CN110628419A - 一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法 - Google Patents
一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110628419A CN110628419A CN201810546780.8A CN201810546780A CN110628419A CN 110628419 A CN110628419 A CN 110628419A CN 201810546780 A CN201810546780 A CN 201810546780A CN 110628419 A CN110628419 A CN 110628419A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rare earth
- nanoparticle
- nanoparticles
- luminescent
- diethylaniline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title abstract description 10
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- -1 rare earth ions Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JERHCAZKZXMKMU-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-bis(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-diethylaniline Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C1=NC(N2C(=CC(C)=N2)C)=NC(N2C(=CC(C)=N2)C)=N1 JERHCAZKZXMKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- SXIXNABFVTWUJV-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-bis(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]-N,N-diethyl-2,6-dimethylaniline Chemical compound C(C)N(C1=C(C=C(C=C1C)C1=NC(=NC(=N1)N1N=C(C=C1C)C)N1N=C(C=C1C)C)C)CC SXIXNABFVTWUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATGXWWBLMHSRBT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1,3,5-triazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=NC=NC=N1 ATGXWWBLMHSRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYDMMZMUMPAYOW-UHFFFAOYSA-N 4-[4,6-di(pyrazol-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl]-n,n-diethylaniline Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C1=NC(N2N=CC=C2)=NC(N2N=CC=C2)=N1 XYDMMZMUMPAYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000005424 photoluminescence Methods 0.000 claims description 3
- TXBBUSUXYMIVOS-UHFFFAOYSA-N thenoyltrifluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CC(=O)C1=CC=CS1 TXBBUSUXYMIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 38
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 26
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 16
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 14
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 12
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 12
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005543 nano-size silicon particle Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y20/00—Nanooptics, e.g. quantum optics or photonic crystals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/02—Use of particular materials as binders, particle coatings or suspension media therefor
- C09K11/025—Use of particular materials as binders, particle coatings or suspension media therefor non-luminescent particle coatings or suspension media
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/18—Metal complexes
- C09K2211/182—Metal complexes of the rare earth metals, i.e. Sc, Y or lanthanide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法。所述纳米粒子为表面经白蛋白修饰的，由苯乙烯‑马来酸共聚物、稀土离子和有机敏化稀土发光配体构成的复合物纳米粒子，其数均粒径为8～100纳米。本发明提供的纳米粒子在皮肤给药、药物的可控释放以及活体成像领域具有应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一类可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法和作为纳米载药体的应用。
背景技术
皮肤作为人体面积最大的器官和第一道防线，承担着保护体内组织和器官、排汗、感觉温度及压力等功能，使各脏器免受物理性、化学性、机械性和病原微生物的入侵。皮肤病影响皮肤对于机体的防护。因此，皮肤病的治疗和诊断对于保障机体健康具有重要意义。
众所周知，由于皮肤暴露于机体表面，皮肤病治疗的临床常用化学手段以外敷为主。然而由于皮肤的屏障作用，阻碍外敷药物的深度渗透，限制了深层组织病变的治疗。一种解决此类问题的方式是将药物经静脉注入动物体内，使其随血液到达病灶部位，并在病灶部位富集。但是，小分子药物经静脉注入体内后，受体内环境的制约因素较多，如：药物的稳定性、在体内被清除的速率、药物的靶向性、药物的不可控释放、排出体外的途径受限等。
近年来，纳米技术的兴起为攻克临床上疑难病症诊治的难题带来了新的机遇。纳米粒子以其独特的纳米结构、性能以及良好的稳定性等优势备受科研工作者的关注。纳米药物与小分子药物相比，具有以下优势：(1)提高疏水药物在水中的分散稳定性；(2)提高被包裹的试剂的生物稳定性，降低其在体内被清除的速率(包括生物酶分解和免疫清除等)；(3)通过调控纳米粒子的尺寸、形貌和表面性质可以使其特异性到达靶标位置，实现对靶标的精准探测和治疗；(4)利用纳米载药体可以实现药物分子的可控释放；(5)通过控制纳米载体的结构性质，可使其通过不同途径排出体外，提高生物安全性。
网状内皮系统对纳米粒子具有清除作用，因此已报道的大多数纳米粒子经静脉注射后会被肝脏、脾脏、肺脏等器官快速清除，这对于利用纳米粒子进行皮肤定向给药来说是一个难题。已有研究表明，一些金纳米粒子(Nature communication 2014,5,3796)、乙二醇-壳聚糖纳米粒子(Macromol.Biosci.2016,16,432)和硅纳米粒子(ACS Nano,2010,4,699)经静脉注射后可在动物体皮肤中富集，但是关于蛋白修饰的高分子稀土配合物纳米粒子经静脉注射后在动物体皮肤富集的现象鲜有报道。
利用纳米粒子在光、热等外界刺激下的结构变化，可以实现对药物的可控释放。但是由于紫外、可见光的穿透深度较浅，位于深层组织器官的纳米粒子无法响应紫外、可见光刺激，因此无法达到可控释放药物的目的。利用在皮肤中富集的纳米粒子可以克服这一难题，因此可在动物皮肤处富集的纳米粒子在药物的可控释放等领域具有应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一类可在动物体皮肤高度富集的，生物相容性优良的新型发光纳米粒子及其制备方法，它们在皮肤给药，药物的可控释放以及活体成像领域具有应用价值。
本发明提供了一种光致发光纳米粒子，是表面被白蛋白修饰的，基本上由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子，所述纳米粒子的数均粒径为8～100纳米。
优选的，所述光致发光纳米粒子是表面被白蛋白修饰的，由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子。
进一步优选的，所述稀土离子为铕离子，其最大敏化发光波长大于等于400纳米。
优选的，所述有机敏化稀土发光配体为2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪(即bpt)、2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪(即dpbt)和2-(N,N-二乙基苯胺-2,6-二甲基-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪(即dmbpt)中的至少一种，以及噻吩甲酰三氟丙酮(即tta)和6,6,7,7,8,8-七-氟-2,2-二甲基辛烷-3,4-二酮(即fod)中的至少一种。
优选的，稀土离子与dpbt、bpt和/或dmbpt的比例为1∶1；苯乙烯-马来酸共聚物与稀土离子的质量比为8:1～1000:1，优选80:1～300:1；每个纳米粒子表面平均修饰的白蛋白分子个数为1～200。
优选的，所述光致发光纳米粒子的数均粒径为8～60纳米。
本发明还提供了上述光致发光纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)将有机敏化稀土发光配合物与苯乙烯-马来酸共聚物一起溶解于可以与水混溶的有机溶剂中，得到溶液a；
