CN110585217A - 雷公藤红素在治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种雷公藤红素在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用。本发明所述的雷公藤红素或其药学上可接收的盐对小鼠蛋氨酸胆碱缺乏膳食(MCD)诱导的非酒精性脂肪肝炎显示出明显的保护作用，能显著降低这个模型血浆中丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，降低肝脏中的炎症因子以及脂质蓄积，降低肝纤维化因子，恢复胆汁酸动态平衡，可应用于制备非酒精性脂肪肝炎的药物中。

Description

雷公藤红素在治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用
技术领域：
本发明涉及雷公藤红素的新用途，尤其涉及雷公藤红素在制药领域中的用途，具体涉及雷公藤红素制备治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物中的应用。
背景技术：
NASH于1980年首次被提出，是指一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪蓄积变性和肝脏炎症为特征的临床病理综合征。NASH的肝细胞坏死与炎症反应导致星状细胞活化，星状细胞在肝纤维化中发挥关键作用。NASH如果不进行有效治疗，将发展为肝硬化以及肝细胞癌，最终导致肝功能衰竭甚至死亡。早期NASH通过生活方式干预，如降低体重，可以缓解甚至逆转脂肪变性过程。晚期NASH患者目前没有有效的药物治疗。
雷公藤红素是从中药雷公藤(Tripterygium Wilfordi)根皮部位分离出的五环三萜类化合物。雷公藤红素可以治疗水肿、高血压、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森症、关节炎、哮喘等多种疾病。此外，雷公藤红素可以抑制多种肿瘤细胞的增殖、发展以及迁移。但雷公藤红素对NASH是否有预防和治疗作用，目前尚未见文献报道。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的局限，对雷公藤红素针对NASH的保护作用效果进行研究，明确雷公藤红素对NASH的保护作用。同时，为传统的卫矛科雷公藤属雷公藤提取物雷公藤红素拓展新的应用领域，本发明将雷公藤红素应用于NASH的治疗，具有明显效果。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
雷公藤红素或其药学上可接收的盐在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用。
含有雷公藤红素或其药学上可接收的盐，以及药学上可接收的辅料或赋性剂的药物组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用。
如所述的应用，其中所述雷公藤红素或其药学上可接收的盐通过降低肝脏中的脂质水平，或减少由非酒精性脂肪肝炎引起的肝脏炎症，或减轻由非酒精性脂肪肝炎引起的肝纤维化达到预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎。
所述雷公藤红素提取于卫矛科雷公藤属雷公藤，生产厂家为成都瑞芬思生物科技有限公司，所述雷公藤红素分子式为C29H38O4，结构式如下：
其治疗NASH的作用机制为：雷公藤红素具有促进胆汁酸排泄的作用，其作用机制可能通过影响肝脏或肠道中的法尼醇X受体(FXR)信号通路。此外，雷公藤红素可能通过肠道菌群调节机体胆汁酸动态平衡。最后，雷公藤红素改善胆汁酸合成基因(胆固醇7α羟化酶(CYP7a1))减少体内胆汁酸的形成，从源头抑制胆汁酸进一步合成。雷公藤红素改善胆汁酸吸收转运体(如牛磺胆酸钠共转运多肽(Ntcp)、有机阴离子转运多肽4(Oatp4))；增加胆汁酸流出转运体(如胆酸盐输出泵(Bsep)以及多药耐药蛋白2(Mrp2))的表达，促进胆汁酸排泄，从而达到治疗NASH的作用。
使用要求：给药方式为口服，对应相应患者的体重，其用量为0.01-1000mg/kg体重/天。
使用对象：NASH患者。
本发明的有益效果为：本发明通过MCD诱导的小鼠NASH模型，研究并证实了雷公藤红素可用于治疗NASH，能显著改善血浆生理生化指标，显著抑制肝脏炎症，改善胆汁酸以及脂质动态平衡，对NASH有显著疗效。
附图说明：
图1：MCS空白组、MCD模型组、雷公藤红素治疗组小鼠肝脏组织病理切片图。
图2：雷公藤红素改善血浆生理生化指标。
图3：A雷公藤红素改善炎症因子肿瘤坏死因子α(Tnfa)的表达水平；B雷公藤红素改善肝纤维化相关因子。
图4：A雷公藤红素恢复肝脏中的甘油三脂(TG)水平；B雷公藤红素恢复肝脏中的总胆固醇(TC)水平；C雷公藤红素恢复血浆中的TG水平；D雷公藤红素恢复血浆中的TC水平。
图5：A雷公藤红素改善血浆中的胆汁酸水平；B雷公藤红素改善肝脏中胆汁酸合成以及及转运相关的基因。
具体实施方式：
下面结合附图，用具体实施例来进一步说明本发明的实质性内容。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。
实施例1：
雷公藤红素对MCD诱导的小鼠NASH的治疗作用：
动物：C57BL/6小鼠，SPF级，37～40日龄，体重20～23g，雄性；购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
药品与试剂：雷公藤红素，红色无定型结晶粉末，成都瑞芬思生物科技有限公司。TG、TC、天冬氨酸氨基转移酶(AST)试剂盒、丙氨酸氨基转移酶(ALT)试剂盒，均为南京建成生物工程研究所生产。油红O购自Sorlarbio公司。MCD以及对照MCS饲料购自南通特洛菲饲料科技有限公司。DMSO、吐温80、胆酸(CA)、石胆酸(DCA)、牛磺胆酸(TCA)、甘氨胆酸(GCA)、牛磺猪脱氧胆酸(THDCA)、牛磺脱氧胆酸(TDCA)、氯磺丙脲均购自Sigma公司。ω鼠胆酸(ωMCA)购自美国Santa Cruz Biotechnology公司。牛磺α鼠胆酸(TαMCA)、β鼠胆酸(βMCA)购自美国Steraloids公司。牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)购自Medchemexpress公司。引物序列Tnfa(CCACCACGCTCTTCTGTCTAC；AGGGTCTGGGCCATAGAACT)、Collagen1a1(CATGTTCAGCTTTGTGGACCT；GCAGCTGACTTCAGGGATGT)、Timp金属肽酶抑制剂(Timp1)(GCAAAGAGCTTTCTCAAAGACC；AGGGATAGATAAACAGGGAAACACT)、αSMA(GTCCCAGACATCAGGGAGTAA；TCGGATACTTCAGCGTCAGGA)、转化生长因子β(Tgfb)(CGGAGAGCCCTGGATACCAAC；AACCCAGGTCCTTCCTAAA)、Fxr(TGGGCTCCGAATCCTCTTAGA；TGGTCCTCAAATAAGATCCTTGG)、小异二聚体伴侣分子(Shp)(TCTGCAGGTCGTCCGACTATTC；AGGCAGTGGCTGTGAGATGC)、Cyp7a1(GGGAATGCCATTTACTTGGA；GTCCGGATATTCAAGGATGC)、Ntcp(AGGGGGACATGAACCTCAG；TCCGTCGTAGATTCCTTTGC)、Oatp4(ACCAAACTCAGCATCCAAGC；TAGCTGAATGAGAGGGCTGC)、Mrp4(AGCTTCAACGGTACTGGGATA；TCGTCGGGGTCATACTTCTC)、Bsep(CCAGAACATGACAAACGGAA；AAGGACAGCCACACCAACTC)、Mrp2(TCCAGGACCAAGAGATTTGC；TCTGTGAGTGCAAGAGACAGGT)由南京金斯瑞生物科技有限公司合成。色谱级乙腈购自默克公司。
主要仪器：精密电子天平，Sartorius公司；全自动酶标仪，BioTekInstruments公司；水浴恒温振荡器SHA-C，常州中诚仪器制造有限公司；冷冻离心机，Eppendorf公司。CFXConnect实时定量PCR仪购自Bio-Rad公司。超高效液相色谱四极杆飞行时间质谱购自美国Agilent公司。生物样品匀质器precellys 24，购自Bertin Technologies。正置显微镜，购自Nikon公司。组织切片机，购自徕卡公司。
实验方法：
实验分组：实验共需24只雄性C57BL/6小鼠，分为三组：MCS空白组(n＝8)；MCD造模组(n＝8)；雷公藤红素治疗组(n＝8)。
药物溶解及剂量：雷公藤红素采用1％DMSO、2％吐温80、以及97％水(v：v：v)溶解，灌胃给药，给药剂量10mg/kg体重每天。
实验流程：
MCD造模四周后，给予雷公藤红素治疗，每隔一天给药一次，连续给药两周。MCD以及MCS膳食共给予6周。第一周为过渡期，第1-2天，模型组以及雷公藤红素治疗组膳食比例为：MCD:MCS＝1:2；第3-4天，模型组以及雷公藤红素治疗组膳食比例为：MCD:MCS＝1:1；第5-6天，模型组以及雷公藤红素治疗组膳食比例为：MCD:MCS＝2:1。此后连续五周，模型组以及雷公藤红素治疗组给予全MCD膳食喂养。给MCD处理六周后，小鼠摘眼球取血，之后脱颈处死，血浆样品于冰上放置1-2h后，在4℃下4000g离心5min，取上清血浆样品，测定血浆生化指标AST、ALT、TG以及TC水平。同时采用超高效液相色谱质谱测定血浆中胆汁酸水平：取10μL血浆样品，与190μL67％(v/v)的乙腈(含内标氯磺丙脲5μM)混合，在4℃下18000g离心20min，取上清进样。
液相条件如下：内源性代谢物通过XDB-C18色谱柱(2.1×100mm1.8μM，美国Agilent公司)分离。流动相A相为水(含0.01％的甲酸)，B相为乙腈(含0.01％的甲酸)。流速设定为0.3mL/min。梯度如下：1-12min，B相由2％升至98％；保持2min后，B相降至2％；最后2min，维持B相为2％。色谱柱温度设置为45℃。
质谱条件如下：离子采集范围为质荷比100-800；毛细管电压设置为3.5kV。进样锥电压设置为20V；氩气作为碰撞气；雾化气压为35psi；干燥器温度设置为350℃。
并收集新鲜小鼠肝脏，部分浸泡于10％福尔马林中，进行H&E染色以及天狼星红染色；部分直接制备冷冻切片，进行油红O染色；部分冻存于-80℃，测定肝脏中的TG、TC水平，并测定肝脏中的炎症因子、肝纤维化因子、胆汁酸相关基因。
实验结果：图1为肝脏组织切片图。结果显示，H&E染色得出，MCD导致肝脏中脂质蓄积以及炎症浸润；雷公藤红素治疗后，脂质蓄积以及炎症浸润均明显减少。油红O染色发现，MCD导致肝脏中脂质蓄积，雷公藤红素降低肝脏中的脂质蓄积。天狼猩红染色得出，MCD导致肝纤维化的产生，雷公藤红素降低肝脏的肝纤维化水平。
图2血浆生理生化指标分析发现，MCD导致血浆中的AST以及ALT水平显著升高；雷公藤红素治疗后，血浆ALT水平得到显著恢复。
图3测定炎症因子发现，MCD上调Tnfa的表达；雷公藤红素恢复升高的Tnfa水平(图3中A)。测定肝纤维化因子发现，MCD导致肝纤维化因子Collagen1a1、Timp1、aSMA以及Tgfb表达上调；雷公藤红素恢复Collagen1a1、Timp1、aSMA以及Tgfb的表达水平(图3中B)。以上结果表明，雷公藤红素改善MCD诱导的肝脏炎症以及肝纤维化水平。
图4中A、B测定肝脏中的TG以及TC水平发现，MCD导致肝脏中TG以及TC水平显著升高；雷公藤红素治疗后，肝脏TG以及TC水平显著降低(P<0.05)。图4中C、D测定血浆中的TG以及TC水平发现，MCD导致血浆中TG以及TC水平显著降低；雷公藤红素治疗后，血浆中TG以及TC水平显著恢复(P<0.05)(图4中C、D)。以上结果表明，雷公藤红素改善MCD诱导的脂质紊乱。
图5中A血浆液质数据分析发现，雷公藤红素可以降低MCD模型组增加的ωMCA、CA、Tβ/αMCA、TCA、THDCA、TUDCA、TCDCA等多种胆汁酸水平。进一步分析肝脏胆汁酸相关基因发现，雷公藤红素恢复Fxr以及其下游靶基因Shp，恢复胆汁酸合成基因Cyp7a1，恢复基底吸收转运体Ntcp以及Oatp4，恢复基底流出转运体Mrp4，恢复微管流出转运体Bsep以及Mrp2(图5中B)。以上结果表明，雷公藤红素改善血浆中的胆汁酸水平，恢复肝脏胆汁酸合成以及转运相关基因。
以上结果共同表明，雷公藤红素可以改善MCD诱导的NASH。

Claims (3)

1.雷公藤红素或其药学上可接收的盐在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用。
2.含有雷公藤红素或其药学上可接收的盐，以及药学上可接收的辅料或赋性剂的药物组合物在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于其中所述雷公藤红素或其药学上可接收的盐通过降低肝脏中的脂质水平，或减少由非酒精性脂肪肝炎引起的肝脏炎症，或减轻由非酒精性脂肪肝炎引起的肝纤维化达到预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎。
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