；优选的，葡萄糖注射液由体积比为4∶1的10%葡萄糖注射液、50%葡萄糖注射液组成。
例：本发明VLBWI营养管理用特配液的制备方法如下：将电解质注射液（氯化钠注射液或者氯化钠/氯化钾注射液）、葡萄糖注射液、氨基酸注射液、水溶性维生素注射液混合得到注射液A；将脂溶性维生素注射液、脂肪乳剂注射液混合得到注射液B；混合注射液A与注射液B，得到VLBWI营养管理用特配液。
本发明中，中长链脂肪乳剂为本领域常规名称，为现有产品，优选脂肪乳剂注射液为20%中长链脂肪乳剂注射液；本发明将中长链脂肪乳剂组合使用，相较现有临床营养液降低肝功能损害、胆汁淤积，对血浆游离胆红素的影响较小，与血浆白蛋白的亲和力较低，加之其氧化代谢快，能较快从血流中清除，研究组经静脉营养后总胆红素明显低于对照组，黄疸程度相对较轻，说明高胆红素血症患儿使用本发明特配液相对更安全。
本发明中，氨基酸为6.7%的小儿复方氨基酸（19AA-I），为复方制剂，由19种氨基酸配制而成的灭菌水溶液，其组份为每1000ml含异亮氨酸4.9g、醋酸赖氨酸4.9g、苯丙氨酸7.9g、色氨酸1.2g、半胱氨酸<0.2g、酪氨酸1.4g、精氨酸7.3g、丝氨酸2.3g、谷氨酸3.0g、牛磺酸0.15g、亮氨酸8.4g、甲硫氨酸2.0g、苏氨酸2.5g、缬氨酸4.7g、组氨酸2.9g、丙氨酸3.2g、脯氨酸4.1g、门冬氨酸1.9g、甘氨酸2.2g；水溶性维生素注射液为水乐维复方制剂，规格为10ml/瓶，每瓶组份为硝酸硫胺3.1mg，核黄素磷酸钠4.9mg，烟酰胺40mg，盐酸吡多辛4.9mg，泛酸钠16.5mg，维生素C钠113mg，生物素60ug，叶酸0.4mg，维生素B125.0ug，辅料为甘氨酸、乙二胺四醋酸二钠；脂溶性维生素注射液为维他利匹特复方制剂，规格为10ml/支，每支中组份为维生素A0.99mg，维生素D25ug，维生素E9.1mg，维生素K10.15mg，辅料为注射用大豆油，注射用卵磷脂、甘油和注射用水。
本发明中，百分数为质量百分数。
本发明还公开了上述VLBWI营养管理用特配液在制备VLBWI营养管理营养液中的应用。
以苏州大学附属儿童医院新生儿重症监护室（Neonatal intensive care unit，NICU）2016年5月-2017年11月收治的182例出生体重<1500g、胎龄<37周的早产VLBWI为研究对象，随机分为对照组、研究组（本发明）两组，其中对照组120例，由NICU实施现有营养管理，研究组62例，由营养科实施本发明VLBWI营养管理用特配液营养管理；对比两组患儿一般资料，产前孕母一般情况，生后第7、14、21天肠内及肠外营养素及热卡摄入情况，体重增长速率，生后第1、7、14、21天及出院前生化指标，生后一周内及两周末免疫指标，并发症发生率，疾病转归情况、以体重评价的宫外生长发育迟缓（Extrauterine growthretardation，EUGR）发生率、住院时间，总结本发明VLBWI营养管理用特配液对早产VLBWI住院期间管理的有益效果。
有益效果：（1）两组一般情况比较：两组在性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、新生儿呼吸窘迫综合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、宫内感染性肺炎、产时窒息情况比较差异均不显著（P>0.05）。（2）两组产前孕母一般情况比较：孕母年龄、剖宫产、产前使用激素、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前胆汁淤积在两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。（3）两组营养情况比较：生后第7、14天，两组营养素及热卡摄入差异均不显著（P>0.05）；生后第21天，研究组肠外营养（Parenteral nutrition，PN）营养素及热卡摄入均低于对照组，肠内营养（Enteralnutrition，EN）营养素及热卡摄入高于对照组（P<0.05）。（4）两组体重增长情况比较：两组生理性体重下降幅度差异不显著（P>0.05），研究组恢复出生体重时间、达半量及全量肠内营养时间均较对照组短，而体重增长速率高于对照组（均P<0.05）。