2)将溶液a与水混合，得到发光纳米粒子胶体溶液b；
3)蒸发除去步骤2)得到的胶体溶液b中的有机溶剂，对所得胶体溶液进行加热处理，得到发光纳米粒子胶体溶液c；
4)将步骤3)得到的发光纳米粒子胶体溶液c与白蛋白水溶液混合搅拌，即制得表面被白蛋白修饰的，由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子。
所述稀土配合物为Eu(tta)3bpt,Eu(tta)3dpbt、Eu(tta)3dmbpt、Eu(fod)3bpt,Eu(fod)3dpbt或Eu(fod)3dmbpt中的至少一种。
上述步骤1)中使用的有机溶剂包括但不限于乙醇、丙酮或四氢呋喃中的一种或几种，稀土配合物的浓度为0.0075～0.5mg/mL，所述苯乙烯-马来酸共聚物高分子的浓度为0.075～20mg/mL。
步骤2)中，在减压诱导微射流混合器中将溶液a与水混合。
步骤3)中，蒸发温度可依据有机溶剂的性质决定，加热处理的温度为35～150℃。
步骤4)中，混合搅拌的温度为15～40℃。
本发明提供的光致发光纳米粒子可用作药物载体，应用于皮肤给药、药物可控释放以及活体成像等领域。
本发明提供的发光纳米粒子，具有如下优点：
本发明提供的表面被白蛋白修饰的，基本上由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子具有优异的皮肤富集能力。经裸鼠尾静脉注射的发光纳米粒子可在裸鼠皮肤处富集，3小时后腿部皮肤中纳米粒子的发光强度是皮下其它组织中纳米粒子的发光强度的1.5-20倍。本发明提供的纳米粒子在皮肤中优异的富集能力可以克服紫外、可见光穿透深度浅而无法引起深层组织纳米粒子响应这一难题，在皮肤给药、药物的可控释放以及活体成像领域具有应用价值。
本发明提供的表面被白蛋白修饰的，由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子具有的优异的皮肤富集能力是无法从已有知识推论而知的，具有显著的创造性和很好的应用价值。
附图说明
图1为实施例1中Eubpt@SMAH-S纳米粒子的粒径分布图。
图2为实施例1中Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的粒径分布图。
图3为实施例1中Eubpt@SMAH-S-HSA的发射光谱(激发波长为410纳米)和激发光谱(检测波长为618纳米)图。
图4为实施例1中Eubpt@SMAH-S-HSA的吸收光谱图。
图5为实施例1中Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的发光寿命衰减曲线。
图6为实施例1中Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子在生物体中的光稳定性实验结果。
图7为实施例1中经裸鼠尾静脉注射Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子后不同时刻裸鼠腿部的时间分辨荧光成像图(延时500纳秒)。
图8为实施例1中经裸鼠尾静脉注射Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子后不同时刻裸鼠腿部归一化荧光强度曲线(样本数量为3只)。
图9为实施例1中经裸鼠尾静脉注射Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子3小时后裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的明场及时间分辨荧光成像图。其中，a、b和c分别为裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的明场图；d、e和f分别为裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的时间分辨荧光成像图。
图10为对照例1中Eubpt@SMAH-S纳米粒子的发射光谱图(激发波长为410纳米)和激发光谱图(检测波长为618纳米)。
图11为对照例1中Eubpt@SMAH-S纳米粒子的吸收光谱图。
图12为对照例1中经裸鼠尾静脉注射Eubpt@SMAH-S纳米粒子后裸鼠腿部不同时刻的时间分辨荧光成像图(延时500纳秒)。
图13为对照例1中经裸鼠尾静脉注射Eubpt@SMAH-S纳米粒子后不同时刻裸鼠腿部归一化荧光强度(样品数量为3只)。
图14为对照例1中经尾静脉注射Eubpt@SMAH-S纳米粒子3小时后裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的明场及时间分辨荧光成像图。其中，a、b和c分别为裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的明场图；d、e和f分别为裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的时间分辨荧光成像图。
图15为实施例2中经裸鼠尾静脉注射Eubpt@SMAH-L-HSA纳米粒子3小时后裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的明场及时间分辨荧光成像图。其中，a、b和c分别为裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的明场图；d、e和f分别为裸鼠腿部整体、皮下组织和腿部皮肤的时间分辨荧光成像图。
图16为实施例3中Eudpbt@SMAH纳米粒子的粒径分布图。
图17为实施例3中Eudpbt@SMAH-HSA纳米粒子的粒径分布图。
图18为实施例3中Eudpbt@SMAH-HSA的发射光谱图(激发波长为400纳米)和激发光谱图(检测波长为617纳米)。
图19为实施例3中Eudpbt@SMAH-HSA的吸收光谱图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，现给出若干实施例和对照例，但本发明所涉及的内容并不仅局限于实施例。
下述实施例和对照例中所用方法如无特别说明均为常规方法，所用试剂均可通过商购获得。
实施例1、平均粒径为13.9纳米的表面被白蛋白修饰的苯乙烯-马来酸共聚物与Eu(tta)3bpt形成的复合物纳米粒子的制备及其在皮肤富集特性
称取1.0mg Eu(tta)3bpt配合物和10.0mg苯乙烯-马来酸共聚物(部分异丁酯化，Mw～65,000)溶解于35.0mL丙酮中，使用专利CN202447061U公开的减压诱导微射流混合装置于室温下将上述丙酮溶液与水混合，真空度为0.09兆帕。于35℃下减压旋蒸出混合液中的丙酮(真空度为0.09兆帕)，将所得胶体溶液在100℃条件下加热回流1小时，得到由苯乙烯-马来酸共聚物、铕离子和有机敏化稀土发光配体bpt及tta构成的复合物纳米粒子(记作Eubpt@SMAH-S)的胶体溶液。动态光散射测试结果表明，所制备的Eubpt@SMAH-S纳米粒子的数均粒径为9.4纳米，粒径分布范围为7-13纳米(图1)。
在35℃水浴搅拌的条件下，将160mL含11.0mg Eubpt@SMAH-S纳米粒子的胶体溶液加入到5.0mL浓度为2.0mg/mL的白蛋白水溶液中，室温搅拌2小时，得到表面被白蛋白修饰的Eubpt@SMAH-S纳米粒子(记作Eubpt@SMAH-S-HSA)的胶体溶液。如图2所示，动态光散射测试结果表明，所制备的Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的数均粒径为13.9纳米，粒径分布范围为11-16.5纳米，表明白蛋白已吸附于Eubpt@SMAH-S纳米粒子的表面。
使用超滤法(截留分子量为100KD)分离Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子胶体溶液中的纳米粒子和未参与反应的白蛋白，使用BCA法分析未参与反应的白蛋白的含量，计算得到Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子中，平均每个Eubpt@SMAH-S纳米粒子表面被3个白蛋白分子修饰。
如图3和图4所示，Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的激发峰位于414纳米处(检测波长为618纳米)，发射峰位于618纳米处(激发波长为410纳米)，吸收峰位于414纳米处。图5所示的Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的发光强度随时间的衰减曲线可以使用双指数衰减函数拟合，得到两个衰减常数分别为397μs(57.92％)和1.35ms(42.08％)，远长于大部分生物自发荧光的寿命(小于20ns)。
经尾静脉向裸鼠体内注入Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子胶体溶液(Eubpt@SMAH-S浓度为1.1mg/mL，体积为300μL)10分钟后将裸鼠处死，使用中国专利申请公开说明书CN105891170A公开的时间分辨-双光子激发活体荧光成像系统观察Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子在裸鼠腿部的发光强度随时间的变化。为了消除生物自发荧光和激光散射光的干扰，采集信号时设置ICCD的延时为500纳秒。如图6所示，在生理环境中Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的发光强度在2小时内无下降，证明Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子在生理环境中具有良好的光稳定性。
经尾静脉向Balb/c裸鼠(周龄6-8周，18-20克)体内注入Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子胶体溶液(Eubpt@SMAH-S浓度为1.1mg/mL，体积为300μL)后，使用时间分辨-双光子激发活体荧光成像系统对裸鼠腿部进行实时荧光成像分析，结果如图7所示，采集信号时设置ICCD的延时为500纳秒。为了减少实验动物的个体差异等因素对定量分析成像结果产生的干扰，动力学数据采用归一化处理后的结果。归一化处理方式如下：将分析区域采集到的发光强度扣除背景强度得到净发光强度，将各时刻的净发光强度除以观察时间内最大净发光强度得到归一化强度值。图8中每个实验点是3只裸鼠的平均结果。经尾静脉将Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子胶体溶液注入裸鼠体内后，裸鼠腿部发光强度持续上升60分钟。3小时后，将裸鼠处死，分析裸鼠腿部皮肤和皮下的其它组织的发光强度。结果表明，裸鼠腿部皮肤中Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的发光强度是皮下组织中Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子的发光强度的16倍(图9)，证明经裸鼠尾静脉注入裸鼠体内的Eubpt@SMAH-S-HSA纳米粒子会在裸鼠皮肤富集。
对照例1、苯乙烯-马来酸共聚物与Eu(tta)3bpt形成的复合物纳米粒子的制备及皮肤输运性质
按照实施例1中的制备方法，制备了由苯乙烯-马来酸共聚物、铕离子和有机敏化稀土发光配体bpt及tta构成的复合物纳米粒子Eubpt@SMAH-S的胶体溶液。如图10和图11所示，Eubpt@SMAH-S纳米粒子的激发峰位于414纳米处(检测波长为618纳米)，发射峰位于618纳米处(激发波长为410纳米)，吸收峰位于414纳米处。
经尾静脉向Balb/c裸鼠(周龄6-8周，18-20克)体内注入Eubpt@SMAH-S纳米粒子胶体溶液(1.1mg/mL，300μL)后，使用时间分辨-双光子激发活体荧光成像系统对裸鼠腿部进行实时荧光成像分析，采集信号时设置ICCD的延时为500纳秒，结果如图12所示。图13为归一化动力学曲线，每个实验点是3只裸鼠的平均结果。经尾静脉将Eubpt@SMAH-S纳米粒子胶体溶液注入裸鼠体内后，在3小时内，纳米粒子在裸鼠腿部的发光强度呈单调下降趋势。3小时后，将裸鼠处死，分析裸鼠腿部皮肤、皮下的其它组织的发光强度。结果表明，腿部皮肤中Eubpt@SMAH-S纳米粒子的发光强度与皮下其它组织中纳米粒子的发光强度相同(图14)。对比实施例1的实验结果可知，本发明提供的纳米粒子具有在动物皮肤中高度富集的能力。
实施例2、数均粒径为53.6纳米的表面被白蛋白修饰的苯乙烯-马来酸共聚物与Eu(tta)3bpt形成的复合物纳米粒子的制备及其在皮肤富集特性
按照实施例1中的制备方法和条件，将丙酮体积改为2毫升，制得数均粒径为47.6纳米的由苯乙烯-马来酸共聚物、铕离子和有机敏化稀土发光配体bpt及tta构成的复合物纳米粒子(记作Eubpt@SMAH-L)，粒径分布范围为42-52纳米。在35℃水浴搅拌的条件下，向白蛋白的水溶液(5.0mL，2.0mg/mL)中加入160mL含11.0mg Eudpbt@SMAH-L纳米粒子的胶体溶液，室温搅拌2小时，得到数均粒径为53.6纳米的表面被白蛋白修饰的Eubpt@SMAH-L纳米粒子(记作Eubpt@SMAH-L-HSA)，粒径分布范围为50-59纳米。使用超滤法(截留分子量为100KD)分离Eubpt@SMAH-L-HSA纳米粒子和未参与反应的白蛋白，使用BCA法分析未参与反应的白蛋白的含量，计算得到Eubpt@SMAH-L-HSA纳米粒子中，平均每个Eubpt@SMAH-L纳米粒子表面被185个白蛋白分子修饰。
Eubpt@SMAH-L-HSA纳米粒子的激发峰位于414纳米处(检测波长为618纳米)，发射峰位于618纳米处(激发波长为410纳米)，吸收峰位于414纳米处。
经尾静脉向Balb/c裸鼠(周龄6-8周，18-20克)体内注入Eubpt@SMAH-L-HSA纳米粒子胶体溶液(Eubpt@SMAH-L浓度为1.1mg/mL，体积为300μL)3小时后，腿部皮肤中Eubpt@SMAH-L-HSA纳米粒子的发光强度与皮下其它组织中纳米粒子的发光强度之比为1.8，如图15所示。
实施例3、表面被白蛋白修饰的由苯乙烯-马来酸共聚物与Eu(fod)3dpbt形成的复合物纳米粒子的制备
称取0.3mg Eu(fod)3dpbt配合物和10.0mg苯乙烯-马来酸共聚物(部分异丁酯化，Mw～65,000)溶解于40.0mL四氢呋喃中，使用减压诱导微射流混合装置于室温下将上述四氢呋喃溶液与水混合，于35℃下减压旋蒸出混合液中的四氢呋喃；将所得胶体溶液在100℃条件下加热回流1小时，得到由苯乙烯-马来酸共聚物、铕离子和有机敏化稀土发光配体dpbt及fod构成的复合物纳米粒子(记作Eudpbt@SMAH)胶体溶液。动态光散射测试结果表明，所制备的Eudpbt@SMAH纳米粒子的数均粒径为17.4纳米，粒径分布范围为14.2-21.8纳米(图16)。
在35℃水浴搅拌的条件下，向10.0mL含有30.0mg白蛋白的水溶液中加入160mL含10.3mg Eudpbt@SMAH纳米粒子的胶体溶液，室温搅拌2小时，得到表面被白蛋白修饰的Eudpbt@SMAH纳米粒子(记作Eudpbt@SMAH-HSA)。动态光散射测试结果表明，所制备的Eudpbt@SMAH-HSA的数均粒径为23.5纳米，粒径分布范围为20.0-27.2纳米(图17)。表明白蛋白已吸附于Eudpbt@SMAH纳米粒子的表面。
如图18和图19所示，Eudpbt@SMAH-HSA纳米粒子的激发峰位于400纳米处(检测波长为617纳米)，发射峰位于617纳米处(激发波长为400纳米)，吸收峰位于392纳米处。
经尾静脉向Balb/c裸鼠(周龄6-8周，18-20克)体内注入300微升浓度为1.1mg/mL的Eudpbt@SMAH-HSA纳米粒子胶体溶液3小时后，腿部皮肤中Eudpbt@SMAH-HSA纳米粒子的发光强度与皮下其它组织中纳米粒子的发光强度之比大于3。
Claims (12)
1.一种光致发光纳米粒子，是表面被白蛋白修饰的，基本上由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子，所述纳米粒子的数均粒径为8～100纳米。
2.根据权利要求1所述的光致发光纳米粒子，其特征在于，是表面被白蛋白修饰的，由苯乙烯-马来酸共聚物、有机敏化稀土发光配体以及稀土离子构成的复合物纳米粒子，所述纳米粒子的数均粒径为8～100纳米。
3.根据权利要求2所述的光致发光纳米粒子，其特征在于，所述稀土离子为铕离子，其最大敏化发光波长大于等于400纳米。
4.根据权利要求2所述的光致发光纳米粒子，其特征在于，所述有机敏化稀土发光配体为2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪、2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪和2-(N,N-二乙基苯胺-2,6-二甲基-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪中的至少一种，以及噻吩甲酰三氟丙酮和6,6,7,7,8,8-七-氟-2,2-二甲基辛烷-3,4-二酮中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的光致发光纳米粒子，其特征在于，稀土离子与2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪、2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪和/或2-(N,N-二乙基苯胺-2,6-二甲基-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪的比例为1∶1；苯乙烯-马来酸共聚物与稀土离子的质量比为8:1～1000:1，优选80:1～300:1；每个纳米粒子表面平均修饰的白蛋白分子个数为1～200。
6.根据权利要求2所述的光致发光纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子的数均粒径为8～60纳米。
7.权利要求1～6任一所述的光致发光纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)将有机敏化稀土发光配合物与苯乙烯-马来酸共聚物一起溶解于可以与水混溶的有机溶剂中，得到溶液a；
2)将溶液a与水混合，得到发光纳米粒子胶体溶液b；
3)蒸发除去步骤2)得到的胶体溶液b中的有机溶剂，对所得胶体溶液进行加热处理，得到发光纳米粒子胶体溶液c；
4)将步骤3)得到的发光纳米粒子胶体溶液c与白蛋白水溶液混合搅拌，即制得所述光致发光纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述稀土配合物为Eu(tta)3bpt、Eu(tta)3dpbt、Eu(tta)3dmbpt、Eu(fod)3bpt,Eu(fod)3dpbt和Eu(fod)3dmbpt中的至少一种，其中tta为噻吩甲酰三氟丙酮，fod为6,6,7,7,8,8-七-氟-2,2-二甲基辛烷-3,4-二酮；bpt为2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪，dpbt为2-(N,N-二乙基苯胺-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪，dmbpt为2-(N,N-二乙基苯胺-2,6-二甲基-4-基)-4,6-二(3,5-二甲基吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中使用的有机溶剂包括但不限于乙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种；所述稀土配合物的浓度为0.0075～0.5mg/mL，所述苯乙烯-马来酸共聚物的浓度为0.075～20mg/mL。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，在减压诱导微射流混合器中混合溶液a与水；步骤3)中，蒸发温度依据有机溶剂的性质决定，加热处理的温度为35～150℃；步骤4)中，混合搅拌温度为15～40℃。
11.权利要求7～10所述制备方法制备的发光纳米粒子。
12.权利要求1～6任一所述光致发光纳米粒子作为药物载体的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810546780.8A CN110628419B (zh) | 2018-05-31 | 2018-05-31 | 一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810546780.8A CN110628419B (zh) | 2018-05-31 | 2018-05-31 | 一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110628419A true CN110628419A (zh) | 2019-12-31 |
| CN110628419B CN110628419B (zh) | 2020-11-03 |
Family
ID=68966224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810546780.8A Active CN110628419B (zh) | 2018-05-31 | 2018-05-31 | 一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110628419B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101701151A (zh) * | 2008-05-21 | 2010-05-05 | 北京大学 | 荧光纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN102936501A (zh) * | 2012-11-01 | 2013-02-20 | 华东理工大学 | 量子点-有机染料复合物关/开型镉离子比率荧光探针及其制备方法 |
| CN103361064A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-10-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种信号放大型量子点免疫荧光探针的制备方法及其应用 |
| CN105126714A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-12-09 | 上海交通大学 | 一种功能性纳米颗粒复合微球及其制备与应用 |
-
2018
- 2018-05-31 CN CN201810546780.8A patent/CN110628419B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101701151A (zh) * | 2008-05-21 | 2010-05-05 | 北京大学 | 荧光纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN102936501A (zh) * | 2012-11-01 | 2013-02-20 | 华东理工大学 | 量子点-有机染料复合物关/开型镉离子比率荧光探针及其制备方法 |
| CN103361064A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-10-23 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种信号放大型量子点免疫荧光探针的制备方法及其应用 |
| CN105126714A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-12-09 | 上海交通大学 | 一种功能性纳米颗粒复合微球及其制备与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEN YANG 等: "Nanoprobes for two-photon excitation time-resolved imaging of living animals: In situ analysis of tumor-targeting dynamics of nanocarriers", 《BIOMATERIALS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110628419B (zh) | 2020-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2200659B1 (fr) | Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants | |
| CA2951729C (en) | Albumin-indocyanine green-paclitaxel complex and preparation method and use thereof | |
| CN100577209C (zh) | 一种磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束及其制备方法 | |
| KR101043407B1 (ko) | 암 표적성이 우수한 단백질 복합체 및 이의 제조방법 | |
| CN108159422A (zh) | 一种自组装载药系统及其复合制剂的制备方法 | |
| CN108042810B (zh) | 一种酸响应释氢纳米药物及其制备方法 | |
| EP1583473A2 (en) | Nanoparticle based stabilization of ir fluorescent dyes | |
| CN111840549B (zh) | 载铂类药物/光敏剂的蛋白纳米粒及其制备方法和应用 | |
| CN106039326A (zh) | 一种锆‑卟啉金属有机框架材料的纳米抗癌探针的制备方法 | |
| CN111956801B (zh) | 光控释放co和阿霉素的纳米药物系统及其制备和应用 | |
| CN104587474A (zh) | 一种金核复合纳米载体及其制备方法和应用 | |
| CN103623430A (zh) | 一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的靶向共载药物传递系统纳米粒的制备方法及应用 | |
| Moore et al. | Polymer‐Coated Radioluminescent Nanoparticles for Quantitative Imaging of Drug Delivery | |
| CN111249467A (zh) | 肿瘤自靶向多级响应型介孔硅递药系统及其制备方法 | |
| Park et al. | Biodegradable manganese-doped hydroxyapatite antitumor adjuvant as a promising photo-therapeutic for cancer treatment | |
| CN106166141A (zh) | 一种用于肿瘤成像与治疗的多功能复合纳米药物及其制备方法 | |
| KR20200006748A (ko) | 근적외선 흡수 염료 함유 나노입자, 이의 제조방법, 및 이의 용도 | |
| Zhou et al. | A “protective umbrella” nanoplatform for loading ICG and multi-modal imaging-guided phototherapy | |
| Zhu et al. | Intra-arterial infusion of PEGylated upconversion nanophosphors to improve the initial uptake by tumors in vivo | |
| CN105001426A (zh) | 一种具有肿瘤靶向性的聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法 | |
| CN110628419B (zh) | 一种可在动物体皮肤富集的发光纳米粒子及其制备方法 | |
| CN113648415A (zh) | 一种用于靶向治疗肿瘤的有机金属纳米载药颗粒及其制备方法 | |
| CN109364253A (zh) | 一种用于提高肿瘤组织渗透性的纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| KR101352316B1 (ko) | 무기화된 폴리에틸렌 글리콜 함유 양친성 나노입자를 포함하는 약물 전달체 | |
| CN110123765B (zh) | 一种千金子甾醇磁性靶向微球制剂的制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |