CN110563948A - 一种衍生于l-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种衍生于L‑苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺‑聚乙二醇共聚物及其制备方法，其分子结构式如式Ⅰ所示，该共聚物兼具可降解和亲水性，生物相容性好，降解率适中，还具有良好的力学性能，可解决目前临床使用较多的聚醚醚酮不可降解和表面疏水的实际问题，在生物医学和硬组织外科植入等领域具有潜在的应用价值，尤其适用于脊柱修复领域。

Description

一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物及 其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物及其制备方法。
背景技术
目前使用较多的脊柱融合器主要由金属材料或生物相容性良好的聚合物材料制成。金属脊柱融合材料目前主要以钛合金为主，但其不可降解，长期存在于人体内容易产生金属腐蚀现象，且其不可透X射线，影响植骨融合情况的观察；另一方面，金属钛合金的弹性模量与人体骨质不相匹配，明显的应力屏蔽效应会影响植骨的融合速度和效果。近年来，以聚醚醚酮(PEEK)材料为主的医用高分子材料由于其弹性模量与人体骨组织较为匹配而受到关注。然而，PEEK材料在临床应用上仍面临着诸多的局限性：1)聚醚醚酮材料尽管具有优良的生物相容性，但其表面输水而呈生物惰性，此外，其生物活性有限，骨整合和骨传导能力差，无法在一定的时间内与周围组织牢固结合；2)虽然聚醚醚酮具有与人体骨组织相接近的弹性模量，但其作为非吸收型植入物在植入后期不能随着内部植骨的逐渐吸收而降解，对植骨的融合产生了明显的应力屏蔽作用，影响植骨融合和受损脊柱的修复。长期存在于人体内的外科植入物容易引起机体的免疫排斥反应，必要时需要通过二次手术将植入物取出，这势必会给病人带来二次手术的痛苦。
因此，研究同时具备可降解性、亲水性和生物活性，适合作为外科植入物应用于脊柱修复领域的生物材料非常有意义。本申请人研究出一种衍生于L-氨基酸的聚酰胺酰亚胺/二氧化硅纳米复合材料及其制备方法(CN107141489)，该复合材料具有良好的亲水性及可降解性，但细胞相容性和力学性能不够理想，在此基础上，本申请人研究出一种新的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物及其制备方法，该共聚物降解性好，细胞毒性小，具有良好的生物相容性，柔韧性适中，在生物医学和硬组织外科植入等领域具有潜在的应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物及其制备方法，该共聚物降解性好，细胞毒性小，具有良好的生物相容性，柔韧性适中，在生物医学和硬组织外科植入等领域具有潜在的应用价值，其制备方法步骤简单，反应条件温和。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
提供一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物，其分子结构式如下式Ⅰ所示：
其中R选自以下基团：
其中，p、m、n为整数，且1≤p＜44，1≤m＜100，1≤n＜100。
本发明还包括上述衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的制备方法，具体步骤如下：
1)将L-苯丙氨酸和3,3’,4,4’-联苯四甲酸二酐(BPDA)分散于冰醋酸中，于20～25℃下搅拌10～12小时，然后升温至118～125℃搅拌回流反应4～5小时，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，再用5％的盐酸水溶液洗涤反应产物，最后抽滤，滤饼真空干燥得到基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体；
2)在N2保护下，将小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺和步骤1)所得基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体加入熔融的四丁基溴化铵中，待溶解形成均相溶液后逐滴加入亚磷酸三苯酯(TPP)，然后将反应体系升温至110～120℃反应2.5～3h，反应结束后向体系中逐滴加入无水乙醇至析出固体，搅拌析出产物，产物经洗涤，抽滤，滤饼真空干燥得到衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物。
按上述方案，步骤1)所述L-苯丙氨酸和3,3’,4,4’-联苯四甲酸二酐摩尔比为1.990～2.020：1。
按上述方案，步骤2)所述小分子二胺单体选自对二氨基联苯(BD)、3,3'-二甲基-4,4'-二氨基二苯甲烷(DMMDA)、对苯二胺(PPA)、4,4’-二氨基二苯醚(ODA)中的一种或多种。
按上述方案，步骤2)所述基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体与小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺、四丁基溴化铵、亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：0.98～0.85：0.02～0.15：10～12：6～8，并且基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体摩尔量为小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺摩尔量之和。
按上述方案，步骤2)所述聚氧乙烯二胺的数均分子量为2000-8000。
本发明还包括上述衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物在脊柱修复领域的应用。
本发明提供的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物，具有良好的力学性能和柔韧性，其中聚酰胺酰亚胺结构单元作为刚性链段为材料提供了较好的力学性能，聚乙二醇结构单元作为柔性链段为共聚物提供较好的韧性，此外，聚乙二醇链段的加入使共聚物具有较好的亲水性和生物相容性，小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺和基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体的聚合机理为缩合聚合，形成无规共聚物，两种单体由酰胺键链接，无界面效应。
本申请通过原料的选择及配比调控聚合物中刚性链段和柔性链段的比例，从而调控所得衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的降解速率及力学性能，避免应力屏蔽的出现，使所得共聚物降解性好，具有良好的生物相容性，细胞毒性小，力学性能尤其是柔韧性良好。
本发明的有益效果在于：1、本发明提供的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物兼具可降解和亲水性，生物相容性好，降解率适中，还具有良好的力学性能，可解决目前临床使用较多的聚醚醚酮(PEEK)不可降解和表面疏水的实际问题，在生物医学和硬组织外科植入等领域具有潜在的应用价值，尤其适用于脊柱修复领域；2、本发明提供的制备方法步骤简单，绿色环保，反应条件温和，在聚合过程中不会破坏高分子链段。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的PAI-co-PEG2000的1H-NMR图；
图2为实施例1所制备的PAI-co-PEG2000的FTIR图；
图3为实施例1-3所制备的共聚物表面及截面形貌扫描图；
图4为实施例1-3所制备的共聚物未降解时及降解28天后的表面形貌图；
图5为实施例1-3所制备的共聚物表面细胞粘附图；
图6为实施例1-3所制备的共聚物及聚酰胺酰亚胺(PAI)的拉伸模量图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物，其制备方法步骤如下：
1)将5.8844克(0.02mol)的BPDA和6.6741克(0.0404mol)的L-苯丙氨酸均匀分散在75ml冰醋酸中形成均相溶液，室温(25℃)下搅拌反应12小时，然后在油浴中升温至118℃，回流反应5小时；反应结束后，进行减压蒸馏，蒸出反应溶剂，蒸馏温度为63℃，流速1～2滴/秒；最后用5％的盐酸水溶液洗涤反应产物3次，抽滤，滤饼在30℃真空干燥12小时，得到基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体；
2)将1.8克(9.0mmol)的ODA和2克(1mmol)聚氧乙烯二胺(Mn＝2000)，5.97克(10mmol)步骤1)制备的基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体在N2保护下一次性加入到38.6844克(0.12mol)熔融的四丁基溴化铵中，待形成均相溶液后逐滴加入24.8224克(0.08mol)的TPP，将反应体系置于110℃的油浴中，在N2保护下搅拌反应2.5小时。反应结束后，向反应液中逐滴加入无水乙醇，搅拌析出产物，无水乙醇洗涤3次，抽滤，60℃真空干燥12小时，得到主链含L-苯丙氨酸聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物(PAI-co-PEG)。
本实施例制备的PAI-co-PEG分子结构为：
对本实施例制得的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺/聚乙二醇共聚物进行下述性能测试：
1.核磁分析
PAI-co-PEG的1H-NMR图谱如附图1所示，核磁图谱分析见表1。
表1PAI-co-PEG的核磁图谱分析
图1中δ＝3.51处的特征峰(11H,-OCH2CH2-)是PEG(聚乙二醇)的特征峰，10.010ppm处出现的质子峰为酰胺基上的N-H质子，证明聚合物骨架中含有酰胺基的存在，6.950-6.966、6.970-7.180、7.540-7.560、7.920-7.930、8.240分别是芳香环上的H质子则处在5种不同的化学环境下特征谱带峰。
2.红外分析
PAI-co-PEG的FTIR图谱如图2所示，红外图谱分析见表2。
表2PAI-co-PEG的红外图谱分析
图2中2926cm-1为-CH2-的非对称伸缩振动；1774和1716cm-1分别为酰亚胺环上C＝O的非对称和对称伸缩振动；1374cm-1为酰亚胺环上C-N的伸缩振动，1605cm-1为酰胺基上C＝O的伸缩振动；1533和3380cm-1为酰胺基上N-H的弯曲振动和伸缩振动；1223cm-1为酰胺基中C-N的伸缩振动，证明聚合物结构中同时含有酰胺基和酰亚胺基。1103为聚醚的特征谱带C-O-C的对称伸缩振动，表明高分子链段中含有聚乙二醇。
3.亲水性能测试：
将去离子水滴到实施例1所得共聚物表面，采用水接触角测量仪(JC2000C50Hz，KRUSS)检测该共聚物的水接触角，每隔5mm测一个点，至少测三个点，多次测量取平均值。经测定，所得共聚物的水接触角为60°。
4.PAI/PEG表面形貌扫描图
对本实施例制备的PEG摩尔百分含量为10％(原料中聚氧乙烯二胺摩尔量占基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体摩尔量的10％)的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺/聚乙二醇共聚物进行面扫描结果如图3所示。从图中可以得出，聚乙二醇在聚酰胺酰亚胺基体中均匀分散，说明通过溶液缩聚得到的共聚物无界面效应，截面断裂扫描图说明聚乙二醇嵌入到了聚酰胺酰亚胺的晶格中，两种聚合物的结合良好。
5.在模拟人体环境下对所得聚合物进行体外降解实验：
首先将该聚合物试样置于装有磷酸缓冲液(PBS，pH＝7.4)的封闭试管中，其中试样质量与PBS的体积比为1:20；而后将试管置于37℃、振荡速度为70-80rpm的水浴恒温振荡箱(SHA-C型，巩义市予华仪器有限公司)中培养；在第1、3、5天时分别取出三个试样，置于37℃的鼓风干燥箱中干燥至恒重，通过如下公式计算共聚物降解的质量损失率：
其中W0为试样的原始质量，Wt,dry为样品降解第t天时取出烘干后的质量。
经测定，降解第1、3、5天的质量损失率分别为1.0％、2.5％和5％。聚乙二醇的存在会吸附PBS中的结晶水导致质量的下降不够明显，降解结果表明，材料发生了降解表明材料具有可降解的性能，但是材料的降解变化比较微小表明材料的降解速率较缓慢，用作脊柱修复材料能为新骨的生成提供生长环境。
所述共聚物降解28天后的表面形貌如图4所示。降解28天后，共聚物表面出现了明显的刻蚀或孔洞现象，进一步证实了此种纳米复合材料是可降解的。
6.体外细胞粘附实验
将共聚物制成与96孔板相似大小的形状，采用环氧乙烷消毒后用75％的乙醇冲洗，超净台上晾干，然后放入96孔板中，使材料与培养板底部紧密接触。采用0.25％的胰蛋白酶(Trypsin-EDTA)对传至第二代的BMSCs细胞进行消化，制成5×104/mL的细胞悬液。将细胞悬液接种在材料表面，每孔100μL，而后将细胞培养板置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。细胞与材料共培养12小时后，吸出培养液，用0.01M的PBS缓冲液清洗两次以除去材料表面未粘附的细胞，再用4％的多聚甲醛固定30min，而后分别用DAPI和鬼笔环肽对细胞核和细胞膜进行染色，染色时间分别为20min和2h，最后用CLSM观察材料表面细胞的粘附情况。图5为共聚物表面细胞粘附图，细胞在共聚物的表面上几乎全部呈扁平的伪足丝状扩展，这表明共聚物可以为细胞的粘附生长提供一个生物相容性良好的表面环境，细胞亲和性好。
7.体外细胞毒性试验
MC3T3-E1细胞培养1、3、5天后，各取出一块培养板，在倒置相差显微镜下观察细胞形态，再往每个孔中加10μL的MTT液，然后将此培养板置于细胞培养箱中继续培养4h后，移去上清液，每个孔加入100μL的DMSO，再放在摇床上振荡10min，使混合均匀。最后，用酶标仪(Multiskan FC)检测各组细胞在波长为450nm下的吸光值OD，并参照下面公式计算细胞的相对增殖率(RGR)，RGR值≥75％时细胞毒性等级为0或1级，表示对细胞无毒副作用。
经测定，本实施例制备的共聚物RGR为95％，细胞毒性为1级毒性。
8.力学性能测试
采用万能材料试验机(M350/500，LLOYD,British)对本实施例的共聚物样品进行单轴拉伸，速度为1mm/min，每组试样至少检测5个。图6为本实施例制备的共聚物力学性能拉伸模量图，经测定其拉伸模量为1325MPa。
实施例2
一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物，其制备方法步骤如下：
1)将5.8844克(0.02mol)的BPDA和6.5750克(0.0398mol)的L-苯丙氨酸均匀分散在75ml冰醋酸中形成均相溶液，室温(25℃)下搅拌反应10小时，然后在油浴中升温至125℃，回流反应4小时；反应结束后，进行减压蒸馏，蒸出反应溶剂，蒸馏温度为63℃，最后用5％的盐酸水溶液洗涤反应产物3次，抽滤，30℃真空干燥12小时，得到基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体；
2)将1.748克(9.5mmol)的BD和2克(0.5mmol)聚氧乙烯二胺(Mn＝4000)，5.97克(10mmol)步骤1)制备的基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体在N2保护下一次性加入到32.2370克(0.10mol)熔融的四丁基溴化铵中，待形成均相溶液后逐滴加入18.6168克(0.06mol)的TPP，将反应体系置于120℃的油浴中，在N2保护下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中逐滴加入无水乙醇，搅拌析出产物，无水乙醇洗涤3次，抽滤，60℃真空干燥12小时，得到主链含L-苯丙氨酸聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物(PAI-co-PEG)。红外(FTIR)核磁(1H-NMR)同案例1。
经测定，所得共聚物的水接触角为69°。
经测定，所得共聚物降解第1、3、5天的质量损失率分别为1.6％、2.5％和2.7％。
本实施例制备的聚合物降解的表面形貌和截面形貌图如图3所示，可见聚乙二醇在聚酰胺酰亚胺基体中均匀分散，说明通过溶液缩聚得到的共聚物无界面效应，截面断裂扫描图说明聚乙二醇嵌入到了聚酰胺酰亚胺的晶格中，两种聚合物的结合良好。
所述聚合物降解28天后的表面形貌如图4所示。降解28天后聚合物表面均出现了明显的刻蚀或孔洞现象，进一步证实了此种纳米复合材料是可降解的。
所述聚合物与细胞共培养的细胞粘附图如图5所示。细胞在共聚物的表面上几乎全部呈扁平的伪足丝状扩展，这表明共聚物可以为细胞的粘附生长提供一个生物相容性良好的表面环境，细胞亲和性好。
经测定，本实施例制备的共聚物RGR为93％，细胞毒性为1级毒性。
所述材料的拉伸模量为1130MPa。
实施例3
一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物，其制备方法步骤如下：
1)将5.8844克(0.02mol)的BPDA和6.6113克(0.04mol)的L-苯丙氨酸均匀分散在冰醋酸75ml中形成均相溶液，室温(25℃)下搅拌反应12小时，然后在油浴中升温至125℃，回流反应4小时；反应结束后，进行减压蒸馏，蒸出反应溶剂，蒸馏温度为63℃；最后用5％的盐酸水溶液洗涤反应产物3次，抽滤，30℃真空干燥12小时，得到基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体；
2)将2.014克(9.5mmol)的DMMDA和1克(0.5mmol)聚氧乙烯二胺(Mn＝2000)，5.97克(10mmol)步骤1)制备的基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体在N2保护下一次性加入到32.2370克(0.10mol)熔融的四丁基溴化铵中，待形成均相溶液后逐滴加入18.6168克(0.06mol)的TPP，将反应体系置于120℃的油浴中，在N2保护下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中逐滴加入无水乙醇，搅拌析出产物，无水乙醇洗涤3次，抽滤，60℃真空干燥12小时，得到主链含L-苯丙氨酸聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物(PAI-co-PEG)。红外(FTIR)核磁(1H-NMR)同案例1。
经测定，所得共聚物的水接触角为65°。
经测定，所得共聚物降解第1、3、5天的质量损失率分别为2.3％、3.0％和3.5％。
所述聚合物降解的表面形貌和截面形貌图如图3所示，可见聚乙二醇在聚酰胺酰亚胺基体中均匀分散，说明通过溶液缩聚得到的共聚物无界面效应，截面断裂扫描图说明聚乙二醇嵌入到了聚酰胺酰亚胺的晶格中，两种聚合物的结合良好。
所述聚合物降解28天后的表面形貌如图4所示。降解28天后聚合物表面均出现了明显的刻蚀或孔洞现象，进一步证实了此种纳米复合材料是可降解的。
所述聚合物与细胞共培养的细胞粘附图如图5所示。细胞在共聚物的表面上几乎全部呈扁平的伪足丝状扩展，这表明共聚物可以为细胞的粘附生长提供一个生物相容性良好的表面环境，细胞亲和性好。
经测定，本实施例制备的共聚物RGR为89％，细胞毒性为1级毒性。所述材料的拉伸模量为1095MPa。

Claims (7)

1.一种衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物，其特征在于，其分子结构式如下式Ⅰ所示：
其中R选自以下基团：
其中，p、m、n为整数，且1≤p＜44，1≤m＜100，1≤n＜100。
2.一种权利要求1所述的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将L-苯丙氨酸和3,3’,4,4’-联苯四甲酸二酐分散于冰醋酸中，于20～25℃下搅拌10～12小时，然后升温至118～125℃搅拌回流反应4～5小时，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，再用5％的盐酸水溶液洗涤反应产物，最后抽滤，滤饼真空干燥得到基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体；
2)在N2保护下，将小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺和步骤1)所得基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体加入熔融的四丁基溴化铵中，待溶解形成均相溶液后逐滴加入亚磷酸三苯酯，然后将反应体系升温至110～120℃反应2.5～3h，反应结束后向体系中逐滴加入无水乙醇至析出固体，搅拌析出产物，产物经洗涤，抽滤，滤饼真空干燥得到衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物。
3.根据权利要求2所述的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，步骤1)所述L-苯丙氨酸和3,3’,4,4’-联苯四甲酸二酐摩尔比为1.990～2.020：1。
4.根据权利要求2所述的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述小分子二胺单体选自对二氨基联苯、3,3'-二甲基-4,4'-二氨基二苯甲烷、对苯二胺、4,4’-二氨基二苯醚中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体与小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺、四丁基溴化铵、亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：0.98～0.85：0.02～0.15：10～12：6～8，并且基于L-苯丙氨酸的酰亚胺二酸单体摩尔量为小分子二胺单体、聚氧乙烯二胺摩尔量之和。
6.根据权利要求2所述的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述聚氧乙烯二胺的数均分子量为2000-8000。
7.一种权利要求1所述的衍生于L-苯丙氨酸的聚酰胺酰亚胺-聚乙二醇共聚物在脊柱修复领域的应用。
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