（5）两组生化指标比较：①肝功能指标：生后第1天，两组间谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、γ-GT、总胆红素、直接胆红素水平无显著差异（P>0.05）；出生后第7、14、21天及出院前，研究组γ-GT、总胆红素、直接胆红素均明显低于对照组（P<0.05）；研究组ALT于生后第7、14、21天显著低于对照组（P<0.05）。②蛋白质指标：两组患儿生后第1天白蛋白、前白蛋白、球蛋白水平无显著差异（P>0.05）。生后第7天，研究组前白蛋白水平高于对照组（P<0.05），生后第14、21天及出院前，研究组白蛋白、前白蛋白、球蛋白水平均明显高于对照组（P<0.05）。③电解质指标：生后第1天两组血Na+、K+、Ca2+水平无显著差异（P>0.05）。生后第7、14、21天及出院前，两组血Na+水平无显著差异（P>0.05），而研究组血Ca2+显著高于对照组（P<0.05）。血K+于生后第7、14天研究组高于对照组（P<0.05）。（6）免疫功能指标比较：①体液免疫指标：生后一周内，两组新生儿的C3、C4、IgM、IgG水平无显著差异（P>0.05）；生后两周末，研究组C3、IgG水平明显高于对照组（P<0.05），C4、IgM两组间差异不显著（P>0.05）。②细胞免疫指标：生后一周内，两组间CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平无显著差异（P>0.05）；生后两周末，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组（P<0.05），两组间CD8+水平无显著差异（P>0.05）。（7）两组并发症情况比较：研究组肠外营养相关性胆汁淤积症（Parenteral nutritionassociated cholestasis，PNAC）、坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis，NEC）、支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）、低血糖、早产儿视网膜病（Retinopathy of prematurity，ROP）、晚发型败血症、早产儿脑损伤（Brain injury inpremature infants，BIPI）发生率低于对照组（P<0.05）；（8）两组临床治疗结局情况比较：与对照组相比，研究组EUGR发生率明显低、住院时间明显短（P<0.05）。
附图说明
图1为研究对象的选择；
图2为两组生后第7天PN和EN营养素、热卡摄入比较；
图3为两组生后第14天PN和EN营养素、热卡摄入比较；
图4为两组生后第21天PN和EN营养素、热卡摄入比较，*P<0.05；
图5为两组体重增长、静脉营养时间比较，*P<0.05；
图6为两组肝功能相关指标比较，*P<0.05；
图7为两组蛋白质相关指标比较，*P<0.05；
图8为两组电解质指标比较，*P<0.05；
图9为两组体液免疫指标对比，*P<0.05；
图10为两组细胞免疫指标比较，*P<0.05；
图11为两组并发症发生率比较，*P<0.05；
图12为两组临床治疗结局比较，*P<0.05。
具体实施方式
1.研究对象及分组
以2016年5月-2017年11月苏州大学附属儿童医院NICU收治的182例早产VLBWI为研究对象，根据患儿采用不同静脉营养方案将研究对象随机分为对照组（院协定配方+氨基酸补充混合液，为最接近现有技术）和研究组（本发明VLBWI营养管理用特配液）。征得家长知情同意，并通过苏州市儿童伦理委员会批准。
2.纳入标准
（1）1.0kg≤出生体重<1.5kg；
（2）出生24h内转入NICU治疗的早产儿；
（3）静脉营养时间>2周；
（4）病史及临床资料完整者；
（5）家属对本研究知情，自愿接受研究，且能够积极配合。
研究对象的选择见图1。
3.排除标准
（1）合并有先天性遗传代谢疾病；
（2）合并遗传代谢性疾病、严重的先天性心脏病、消化道畸形；
（3）未完成静脉营养提前出院；
（4）无完整的孕产资料；
（5）家属排斥研究。
4.研究方法
采用随机对照研究方法，收集患儿及母孕期临床资料记录并对比：①两组患儿的一般资料：性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、产时窒息、NRDS、宫内感染性肺炎、早发型败血症发生情况。②两组孕母产前一般情况：孕母年龄、是否剖宫产、产前是否使用激素，有无胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前胆汁淤积。③两组患儿营养情况及体重增长情况：生后第7、14、21天肠内、肠外营养素及热卡摄入情况、生理性体重下降幅度、体重增长速率、恢复出生体重时间、达半量及全量肠内营养时间。④两组患儿生化指标：生后第1、7、14、21天及出院前各项生化指标，包括肝功能指标（ALT、γ-GT、总胆红素、直接胆红素）、蛋白质相关指标（白蛋白、前白蛋白、球蛋白）、电解质相关指标（血Na+、K+、Ca2+）。 ⑤两组患儿免疫指标：生后一周内、两周末，免疫球蛋白IgM、IgG，补体C3、 C4，T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、 CD4+ /CD8+水平。⑥两组患儿并发症：是否合并肠外营养相关性胆汁淤积症（Parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）、新生儿坏死性小肠结肠炎（Necrotizing enterocolitis，NEC）、支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）、低血糖、贫血、早产儿视网膜病变（Retinopathy ofprematurity，ROP）、晚发型新生儿败血症、早产儿脑损伤（Brain injury in prematureinfants，BIPI）。⑦两组患儿临床治疗结局：出院时病情转归情况、以体重评价的EUGR发生率、住院时间。
两组静脉营养输液原则遵循2013年《中国新生儿营养支持临床应用指南》：葡萄糖开始剂量为4～8mg·kg-1·min-1，按1～2mg·kg-1·min-1的速度逐渐增加，最大剂量不超过11～14mg·kg-1·min-1；氨基酸起始剂量为1.5～2.0g·kg-1·d-1，按0.5～1.0g·kg-1·d-1速度增加，至3.5～4.0g·kg-1·d-1；脂肪乳起始剂量为1.0 g·kg-1·d-1，按0.5～1.0g·kg-1·d-1的速度增加，总量不超过3.0g·kg-1·d-1；钠2.0～3.0mmol·kg-1·d-1，钾1.0～2.0mmol·kg-1·d-1。
5.相关诊断或判定标准
（1）PNAC：PN时间≥2周，且血清直接胆红素≥25.6umol/L，腹部B超或其他检查除外肝外胆汁淤积。
（2）NEC：下列4项特征具备两项可考虑临床诊断：①腹胀；②便血；③嗜睡、呼吸暂停、肌张力低下；④肠壁积气。
（3）BPD：（1）早产低出生体重儿，有或无机械通气治疗史，吸氧时间≥28天（末次月经后孕龄≥32周）或到纠正胎龄36周（末次月经后孕龄<32周）仍需要氧疗。（2）伴有持续性或进行性呼吸功能不全。（3）肺部典型X线或CT表现(双肺纹理增强，透过度减低，呈毛玻璃样，局限性肺气肿或囊腔样改变)。（4）排除先天性心脏病、气胸、胸腔积液及膈疝等疾病。
（4）低血糖症：不论胎龄和日龄，血糖<2.2 mmol/L。
（5）早产儿贫血：生后一周内外周静脉血Hb<140g/L，Hct<0.45。
（6）ROP：病变早期在视网膜的有血管区和无血管区之间出现分界线是ROP临床特有体征。分界处增生性病变，视网膜血管走行异常，以及不同程度的牵拉性视网膜脱离，和晚期改变，应考虑ROP诊断。
（7）晚发型新生儿败血症：出生7天后起病，临床有感染中毒症状，常有脐炎、肺炎或脑膜炎等局灶性感染，外周血象改变、C反应蛋白明显增高等可考虑本病诊断，血培养检测出病原菌或病原菌抗原可确诊。
（8）BIPI：由于产前、产时或/和出生后的各种病理因素导致早产儿不同程度的脑缺血或/和出血性损害，可在临床上出现脑损伤的相应症状和体征，头颅B超或磁共振检查早期可发现严重脑水肿、各种类型的颅内出血、脑梗死、脑白质损伤等改变，晚期均可见多囊脑软化、脑空洞、脑穿通畸形、严重脑室扩张或脑积水及脑萎缩等改变。
（9）早产儿出院转归判定标准：①治愈标准：生命体征稳定，急性期并发症已治愈，体重增长速度稳定在10～30g/d，且已>2000g，已停止用药及吸氧一段时期，经口摄奶量能够满足基本生理需要量。②好转标准：生命体征相对稳定，危及生命的并发症基本控制，体重、摄奶量尚未达到理想标准。③死亡：经积极抢救治疗，病情无好转，没有自主呼吸，心跳停止，心电图示未见心脏电活动。
6.统计学方法
采用SPSS21.0统计学软件处理数据，临床资料结果均以计量或计数资料表示，计量资料中符合正态分布采用均数±标准差（
Figure 423001DEST_PATH_IMAGE001
±s）表示，两组间比较采用t检验；计量资料中不满足正态分布采用P50（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料采用百分比表示，两组比较采用卡方检验，P<0.05认为差异有统计学意义。
本发明VLBWI营养管理用特配液的制备方法如下，将脂肪乳剂、氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素在无菌条件下混合，得到VLBWI营养管理用特配液；所述脂肪乳剂由中链脂肪乳剂以及长链脂肪乳剂组成；所述维生素由水溶性维生素以及脂溶性维生素组成；所述电解质为氯化钠或者，由氯化钠、氯化钾组成。所有药剂都为市售产品。
实施例
VLBWI营养管理用特配液100ml，包含：6.7%的小儿复方氨基酸（19AA-1）40ml、20%中长链脂肪乳剂6ml、10%氯化钠注射液1ml、10%氯化钾注射液1ml、50%葡萄糖注射液10ml、10%葡萄糖注射液40ml、注射用水溶性维生素注射液1ml、脂溶性维生素注射液1ml（生后三天内不加钾）；制备方法为：①将10%氯化钠、10%氯化钾、50%葡萄糖注射液、6.7%的小儿复方氨基酸（19AA-1）、注射用水溶性维生素先后加入10%葡萄糖注射液；②将脂溶性维生素注入20%中长链脂肪乳剂中；③将步骤②配制的营养液注入步骤①配制的营养液中，充分混合，得到VLBWI营养管理用特配液，用于以下研究组。
对照组静脉营养方案由苏州大学附属儿童医院NICU科室制定，主要是协定配方PN：总液量1473.4ml，包含20%的脂肪乳250ml、6.7%的小儿复方氨基酸500ml、50%葡萄糖200ml、10%葡萄糖500ml、10%氯化钠注射液6.7ml、10%氯化钾注射液6.7ml、脂溶性维生素注射液(II)(维他利匹特)10ml，其中脂肪乳为长链脂肪乳（LCT），不足液体量由葡萄糖及氨基酸混合液体补充。
氨基酸注射液为6.7%的小儿复方氨基酸水溶液；水溶性维生素注射液为水乐维他复方制剂；脂溶性维生素注射液为维他利匹特复方制剂。
研究组、对照组营养液中，各药剂都是注射液，其中百分数均为质量百分数。
本发明涉及的原料都是常规市售产品，本发明的创造性在于将这些常规原料进行比例以及配方的限定得到新的特配液，营养素更丰富全面，生物利用度高，能够有效促进早产VLBWI追赶生长，提高体重增长速率，缩短恢复出生体重时间、达半量及全量肠内营养时间，优化生化指标，改善肝功能，平衡电解质，且基本不会对免疫系统造成不良影响，反而在一定程度上能够提升细胞免疫功能，降低PNAC、NEC、BPD、低血糖、ROP、晚发型败血症、BIPI等并发症发生率，效果理想，临床应用价值高。
本发明有益效果分析：
1.两组一般资料比较
2016年5月-2017年11月苏州儿童医院NICU共收治早产VLBWI255例，符合纳入标准182例，随机分为两组，其中对照组120例，男60例，女60例，胎龄在25周+6-36周+1，平均（31.01±1.75）周；出生体重在1.0kg-1.48kg之间，平均（1.29±0.25）kg；小于胎龄儿19例，产时窒息30例，NRDS 34例，宫内感染性肺炎77例，早发型败血症8例。研究组62例，男28例，女34例，胎龄在26周+6-35周+4，平均（31.05±1.79）周；出生体重在1.0kg-1.44kg之间，平均（1.28±0.23）kg；小于胎龄儿11例，产时窒息14例，NRDS 19例，宫内感染性肺炎39例，早发型败血症3例。两组在性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、产时窒息、NRDS、宫内感染性肺炎、早发型败血症比较无显著差异（P>0.05），详见表1。
Figure 746666DEST_PATH_IMAGE002
2.两组产前孕母一般情况比较
两组产前孕母情况比较发现：孕母年龄≥35岁、剖宫产、产前是否使用激素、胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前胆汁淤积在两组间的差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
Figure 526403DEST_PATH_IMAGE003
3. 两组间营养情况比较
3.1两组间PN和EN的营养素、热卡摄入比较
生后第7天、第14天，两组PN、EN营养素、热卡摄入量差异不显著（P>0.05）；生后第21天，研究组PN营养素及热卡摄入低于对照组，EN营养素及热卡摄入高于对照组，差异均有显著性（P<0.05）。详见表3、表4、表5，图2、图3、图4。
Figure 452770DEST_PATH_IMAGE004
Figure 922935DEST_PATH_IMAGE005
Figure 745397DEST_PATH_IMAGE006
注：t1 、P 1为两组PN对比结果，t2 、P 2为两组EN对比结果。
PN（parenteral nutrition）是肠外营养，即静脉营养，EN（enteral nutrition）是肠内营养，即经胃肠道喂养早产儿奶，早产儿生后早期仅予静脉营养，病情平稳后予早产儿奶喂养，即两组均同时存在PN和EN，两组在静脉营养（PN）方面存在不同，对照组注射本院协定配方静脉营养液，容易造成某些营养素相对不足，研究组注射本发明特配液，营养素全面，配比更精细。
3.2两组间体重增长、静脉营养时间比较
两组早产儿的生理性体重下降幅度对比差异不显著（P>0.05），研究组恢复出生体重时间、达半量及全量肠内营养时间均短于对照组，体重增长速率高于对照组，差异显著（P<0.05）。详见表6，图5。
Figure 543589DEST_PATH_IMAGE007
极低出生体重儿，基本均为早产儿，各项器官功能发育不全，适应能力较差，存活率低，生后需要关注的问题包括保暖、NRDS、呼吸循环支持、静脉营养、感染、颅内出血、黄疸、电解质紊乱等。静脉营养是早产儿尤其是极低/超低出生体重儿在NICU治疗期间的一项重要内容。早产VLBWI体重极低，且增长缓慢，死亡率高，新生儿的死亡率约为1.2%，早产儿的死亡率在12.7%-20.8%之间，而VLBWI的死亡率更高；给予早产儿，尤其是VLBWI早期足量的营养支持与呼吸循环支持很重要，甚至提出“营养急救”的概念，认为机体营养状况直接影响药物和器械原有作用的发挥，决定着机体存活与否及存活后的生存质量。因此，国内外均提倡早期“积极”的营养支持以促进生后早期的追赶生长和降低EUGR的发生。早产VLBWI营养指南均提示需要给予较高营养素及热卡，但临床实践中往往受很多因素影响而所供未能达其所需。2013年广东省珠江三角洲地区早产VLBWI多中心研究中报道，生后1、2、4周日均能量摄入中位数EUGR组分别为55kcal/(kg·d)、73kcal/(kg·d)、92kcal/(kg·d)，非EUGR组分别为56kcal/(kg·d)、81kcal/(kg·d)、96kcal/(kg·d)，EUGR组和非EUGR组均未达到早产儿推荐标准。Liu MY等研究表明，即使尽力供给VLBWI营养物质，积极营养组VLBWI在生后第1周和第2周平均能量摄入分别为71kcal/(kg·d)和103kcal/(kg·d)，亦未能达到VLBWI所需。能量摄入不足主要原因可能是早产VLBWI生后一周内生命体征不稳定，部分患儿肠道喂养未建立或仅微量喂养，主要依赖静脉营养，且严重合并症较多，静脉营养受限制所致。
2005年ESPGHAN和ESPEN发布的《儿童肠外营养指南》中提出早产儿相同胎龄胎儿的生长发育速率至少15g/kg·d。本发明中对照组早产儿体重降至最低点后体重增长速率为（15.01±2.05）g/kg·d，研究组体重降至最低点后体重增长速率为（18.25±2.03）g/kg·d，研究组体重增长速率明显高于对照组，说明本发明更有助于促进生长发育。相较对照组，研究组早期添加了脂溶性维生素和水溶性维生素，体重增长更加理想，恢复出生体重时间更短，有助于肠道喂养的建立，水溶性维生素作为体内数十种辅酶的成分，在三大营养素代谢中分工而又协作，配合其他营养素使用，提高营养供应综合效果，最终提高新生儿生长发育。总之，本发明“特配液”中营养素更丰富合理，可以满足VLBWI在生长过程中对能量和营养的需求，保证体重的增长速率，促进肠内营养的建立，尽快达到全量肠内营养，同时降低EUGR发生率。
4.两组间生化指标比较
4.1两组间肝功能指标比较
生后第1天，两组间ALT、γ-GT、总胆红素、直接胆红素水平无显著差异（P>0.05）；而生后第7、14和21天，研究组ALT、γ-GT、总胆红素、直接胆红素水平均显著低于对照组（P<0.05）；出院前，研究组γ-GT、总胆红素、直接胆红素水平均显著低于对照组（P<0.05）。详见表7，图6。
表7 两组肝功能相关指标比较
Figure 742489DEST_PATH_IMAGE009
注：t1、P 1为两组生后第1天对比结果，t2、P 2为生后第7天对比结果，t3、P 3为生后第14天对比结果，t4、P 4为生后第21天对比结果，t5、P 5为出院前对比结果。
4.2两组间蛋白质相关指标比较
生后第1天，两组早产儿白蛋白、前白蛋白、球蛋白水平无显著差异（P>0.05）；生后第7天，研究组前白蛋白明显高于对照组，对比差异显著（P<0.05），两组白蛋白、球蛋白对比无显著差异（P>0.05）；第14、21天及出院前，研究组白蛋白、前白蛋白、球蛋白水平均高于对照组，对比差异显著（P<0.05）。详见表8，图7。
表8 两组蛋白质相关指标比较
Figure 817893DEST_PATH_IMAGE010
注：t1、P 1为两组生后第1天对比结果，t2、P 2为生后第7天对比结果，t3、P 3为生后第14天对比结果，t4、P 4为生后第21天对比结果，t5、P 5为出院前对比结果。
4.3两组间电解质指标比较
生后第1天，两组血Na+、K+、Ca2+三项电解质指标水平相当（P>0.05）。生后第7天、第14天、第21天及出院前，两组Na+水平差异不显著（P>0.05），研究组Ca2+显著高于对照组，差异显著（P<0.05）。两组K+于生后第7天、第14天差异显著，研究组高于对照组（P<0.05）。详见表9，图8。
表9 两组电解质指标比较（mmol/L）
Figure 811257DEST_PATH_IMAGE011
注：t1、P 1为两组生后第1天对比结果，t2、P 2为生后第7天对比结果，t3、P 3为生后第14天对比结果，t4、P 4为生后第21天对比结果，t5、P 5为出院前对比结果。
研究表明，脂肪乳类型可影响肝脏功能，新生儿特别是早产儿，肝细胞膜转运器发育尚不成熟，肝酶系统发育不完全，对胆盐的摄取和处理能力较弱，而LCT主要成分为大豆油，富含ω-6脂肪酸，易在肝脏蓄积，引起肝细胞炎性改变和胆汁分泌减少，导致肝功能损害及胆汁淤积。本发明在静脉营养后ALT、γ-GT、直接胆红素明显低于对照组，说明本发明特配液相较现有临床营养液降低肝功能损害、胆汁淤积；MCT对血浆游离胆红素的影响较小，与血浆白蛋白的亲和力较低，加之其氧化代谢快，能较快从血流中清除，研究组经静脉营养后总胆红素明显低于对照组，黄疸程度相对较轻，说明高胆红素血症患儿使用本发明特配液相对更安全。
临床研究已经证实胎儿期蛋白质水平较低，至妊娠后期，蛋白质水平开始上升，故早产儿机体的蛋白质水平往往较低，且出生后各种生理活动会消耗大量蛋白质，随着时间延长消耗蛋白质的速度、总量也随之增加。本发明两组早产儿在早期静脉营养时氨基酸用量无显著差异，但研究组经静脉营养后，白蛋白、前白蛋白、球蛋白水平均高于对照组，其中前白蛋白于生后7天即出现差异，其半衰期短，变化更为敏感，说明“特配液”各种营养素的配比更精细，协同作用更强，更利于氨基酸的利用，其富含脂溶性维生素和水溶性维生素，是氨基酸代谢过程中的重要辅酶，能有效促进蛋白质的合成代谢，使新生儿体内能有一定的蛋白质储备。
出生后72h是早产VLBWI电解质紊乱的高发阶段。在临床治疗过程中，Na+需要量主要根据血浆测定水平，本发明两组早产儿均未出现明显钠失衡表现。早产儿断脐后，葡萄糖的转运和能量代谢受到限制，细胞能量供应不足，Na+-K+-ATP酶活性减弱，细胞中的K+向外转移，加之生后红细胞不断破坏释放K+，而肾小球滤过率低，K+排出量减少，使血清中K+水平升高，本发明两组早产儿于生后第7、14天血K+均出现不同程度增高，即非少尿性高钾血症，研究组“特配液”血K+水平亦明显高于对照组。早产VLBWI早期多合并低钙血症，本发明两组早产儿于生后第7天均出现血Ca2+水平下降，然后逐渐上升，但研究组血Ca2+水平始终明显高于对照组，说明本发明特配液维生素组成合理，直接影响血Ca2+水平。
5.两组间免疫指标比较
5.1两组间体液免疫指标比较
在补体免疫系统中，C3、C4是机体最主要的补体，C3的组分和裂解片断是补体系统发挥作用的核心，C4是补体激活过程中主要的参与成分，在激活经典途径中发挥重要作用。免疫球蛋白中IgG是机体抗感染的主要抗体，但其自身合成缓慢，合成量极少，IgM是初次体液免疫应答早期阶段出现的免疫球蛋白，其作用强于IgG，是最早合成和分泌的抗体。
生后一周内，两组C3、C4、IgM、IgG水平相当，差异无统计学意义（P>0.05）。生后两周末，两组患儿较生后一周内出现C3、IgG降低，C4、IgM上升。组内比较，除C4外，两组其他各项指标前后对比均有统计学意义（P<0.05）；两组间比较，研究组C3、IgG水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组C4、IgM差异不具有统计学意义（P>0.05）。详见表10，图9。
Figure 96744DEST_PATH_IMAGE013
注：t1、P 1为对照组前后对比结果，t2、P 2为研究组前后对比结果，t3、P 3为两组间生后一周内对比结果，t4、P 4为两组间生后两周末对比结果。
5.2两组间细胞免疫指标比较
T淋巴细胞中CD3+为特征性标志指标，即T淋巴细胞总和，可以分为CD4+、CD8+细胞两个亚群，CD4+为免疫调节细胞，CD8+为免疫抑制细胞。
生后一周内，两组早产儿的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平相当，差异无统计学意义（P>0.05）。生后两周末，两组患儿较生后一周内均出现CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上升、CD8+下降，组内比较，两组各项指标前后对比均有统计学意义，除CD8+外，其它指标较之前均明显升高（P<0.05）；两组间比较，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组（P<0.05），CD8+水平差异无统计学意义（P>0.05）。详见表11，图10。
Figure 833756DEST_PATH_IMAGE015
注：t1、P 1为对照组前后对比结果，t2、P 2为研究组前后对比结果，t3、P 3为两组间生后一周内对比结果，t4、P 4为两组间生后两周末对比结果。
早产VLBWI由于过早的离开母体，免疫系统及功能尚未发育成熟，免疫力较差，优化免疫功能，提升自身免疫力，对于改善早产VLBWI的生长发育状况具有重要价值。机体免疫系统主要取决于B淋巴细胞、补体、T淋巴细胞亚群，其发生效果越好，新生儿的免疫功能越好。近年来脂肪乳对于免疫功能的影响备受关注，以往观点认为脂肪乳会对新生儿的免疫功能造成影响，本发明特配液中，脂肪乳剂能够有效降低对机体免疫功能的损害，由于亚油酸和花生四烯酸水平较低，前列腺素E2生成减少，其亚油酸和花生四烯酸含量较低，能够减少前列腺素E2的形成量，进而减轻免疫抑制，进入人体后，血液中的脂肪乳清除速度快，网状内皮系统负荷低，对免疫功能影响小，另有本发明注重维生素的配合，可提高早产儿的免疫力；因此对新生儿免疫功能的影响很小。本实施例结果显示，经静脉营养后研究组C3、IgG相较对照组下降幅度更小，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上升幅度更大，对比差异显著，表明使用20%的MCT/LCT、富含维生素的“特配液”对体液免疫功能的影响更小，且能在一定程度上改善VLBWI的细胞免疫功能。
6.两组并发症发生情况比较
研究组PNAC、NEC、BPD、低血糖、ROP、晚发型败血症、BIPI发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。详见表12，图11。
Figure 511469DEST_PATH_IMAGE017
本研究发现，研究组PNAC发生率低于对照组，说明现有营养液更易引起胆汁淤积。本发明研究组NEC、晚发型败血症发生率低于对照组，说明丰富的营养素有助于降低院内感染的发生，注重补充微量营养素对提高免疫力、防治并发感染有重要作用。本研究发现研究组达半量、全量肠内喂养时间均较对照组早，BPD、低血糖发生率较对照组低，说明BPD、低血糖发生与肠内营养相关联，早期给予肠内及肠外营养可有效减少BPD发生，早期肠道喂养可改善患儿胃肠功能，减少喂养不耐受，更快达到全肠内营养，缩短住院时间，还可降低低血糖的发生。目前早产儿、低出生体重是一致公认的ROP发病的根本原因，生后体质量增长缓慢也是增加极低出生体质量婴儿ROP的患病风险，营养摄入不足易患1区ROP，生长速率缓慢可以发生包括1区ROP在内的任何ROP，本发明研究组患儿体重增长速率较对照组快，ROP发生率较对照组低，说明丰富合理的营养素配比能在一定程度上减少ROP的发生。
早产VLBWI早期营养状况不仅影响近期的生长发育，对神经系统发育也有不可逆的长期影响，本发明研究组生化指标中蛋白质储备较对照组高，BIPI发生率较对照组低，说明“特配液”中氨基酸的利用度更高，有助于促进早产儿早期神经系统发育，降低BIPI的发生风险；积极的蛋白质支持，可显著改善早产儿远期的生长和神经发育预后，可以提高氮的利用，有效促进早产儿的神经发育，减少颅内出血、脑白质软化等早产儿脑损伤的发生。
7.两组临床治疗结局比较
对照组120例患儿中，治愈95例，好转24例，治愈率79.17%，好转率20%，无死亡病例，转院1例（因4期ROP转上海行手术治疗）；研究组62例，治愈49例，好转13例，治愈率79.03%，好转率20.96%，无死亡及转院病例，两组治愈率、好转率无显著差异（P>0.05）。研究组以体重评价EUGR发生率低于对照组，住院时间短于对照组，住院费用略低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。详见表13，图12。
Figure 941313DEST_PATH_IMAGE018
早期积极的静脉营养对疾病的预后有明显改善作用。本研究中两组早产儿出院时疾病治愈率、好转率无明显差异，考虑原因是部分小早产儿早期合并严重基础疾病、并发症家属放弃治疗，而未纳入本研究。研究组体重增长速率明显高于对照组，其EUGR发生率也较低，并发症亦较低，相较对照组能更快达到早产儿出院标准，缩短了患儿的住院时间，略省住院费用。
综上所述，早产VLBWI各系统功能尚未发育成熟，并发症多发，对营养的需求量大，却无法通过喂养来满足，因此静脉营养为早期主要营养方式。“特配液”营养素更精确、全面，配比更合理，利用度高，更符合早产VLBWI对营养物质、能量的需求，有利于促进生长发育，优化生化指标，改善肝功能，补充蛋白质，平衡电解质，提升细胞免疫功能，且安全有效，缩短住院时间，降低EUGR的发生率；尤其是临床结果显示本发明特配液不仅降低死亡率，更主要是优化早产儿生活质量。
结论
关于“极低出生体重儿静脉营养”相关资料繁杂，这一事实使本次研究开展的难度加大，在本发明前在知网、Pubmed、万方、维普、读秀、外文期刊网以及专利查询网中广泛搜集相关研究资料，但相关性研究较少。本发明“特配液”营养素更丰富全面，生物利用度高，能够有效促进早产VLBWI追赶生长，提高体重增长速率，缩短恢复出生体重时间、达半量及全量肠内营养时间，优化生化指标，改善肝功能，平衡电解质，且基本不会对免疫系统造成不良影响，反而在一定程度上能够提升细胞免疫功能，降低PNAC、NEC、BPD、低血糖、ROP、晚发型败血症、BIPI等并发症发生率，效果理想，临床应用价值高。

Claims (2)

1.VLBWI营养管理用特配液，其特征在于，以100毫升VLBWI营养管理用特配液计，包括6.7%的小儿复方氨基酸19AA-1 40ml、20%中长链脂肪乳剂6ml、10%氯化钠注射液1ml、10%氯化钾注射液1ml、50%葡萄糖注射液10ml、10%葡萄糖注射液40ml、注射用水溶性维生素注射液1ml、脂溶性维生素注射液1ml；水溶性维生素注射液为水乐维他复方制剂；脂溶性维生素注射液为维他利匹特复方制剂。
2.权利要求1所述VLBWI营养管理用特配液在制备VLBWI营养管理营养液中的应用。
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