CN110590744B - 一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂 - Google Patents

一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110590744B
CN110590744B CN201910593090.2A CN201910593090A CN110590744B CN 110590744 B CN110590744 B CN 110590744B CN 201910593090 A CN201910593090 A CN 201910593090A CN 110590744 B CN110590744 B CN 110590744B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
amd3465
sfb
synthesis
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910593090.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110590744A (zh
Inventor
李会强
栾苗
轩昂
徐俊玲
史大鹏
高永举
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Provincial Peoples Hospital
Original Assignee
Henan Provincial Peoples Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Provincial Peoples Hospital filed Critical Henan Provincial Peoples Hospital
Priority to CN201910593090.2A priority Critical patent/CN110590744B/zh
Publication of CN110590744A publication Critical patent/CN110590744A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110590744B publication Critical patent/CN110590744B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明为一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法，本发明设计合成了带有伯胺功能基团的新型CXCR4小分子拮抗剂AMD3465‑NH2，AMD3465‑NH2进一步与SFB反应，并用64Cu进行放射化学标记，得到高放化纯度的PET显像剂(64Cu)‑AMD3465‑SFB，该显像剂稳定性与水溶性好，体内血液清除快，主要经肾脏和肝脏代谢，在趋化因子受体CXCR4阳性表达的4T1荷瘤Balb/c鼠中摄取明显，肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强，而且肿瘤是特异性摄取。这些实验结果说明(64Cu)‑AMD3465‑SFB在进行肿瘤PET显像方面具有很好的临床应用开发前景。

Description

一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂
技术领域
本发明涉及到影像医学技术领域，具体涉及到一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法。
背景技术
细胞表面特定受体的检测显像是反映分子和细胞过程的主要手段。由于趋化因子受体CXCR4在癌症和HIV等多种疾病中的重要作用，在过去十多年中已成为研究得最多的趋化因子受体之一。CXCR4是一种七层跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)，基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α，也称为CXCL12)是其天然的内源性配体。CXCR4/SDF-1α生物对对自身免疫性疾病的正常发展和造血功能具有重要作用，同时也在肿瘤转移、HIV进入、炎症反应和细胞运输中起着重要的作用。研究表明，在至少23种不同的造血癌、上皮癌和间充质癌等中都存在CXCR4的过度表达，而且肿瘤中CXCR4的过度表达通常与肿瘤侵袭性强、预后不好和低生存率、转移风险增加、复发率高和化疗耐药性有关。因此，CXCR4是肿瘤靶向性显像和治疗的一个理想靶点。
PET是一种被广泛应用于诊断和监测肿瘤的无创成像技术。目前已经研究开发出多种靶向CXCR4受体的PET显像剂，包括小分子、多肽、抗体、和纳米颗粒等。比较成熟的小分子类CXCR4显像剂主要是AMD3100和AMD3465。与AMD3100相比，AMD3465只保留了一个十四四氮烷环，从而减弱了结构自身的正电性，而且还呈现更强的亲和力(41.7±1.2nM)，所以其在作为靶向CXCR4的显像剂方面有着巨大的优势。另外，AMD3465的吡啶环部分给其自身结构进行进一步修饰而提供了有利条件，从而使得合成出更多结构类似AMD3465的CXCR4小分子类PET显像剂成为可能。
发明内容
本发明提供了一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法，它具有较好的稳定性和水溶性，在体内肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强，并且，该PET显像剂在体内主要经肾脏和肝脏代谢，体内血液清除快。
本发明实现上述目的采用以下技术方案：
一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂，它的名称为64Cu-AMD3465-SFB，它的结构式为：
Figure GDA0003161476640000021
一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂，它的合成方法为首先合成带有伯胺功能基团的CXCR4小分子拮抗剂AMD3465-NH2，然后将AMD3465-NH2与SFB反应，并用64Cu进行放射化学标记即得64Cu-AMD3465-SFB；
所述的AMD3465-NH2的合成步骤如下：
(1)化合物1的合成：
Figure GDA0003161476640000022
将2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、二碳酸二叔丁酯和六水合氯化镍加到甲醇中并搅拌，然后向混合液中分批加入硼氢化钠，反应液在室温下反应5h；反应液通过硅藻土和硅胶过滤，滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，然后过滤并浓缩，粗产品经硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体产品即为化合物1；
(2)化合物2的合成：
Figure GDA0003161476640000023
将化合物1、三氟乙酸钯、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、氰化锌和锌粉加到三孔圆底烧瓶中，三孔圆底烧瓶抽真空并冲入氮气，然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)，在室温搅拌10分钟后，加热到100℃反应3h；反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取，得到的有机相浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得到白色固体产品即为化合物2；
(3)化合物3的合成：
Figure GDA0003161476640000024
将化合物2溶于甲醇，加入10％钯碳的甲醇溶液，将反应试管中空气用氢气置换三次，反应混合液在55psi的氢气压力下室温振荡12h；停止反应，过滤除去钯碳催化剂，蒸干溶剂，然后用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取三次，有机相干燥后蒸干得化合物3粗产品；
(4)化合物4的合成：
Figure GDA0003161476640000031
化合物3粗产品不经纯化而直接用于化合物4的合成；将化合物3和邻硝基苯磺酰氯溶解于二氯甲烷中，用氩气保护，冰盐浴条件下缓慢滴加三乙胺，室温下继续反应，用薄层色谱(TLC)监测直至化合物3反应完全；反应完全后，过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得固体产物4；
(5)化合物5的合成：
Figure GDA0003161476640000032
称取1,4,8,11-四氮杂环十四烷和三乙胺溶解到二氯甲烷中并用氩气保护，先向反应混合物中滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，再在冰水浴的条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜；过滤，有机相干燥过夜浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得到化合物5；
(6)化合物6的合成：
Figure GDA0003161476640000033
将α,α’-二溴对二甲苯溶解在乙腈中，然后向该溶液中加入碳酸钾和碘化钾，并滴加化合物5的乙腈溶液，反应混合物在60℃搅拌4h；过滤浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得白色泡沫状化合物6；
(7)化合物7的合成：
Figure GDA0003161476640000041
将化合物4、化合物6和碳酸钾溶解于乙腈中，反应混合液在60℃条件下避光搅拌过夜。过滤并蒸干溶剂，加入乙酸乙酯中重新溶解，用卤水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体化合物7；
(8)化合物8的合成：
Figure GDA0003161476640000042
将化合物7、苯基硫醇和碳酸钾溶解到乙腈中，反应混合液在50℃条件下搅拌，用TLC进行监控，一旦化合物7完全反应，停止搅拌，过滤并浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得到化合物8；
(9)AMD3465-NH2的合成：
Figure GDA0003161476640000043
称取化合物8加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌1h；反应液蒸干，用半制备HPLC进行纯化，最终得黄色固体化合物AMD3465-NH2；
所述的SFB的合成步骤如下：
Figure GDA0003161476640000044
将对氟苯甲酸、N-羟基丁二酰亚胺和二环己基碳二亚胺(DCC)溶解于乙腈中，反应混合液在室温下搅拌过夜。过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得白色固体SFB；
所述的64Cu-AMD3465-SFB的具体合成步骤如下：
(1)AMD3465-SFB的合成：
Figure GDA0003161476640000051
将AMD3465-NH2和SFB溶解于二甲基亚砜中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，室温下振荡过夜，用半制备HPLC进行纯化，最终得到固体化合物AMD3465-SFB；
(2)64Cu-AMD3465-SFB的合成：
取AMD3465-SFB的二甲基亚砜溶液加入到2mCi(74MBq)64Cu-CuCl2的乙酸铵溶液，在90℃下加热30min，用radio-HPLC测放化纯，得到64Cu-AMD3465-SFB。
本发明采用上述技术方案具有以下有益效果：
本显像剂与水溶性好，主要经肾脏和肝脏代谢，在趋化因子受体CXCR4阳性表达的4T1荷瘤Balb/c鼠中摄取明显，肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强，而且肿瘤是特异性摄取。
同时，它保留了AMD3465的整体结构，故有望成为一种特异性靶向CXCR4受体的小分子类PET显像剂，另外，SFB是一种多用途的辅助基团，常被用于18F的标记，所以，64Cu-AMD3465-SFB结构中SFB的引入也为以后制备18F标记的类似AMD3465的小分子类PET显像剂奠定了基础。
附图说明
图1为本发明的合成线路图。
图2为注射64Cu-AMD3465-SFB 90min后的正常(A)和阻断(B)PET图像(箭头指示乳腺癌肿瘤)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
如图1所示的显像剂64Cu-AMD3465-SFB的合成路线，该显像剂的合成主要包括AMD3465-NH2的合成、SFB的合成、64Cu-AMD3465-SFB的合成三部分。
1、AMD3465-NH2的合成
(1)化合物1的合成步骤：称取0.82g(5.40mmol)2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、2.36g(10.83mmol)二碳酸二叔丁酯和1.29g(5.41mmol)六水合氯化镍加到50ml甲醇中并搅拌，然后向混合液中分批加入0.61g(16.02mmol)硼氢化钠，反应液在室温下反应5h。反应液通过硅藻土和硅胶过滤，滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，然后过滤并浓缩，粗产品经硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体产品(0.88g,63％)。
化合物1的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.52(d,1H),7.83(d,1H),7.58(dd,1H),6.74(t,1H),3.22-3.17(m,2H),2.71(t,2H),1.29(s,9H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝257.4。
(2)化合物2的合成步骤：称取2.05g(7.99mmol)化合物1、0.26g(0.78mmol)三氟乙酸钯、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、0.74g氰化锌和0.1g锌粉加到三孔圆底烧瓶中，三孔圆底烧瓶抽真空并冲入氮气，然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)，在室温搅拌10分钟后，加热到100℃反应3h。反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取，得到的有机相浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得到白色固体产品(1.08g,55％)。
化合物2的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.61(d,1H),7.96(d,1H),7.86(dd,1H),6.93(t,1H),3.25-3.18(m,2H),2.84(t,2H),1.35(s,9H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝248.5。
(3)化合物3合成步骤：称取0.52g(2.11mmol)化合物2溶于3ml甲醇，加入2ml0.05g 10％钯碳的甲醇溶液，将反应试管中空气用氢气置换三次，反应混合液在55psi的氢气压力下室温振荡12h。停止反应，过滤除去钯碳催化剂，蒸干溶剂，然后用0.1M碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取三次，有机相干燥后蒸干得化合物3粗产品。
化合物3的液相色谱-质谱联用分析数据如下：
HPLC-MS:M/Z(M+H+)＝252.6。
(4)化合物4的合成步骤：化合物3粗产品未经进一步纯化而直接用于化合物4的合成。称取0.65g(约2.59mmol)化合物3和1.15g(5.19mmol)邻硝基苯磺酰氯溶解于30ml二氯甲烷中，用氩气保护，冰盐浴条件下缓慢滴加1.57g(15.52mmol)三乙胺，室温下继续反应，用薄层色谱(TLC)监测直至化合物3反应完全。反应完全后，过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得固体产物4。
化合物4的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.25(d,1H),8.08(dd,1H),7.87(dd,1H),7.75-7.62(m,2H),7.46(dd,1H),7.20(d,1H),6.55(t,1H),4.55(s,1H),4.41(d,2H),3.32(m,2H),2.75(t,2H),1.42(s,9H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝251.7。
(5)化合物5的合成步骤：称取1.03g(5.14mmol)1,4,8,11-四氮杂环十四烷和2.53g(25.01mmol)三乙胺溶解到50ml二氯甲烷中并用氩气保护，先向反应混合物中滴加20ml 1.86g(8.52mmol)二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，再在冰水浴的条件下缓慢滴加15ml 1.41g(6.46mmol)二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤，有机相干燥过夜浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得到化合物5(2.12g,82％)。
化合物5的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CHCl3-d):δ3.55-3.08(m,12H),2.74(t,2H),2.62(s,2H),1.95(s,2H),1.71(s,2H),1.56(s,4H),1.53-1.32(m,25H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝501.6。
(6)化合物6的合成步骤：称取2.15g(8.15mmol)α,α’-二溴对二甲苯溶解在40ml乙腈中，然后向该溶液中加入0.26g(1.88mmol)碳酸钾和0.25g(1.51mmol)碘化钾，并滴加10ml0.42g(0.84mmol)化合物5的乙腈溶液，反应混合物在60℃搅拌4h。过滤浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得白色泡沫状化合物6(0.51g,88％)。
化合物6的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CHCl3-d):δ7.32(m,2H),7.23(m,2H),4.48(s,2H),3.52(s,2H),3.25(d,12H),2.63(s,2H),2.37(s,2H),1.89(s,2H),1.68(s,2H),1.52-1.13(m,27H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝684.8。
(7)化合物7的合成步骤：称取0.48g(1.10mmol)化合物4、0.87g(1.27mmol)化合物6和0.46g(3.33mmol)碳酸钾溶解于30ml乙腈中，反应混合液在60℃条件下避光搅拌过夜。过滤并蒸干溶剂，加入30ml乙酸乙酯中重新溶解，用卤水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体化合物7(0.91g,79％)。
化合物7的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.26(d,1H),7.99(m,1H),7.68(d,2H),7.64-7.55(m,1H),7.42(d,1H),7.24-7.02(m,5H),4.58(s,4H),3.49(s,2H),3.45-3.19(m,14H),2.76(t,2H),2.60(s,2H),2.33(s,2H),1.90(s,2H),1.68(s,2H),1.57-1.29(d,37H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝1040.6。
(8)化合物8的合成步骤：称取0.71g(0.68mmol)化合物7、0.23g(2.09mmol)苯基硫醇和0.38g(2.75mmol)碳酸钾溶解到20ml乙腈中，反应混合液在50℃条件下搅拌，用TLC进行监控，一旦化合物7完全反应，停止搅拌，过滤并浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得到化合物8(0.52g,90％)。
化合物8的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d):δ8.45(s,1H),7.86(s,1H),7.65-7.47(m,5H),4.76(d,2H),3.97-2.75(m,25H),1.98(s,2H),1.80(t,2H),1.49-1.36(d,37H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝855.3。
(9)化合物AMD3465-NH2的合成步骤：称取0.35g(0.41mmol)化合物8加入到10ml85％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌1h。反应液蒸干，用半制备HPLC进行纯化，最终得黄色固体化合物AMD3465-NH2(0.12g,65％)。
化合物AMD3465-NH2的核磁共振氢谱和电喷雾质谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,D2O-d2):δ8.20(d,1H),7.58(t,1H),7.25-7.09(m,5H),4.17-3.95(m,6H),3.80(s,2H),3.29-2.58(m,23H),1.88-1.64(m,5H).ESI-MS:M/Z(M+H+)＝454.8。
2、SFB的合成
化合物SFB的合成步骤：称取2.02g(14.42mmol)对氟苯甲酸、4.98g(43.27mmol)N-羟基丁二酰亚胺和4.46g(21.64mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)溶解于100ml乙腈中，反应混合液在室温下搅拌过夜。过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得白色固体(3.08g,90％)。
SFB的核磁共振氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3-d2):δ8.26(d,2H),7.92(d,2H),4.42(q,2H),1.41(t,3H)。
3、64Cu-AMD3465-SFB的合成
(1)AMD3465-SFB的合成步骤：
称取0.21g(0.46mmol)AMD3465-NH2和0.16g(0.67mmol)SFB溶解于1.5ml二甲基亚砜中，然后加入0.29g(2.24mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，室温下振荡过夜。用半制备HPLC进行纯化，最终得到固体化合物(0.18g,68％)。
AMD3465-SFB的电喷雾质谱数据为：ESI-MS:M/Z(M+H+)＝576.9。
(2)64Cu-AMD3465-SFB的合成步骤：
取2μL 2nmol AMD3465-SFB的二甲基亚砜溶液加入到200μL 2mCi(74MBq)64Cu-CuCl2的乙酸铵溶液(pH＝8.2)，在90℃下加热30min，用radio-HPLC测放化纯。反应液加入1.8ml生理盐水配成64Cu-AMD3465-SFB注射液待用。总的放化产率为87％±3.6％(非衰减校正)，放化纯大于98％，比活度为1×103mCi/μmol(37GBq/μmol)。
实验验证
以小鼠作为实验对象，对上述制得的64Cu-AMD3465-SFB显像剂进行试验。
1、动物模型建立
收集趋化因子受体CXCR4阳性表达的小鼠乳腺癌细胞株(4T1)，配成200μL含约106个细胞的磷酸盐缓冲液盐水和基质凝胶(v/v，1/1)的混合液，种植于正常Balb/c小鼠(16-22g，4-6周龄，n＝6)的右肩皮下。1.5周后，肿瘤大小长到约1cm时用于PET成像。
2、PET显像
取6只荷瘤BALB/C小鼠随机分为两组，一组尾静脉注射100μL 64Cu-AMD3465-SFB注射液(100μCi,3.7MBq)，另一组在注射100μL的64Cu-AMD3465-SFB注射液前30min通过小鼠腹腔注射阻断剂：AMD3465(25mg/Kg)。两组小鼠均在体内代谢30min和90min时进行PET显像。90min后PET显像和阻断显像图如图2。
由图2可知，64Cu-AMD3465-SFB在肾脏和肝脏出现很高的浓聚，说明其主要经肾脏和肝脏代谢。64Cu-AMD3465-SFB在趋化因子受体CXCR4阳性表达的4T1荷瘤Balb/c鼠中摄取明显(图2A)，肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强。注射AMD3465阻断剂后，趋化因子受体CXCR4阳性表达的4T1肿瘤对64Cu-AMD3465-SFB的摄取明显降低(图2B)，说明了肿瘤对64Cu-AMD3465-SFB的摄取是特异性的。这些实验结果都为64Cu-AMD3465-SFB在对肿瘤CXCR4受体的PET显像和临床应用方面提供了可能。

Claims (2)

1.一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂，其特征在于：它的名称为64Cu-AMD3465-SFB，它的结构式为：
Figure FDA0003161476630000011
。
2.一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂的制备方法，其特征在于：它的合成方法为首先合成带有伯胺功能基团的CXCR4小分子拮抗剂AMD3465-NH2，然后将AMD3465-NH2与SFB反应，并用64Cu进行放射化学标记即得64Cu-AMD3465-SFB；
所述的AMD3465-NH2的合成步骤如下：
(1)化合物1的合成：
Figure FDA0003161476630000012
将2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、二碳酸二叔丁酯和六水合氯化镍加到甲醇中并搅拌，然后向混合液中分批加入硼氢化钠，反应液在室温下反应5h；反应液通过硅藻土和硅胶过滤，滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，然后过滤并浓缩，粗产品经硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体产品即为化合物1；
(2)化合物2的合成：
Figure FDA0003161476630000013
将化合物1、三氟乙酸钯、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、氰化锌和锌粉加到三孔圆底烧瓶中，三孔圆底烧瓶抽真空并冲入氮气，然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)，在室温搅拌10分钟后，加热到100℃反应3h；反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取，得到的有机相浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得到白色固体产品即为化合物2；
(3)化合物3的合成：
Figure FDA0003161476630000014
将化合物2溶于甲醇，加入10％钯碳的甲醇溶液，将反应试管中空气用氢气置换三次，反应混合液在55psi的氢气压力下室温振荡12h；停止反应，过滤除去钯碳催化剂，蒸干溶剂，然后用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取三次，有机相干燥后蒸干得化合物3粗产品；
(4)化合物4的合成：
Figure FDA0003161476630000021
化合物3粗产品不经纯化而直接用于化合物4的合成；将化合物3和邻硝基苯磺酰氯溶解于二氯甲烷中，用氩气保护，冰盐浴条件下缓慢滴加三乙胺，室温下继续反应，用薄层色谱(TLC)监测直至化合物3反应完全；反应完全后，过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得固体产物4；
(5)化合物5的合成：
Figure FDA0003161476630000022
称取1,4,8,11-四氮杂环十四烷和三乙胺溶解到二氯甲烷中并用氩气保护，先向反应混合物中滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，再在冰水浴的条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜；过滤，有机相干燥过夜浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得到化合物5；
(6)化合物6的合成：
Figure FDA0003161476630000023
将α,α’-二溴对二甲苯溶解在乙腈中，然后向该溶液中加入碳酸钾和碘化钾，并滴加化合物5的乙腈溶液，反应混合物在60℃搅拌4h；过滤浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得白色泡沫状化合物6；
(7)化合物7的合成：
Figure FDA0003161476630000031
将化合物4、化合物6和碳酸钾溶解于乙腈中，反应混合液在60℃条件下避光搅拌过夜，过滤并蒸干溶剂，加入乙酸乙酯中重新溶解，用卤水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体化合物7；
(8)化合物8的合成：
Figure FDA0003161476630000032
将化合物7、苯基硫醇和碳酸钾溶解到乙腈中，反应混合液在50℃条件下搅拌，用TLC进行监控，一旦化合物7完全反应，停止搅拌，过滤并浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得到化合物8；
(9)AMD3465-NH2的合成：
Figure FDA0003161476630000033
称取化合物8加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌1h；反应液蒸干，用半制备HPLC进行纯化，最终得黄色固体化合物AMD3465-NH2；
所述的SFB的合成步骤如下：
Figure FDA0003161476630000034
将对氟苯甲酸、N-羟基丁二酰亚胺和二环己基碳二亚胺(DCC)溶解于乙腈中，反应混合液在室温下搅拌过夜， 过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得白色固体SFB；
所述的64Cu-AMD3465-SFB的具体合成步骤如下：
(1)AMD3465-SFB的合成：
Figure FDA0003161476630000041
将AMD3465-NH2和SFB溶解于二甲基亚砜中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，室温下振荡过夜，用半制备HPLC进行纯化，最终得到固体化合物AMD3465-SFB；
(2)64Cu-AMD3465-SFB的合成：
取AMD3465-SFB的二甲基亚砜溶液加入到2mCi(74MBq)64Cu-CuCl2的乙酸铵溶液，在90℃下加热30min，用radio-HPLC测放化纯，得到64Cu-AMD3465-SFB。
CN201910593090.2A 2019-07-03 2019-07-03 一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂 Active CN110590744B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910593090.2A CN110590744B (zh) 2019-07-03 2019-07-03 一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910593090.2A CN110590744B (zh) 2019-07-03 2019-07-03 一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110590744A CN110590744A (zh) 2019-12-20
CN110590744B true CN110590744B (zh) 2021-11-02

Family

ID=68852772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910593090.2A Active CN110590744B (zh) 2019-07-03 2019-07-03 一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110590744B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113750257A (zh) * 2020-06-04 2021-12-07 中国科学院宁波工业技术研究院慈溪生物医学工程研究所 一种肿瘤靶向成像材料、其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101780286A (zh) * 2009-01-16 2010-07-21 中国人民解放军总医院 趋化因子受体cxcr4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2520406A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Emory University Cxcr4 antagonists and methods of their use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101780286A (zh) * 2009-01-16 2010-07-21 中国人民解放军总医院 趋化因子受体cxcr4非肽类拮抗剂的放射性诊断与治疗药物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
６-18F-Py-AMD3465的合成及荷瘤鼠microPET/CT现象研究;刘楠等;《中华核医学与分子影像杂志》;20160430;第36卷(第2期);122-126 *
Imaging CXCR4 Expression in Human Cancer Xenografts:Evaluation of Monocyclam 64Cu-AMD3465;Ravindra A. De Silva et al.;《THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE》;20110630;第52卷(第6期);986-993 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110590744A (zh) 2019-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chansaenpak et al. [18 F]-Group 13 fluoride derivatives as radiotracers for positron emission tomography
CN110627868B (zh) 一种18f标记的化合物及豆荚蛋白酶靶向的pet显像探针
CN112194651A (zh) 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用
CN108863963A (zh) 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
JP6164556B2 (ja) 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤
AU2012296937A1 (en) Folate conjugates of albumin-binding entities
JP5318874B2 (ja) 放射性フッ素化方法
CN110590744B (zh) 一种靶向趋化因子受体cxcr4的小分子类pet显像剂
TW202241865A (zh) 成纖維細胞活化蛋白抑制劑
CN114933590A (zh) 一种双靶点多聚体化合物及其应用
JP2022518598A (ja) フッ化ケイ素アクセプタ置換放射性医薬品とその前駆体
CN113149966A (zh) Nir/pet双模态造影剂及其制备方法与应用
CN107586317A (zh) 一种可激活的肿瘤凋亡pet显像剂及其制备方法和用途
EP3956346A1 (en) Novel radiolabelled cxcr4-targeting compounds for diagnosis and therapy
JPWO2011099480A1 (ja) １８ｆ標識化合物の製造方法及びその方法に用いる高分子化合物
WO2022126275A1 (en) Radiolabeled compounds targeting the prostate-specific membrane antigen
WO2017096430A1 (en) Hydroxamic acid-based compounds
WO2021087568A1 (en) Radiolabelled targeting ligands
Gruzdev et al. Synthesis of closo-and nido-carborane derivatives of the KRGD peptide
EP2032590A1 (en) Triazole containing metal chelating agents
WO2022186273A1 (ja) 放射性化合物
CN114805231B (zh) 一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法
TWI650138B (zh) 多鏈醣複合物、放射性多鏈醣造影劑及其用途
CN114805109B (zh) 氟[18f]沙芬酰胺的高效制备方法及pet显像剂应用
CN114703194B (zh) 一种氟-18标记的cd63靶向化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant