CN110563532A - 钯/铂催化醇脱羟基构建碳氢键的方法 - Google Patents
钯/铂催化醇脱羟基构建碳氢键的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种构建碳氢(氘)键的方法,包括醇与氢(氘)气在钯/铂催化剂和卤代芳烃的存在下,醇羟基被氢(氘)替代后构建碳氢(氘)键。本方法以钯/铂催化剂为催化剂,以绿色的氢(氘)气为氢(氘)源室温下高效的醇脱羟基构建碳‑氢(氘)键的新方法,特别是适于碳‑氘键的构建,可以广泛应用于氘代药物的合成中。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域,具体的涉及碳氢键的构建,特别的是在钯/ 铂催化下,通过醇脱羟基构建碳氢键。
背景技术
随着人类对氘代药物的研究发现,氘替代可以改变药物的特性,例如半衰 期(减少服药次数、可以降低剂量)、吸收、分布和毒性,保持原有的活性和 选择性,而不改变药物的生物学性质,例如形状、大小和靶标结合力。一个氢 原子只有一个质子和一个电子,而氘还有一个中子,这样分子量加倍,这样形 成了更强的分子键,药物更稳定。
在过去几十年里,化学家们一直致力于发展新的化学键形成方法来合成氘 代化合物。应用这些新方法可以高效的实现高价值化学品和候选药物中官能团 的后期相互转换,大大提高了活性药物及其类似物的筛选效率。相反的,化学 选择性的去官能化反应同样也是一个重要的转化。醇脱羟基构建碳-氢键,特别 是碳-氘键的构建,无论是在天然产物合成转化还是药物分子的后期修饰都具有 非常重要的意义。目前主要有三类间接的脱羟基构建碳-氢键方法:
1、Barton-McCombie自由基脱羟基构建碳-氢键:
R1,R2为烷基;R3为H或烷基;R4为H、SCH3、OPh等;1975,多步, 脂肪族2级和3级醇;
2、将醇羟基转变成好的离去基团随后利用还原性的负氢还原构建碳-氢键:
LG为OTSM、OMs、X等,1970s,多/单步,脂肪族一级醇;
3、将醇羟基先氧化,再用Wolff-Kishner反应将羰基还原成亚甲基:
以上的三种策略,Barton-McCombie反应是使用最广泛,也是最普适的醇 脱羟基方法,但是该反应需要首先将醇转化成活性高的硫酯化合物,额外的转 化步骤降低了整个反应效率,另外反应产物中的氢来自于有毒的三丁基锡氢; 第二种策略同样也需要额外的步骤将醇羟基先转化成好的离去基团,而且该策 略不适用于二级醇和三级醇;第三种策略虽然脱氢后的羰基化合物不需要分离 直接可以进行下一步的Wolff-Kishner还原反应,但是该反应的条件不温和,且 在第二步的Wolff-Kishner还原反应中需要使用强还原剂水合肼提供氢源。另 外,因为该策略需要将醇氧化成羰基化合物,这也限制了该方法对三级醇的转 化。
从以上的文献回顾可以看出,目前仍缺乏一种条件温和、底物适用性广(同 时适用于一级二级三级醇),绿色无污染、还原剂为氢源,直接的醇脱羟基途 径。
发明内容
为了克服现有构建碳氢键的缺陷,本发明发展了一种在金属催化剂的作用 下,以绿色的氢气为氢源室温下高效的醇脱羟基构建碳-氢键的新方法,特别适 用于氘代药物的中碳-氘键的构建。
具体的,
一方面,本发明提供了一种构建碳氢键的方法,包括醇与氢气在金属催化 剂和卤代芳烃的存在下,醇羟基被氢替代后构建碳氢键;
其中,
醇为氧醇或硫醇;醇羟基为氧羟基或巯基;
当碳氢键为碳氕键时,氢气为氕气;
当碳氢键为碳氘键时,氢气为氘气;
当碳氢键为碳氚键时,氢气为氚气;
所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂。
在一些实施例中,所述醇为式(I)所示的化合物,所述的醇羟基为式(I) 中的A-H,所述的醇羟基被氢替代后构建的碳氢键为式(II)中的C-H;
其中,
A是O或S;
当碳氢键为碳氕键时,氢气为氕气;
当碳氢键为碳氘键时,氢气为氘气;
当碳氢键为碳氚键时,氢气为氚气;
R1为氢、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环 基烷基、螺环基或螺环基烷基;R2和R3各自独立的为氢、卤素、硝基、烷基、 杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或 螺环基烷基;
或R1、R2和R3中任意两个,与他们共同相连的碳原子一起,任意的形成 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、桥环基或螺环基;
或R1、R2和R3,与他们共同相连的碳原子一起,任意的形成稠环基或桥 环基;
其中,所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷 基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、 桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝 基、卤素的取代基取代。
在另一些实施例中,
R1为氢、C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、 C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环 基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基;R2和R3各自 独立的为氢、卤素、硝基、C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基 C1-20烷基、C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、 C5-20桥环基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基;
或R1、R2和R3中任意两个,与他们共同相连的碳原子一起,任意的形成 C3-20环烷基、C3-20杂环烷基、C2-20芳基、C2-20杂芳基、C5-20稠环基、C5-20桥环 基或C5-20螺环基;
或R1、R2和R3,与他们共同相连的碳原子一起,任意的形成C5-20稠环基 或C5-20桥环基;
其中,所述C1-20烷基、C2-20杂烷基、C3-20环烷基、C3-20环烷基C1-20烷基、 C3-20杂环烷基、C3-20杂环烷基C1-20烷基、C6-20芳基、C6-20芳基C1-20烷基、C2-20杂芳基、C2-20杂芳基C1-20烷基、C5-20稠环基、C5-20稠环基C1-20烷基、C5-20桥环 基、C5-20桥环基C1-20烷基、C5-20螺环基或C5-20螺环基C1-20烷基可任意的被一 个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。
在一些实施例中,所述的醇为如下结构之一:
在一些实施例中,包括醇与氢气在金属催化剂、卤代芳烃以及碱的存在下, 醇羟基被氢替代,构建碳氢键。
在一些实施例中,其中,所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属 氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属醋酸盐。
在一些实施例中,其中,所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇 钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠 或醋酸钾中的一种或多种组合;在一些实施例中,所述的碱为tBuOK或NaOH。
在一些实施例中,其中,所述的钯催化剂为醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯 或钯/碳;所述的铂催化剂为碳/铂或二氧化铂。
在一些实施例中,其中,所述的卤代芳烃为氯代芳烃;优选地,所述的卤 代芳烃为氯苯、对氯甲苯或二氯苯中的一种或多种组合。
在一些实施例中,其中,所述的卤代芳烃为氯代芳烃。
在一些实施例中,其中,所述的卤代芳烃为氯苯、对氯甲苯或二氯苯中的 一种或多种组合。
在一些实施例中,其中,构建碳氢键在室温下进行。
在另一些实施例中,室温表示0-50℃。
在另一些实施例中,室温表示20-40℃。
在另一些实施例中,室温表示25-35℃
在另一些实施例中,构建碳氢键在0-50℃下进行。
在另一些实施例中,构建碳氢键在20-40℃下进行。
在另一些实施例中,构建碳氢键在25-35℃下进行。
在一些实施例中,醇∶金属催化剂的物质的量比为1∶(0.1~0.5);当所述的 构建碳氢键的还包括加入碱时,则醇∶金属催化剂∶碱的物质的量比为1∶ (0.1~0.5)∶(1.05~3);氢气为0.8~1个大气压或1个大气压以上;
当所述构建碳氢键的方法中,不额外添加反应溶剂时,卤代芳烃的量为反 应所需溶剂的量;
当所述构建碳氢键的方法中,还包括添加惰性反应溶剂时,卤代芳烃∶醇 的物质的量比大于等于0.8。
在一些实施例中,醇∶金属催化剂的物质的量比为1∶(0.1~0.5);当还包括 碱时,则醇∶金属催化剂∶碱的物质的量比为1∶(0.1~0.5)∶(1.05~3);氢气为0.8~1个大气压或1个大气压以上;不额外添加反应溶剂时,卤代芳烃的量为反 应所需溶剂的量。
在一些实施例中,醇∶金属催化剂的物质的量比为1∶(0.1~0.5);当还包括 碱时,则醇∶金属催化剂∶碱的物质的量比为1∶(0.1~0.5)∶(1.05~3);氢气为 0.8~1个大气压或1个大气压以上;还包括添加惰性反应溶剂,卤代芳烃∶醇 的物质的量比大于等于0.8。
在一些实施例中,醇∶金属催化剂的物质的量比为1∶(0.1~0.5)。
在一些实施例中,醇∶金属催化剂∶碱的物质的量比为1∶(0.1~0.5)∶ (1.05~3)。
在一些实施例中,氢气为0.8~1个大气压或1个大气压以上。
在一些实施例中,不额外添加反应溶剂时,卤代芳烃的量为反应所需溶剂 的量。
在一些实施例中,还包括添加惰性反应溶剂,卤代芳烃∶醇的物质的量比 大于等于0.8。
定义和一般术语
除非另有说明,本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
现在详细描述本发明的某些实施方案,其实例由随附的结构式和化学式说 明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利 要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或 等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材 料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的 情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术,等等),以本 申请为准。
应进一步认识到,本发明的某些特征,为清楚可见,在多个独立的实施方 案中进行了描述,但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之,本发明的 各种特征,为简洁起见,在单个实施方案中进行了描述,但也可以单独或以任 意适合的子组合提供。
除非另外说明,本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术 人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方 式整体并入本发明。
除非另外说明,应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的,化 学元素与元素周期表CAS版,和《化学和物理手册》,第75版,1994一致。 此外,有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March′s Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述, 其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突,本文所使用的冠词“一”、“一 个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此,本文所 使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如,“一组 分”指一个或多个组分,即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实 施方式中采用或使用。
依据起始物料和方法的选择,本发明化合物可以以可能的异构体中的一个 或它们的混合物,例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原 子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性 试剂制备,或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键,取代基可能为E 或Z构型;如果化合物中含有二取代的环烷基,环烷基的取代基可能有顺式或 反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分 离成纯的或基本纯的几何异构体,对映异构体,非对映异构体,例如,通过色 谱法和/或分步结晶法。
除非其他方面表明,本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对 映异构,非对映异构,和几何异构(或构象异构)):例如含有不对称中心的R、 S构型,双键的(Z)、(E)异构体,和(Z)、(E)的构象异构体。因此,本发明的化 合物的单个立体化学异构体或其对映异构体,非对映异构体,或几何异构体(或 构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以 及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构, 除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明 化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,如 2H,3H,11C,13C,14C,15N,17O,18O,18F,31P,32P,35S,36Cl和125I。
本发明使用的术语“取代基”可以是,但并不限于,羟基,氨基,卤素, 氰基,硝基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基, 巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(=O),烷基-C(=O), 烷基-S(=O),烷基-S(=O)2-,羟基取代的烷基-S(=O),羟基取代的烷基-S(=O)2, 羧基烷氧基,等等。
术语“醇”表示为硫醇或氧醇,是脂肪烃、脂环烃或芳香烃、芳香烃侧链 中的氢原子被羟基或巯基取代而成的化合物,其中脂肪烃、脂环烃或芳香烃、 芳香烃侧链任意的含有1个或多个杂原子。在一些实施例中,醇为氧醇;在一 些实施例中,醇为硫醇。
本发明使用的术语“醇羟基”表示氧羟基或硫羟基(即巯基);在一些实施 例中,醇羟基为氧羟基,即-OH;在一些实施例中,醇羟基为巯基,即-SH。
本发明使用的术语“烷基”表示饱和直链或支链的单价烃基,在一些实施 例中,烷基为C1-20烷基,或烷基为C1-10烷基,或烷基为C1-8烷基,或烷基为C1-6烷基,或烷基为C1-4烷基,或烷基为C1-3烷基,其中烷基可以独立且任选地 被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“杂烷基”表示本发明所述的烷基中的1个或多个碳被 杂原子替代。在一些实施例中,杂烷基为C2-20杂烷基,或杂烷基为C2-10杂烷基, 或杂烷基为C2-8杂烷基,或杂烷基为C2-6杂烷基,或杂烷基为C2-4杂烷基,或 杂烷基为C2-3杂烷基。其中杂烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描 述的取代基所取代。
术语“环烷基”表示单价或多价的饱和单环、双环或三环的碳环体系。在 一些实施例中,环烷基为C3-20环烷基。在一些实施例中,环烷基为C3-10环烷基.
术语“杂环烷基”表示单价或多价的饱和单环、双环或三环的环体系,且 至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中杂原子具有本发明所述的含义; 在一些实施例中,杂环烷为C2-20杂烷基;在一些实施例中,杂环烷为C2-10杂烷 基。
术语“稠环基”表示由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多 环有机化合物。在一些实施例中,稠环基为C5-20稠环基,任选的具有1个或多 个杂原子。在一些实施例中,稠环基为C5-12稠环基,任选的具有1个或多个杂 原子。
术语“桥环基”指基团中任意两个环共用两不直接相连的碳原子或杂原子 的环基,根据组成环的数目分为二环、三环、四环等。在一些实施例中,桥环 基为C5-20桥环基,任选的具有1个或多个杂原子。在一些实施例中,桥环基为 C5-12桥环基,任选的具有1个或多个杂原子。
术语“螺环基”表示为两个单环共用一个碳原子的多环基团,其中两个环 可以为碳环,也可含有1个或多个杂原子。在一些实施例中,螺环基为C5-20螺 环基,任选的具有1个或多个杂原子。在一些实施例中,螺环基为C5-12螺环基, 任选的具有1个或多个杂原子。
术语“芳基”表示共单环,双环,或三环的碳环体系,其中,至少一个环 体系是芳香族的;在一些实施例中,芳基为C6-20芳基。在一些实施例中,芳基 为C6-12芳基。术语“芳基”可以包括苯基,萘基和蒽基。
术语“杂芳基”表示单环,双环,或三环体系,其中至少一个环体系是芳 香族的,且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中杂原子具有本发明所 述的含义;在一些实施例中,杂芳基为C2-20杂芳基。在一些实施例中,杂芳基 为C2-12杂芳基。
术语“卤素”是指F,Cl,Br或I。
术语“杂原子”表示一个或多个O,S,N,P和Si原子,包括N,S和P任 何氧化态的形式;伯、仲、叔胺和季铵盐的形式;或者杂环中氮原子上的氢被 取代的形式。
当本发明使用的术语为两个基团的组合时,前一个基团作为后一个基团的 取代基,经过后一个基团与母体分子相连,其中两个基团具有本发明所述的定 义,如环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、稠环基烷基、桥 环基烷基和螺环基烷基,分别表示环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、 桥环基、螺环基作为烷基的取代基,并通过烷基与母体分子相连,而环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、桥环基、螺环基和烷基具有本发明所述的 定义。
术语“室温”表示0-50℃;在一些实施例中,室温表示20-40℃,在一 些实施例中室温表示25-35℃。
本发明所使用的“反应所需溶剂的量”以完全溶解反应物为宜,随反应物 的不同而适应性的改变。在一些实施例中,反应所需溶剂的量也可适应性的多 于恰好溶解反应物所需的量。
本发明所使用的“惰性反应溶剂”具有本领域通常所述的解释,具体的是 指不易同反应物发生反应的溶剂,和/或不影响反应进程的溶剂。
一般合成过程
一般地,本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的 反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地 制备许多本发明的其他化合物,且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认 为是在本发明的范围之内。例如,根据本发明那些非例证的化合物的合成可以 成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成,如适当的保护干扰基团,通 过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的,或将反应条件做一些常规的修改。 另外,本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合 物的制备。
下面所描述的实施例,除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购 买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和 Alfa ChemicalCompany,使用时都没有经过进一步纯化,除非其他方面表明。 一般的试剂从汕头西陇化工厂,广东光华化学试剂厂,广州化学试剂厂,天津 好寓宇化学品有限公司,青岛腾龙化学试剂有限公司,和青岛海洋化工厂购买 得到。
本发明所使用的溶剂,如氯苯、二氯苯、对甲基氯苯、无水四氢呋喃、二 氧六环、甲苯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二 甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺,事先都经过本领域适应性的干燥方法干燥使 用。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光 谱以CDCl3、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位),用TMS (0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候,将使用下面的 缩写:s(singlet,单峰)、d(doublet,双峰)、t(triplet,三重峰)、q(quartet,四 重峰)、m(multiplet,多重峰)、br(broadened,宽峰)、dd(doublet of doublets, 双二重峰)、dt(doublet of triplets,双三重峰)。偶合常数,用赫兹(Hz)表示。
气相色谱法(GC)是利用气体作流动相的色层分离分析方法。汽化的试样 被载气(流动相)带入色谱柱中,柱中的固定相与试样中各组份分子作用力不 同,各组份从色谱柱中流出时间不同,组份彼此分离。采用适当的鉴别和记录 系统,制作标出各组份流出色谱柱的时间和浓度的色谱图。根据色谱图中表明 的出峰时间和顺序,可对化合物进行定性分析;根据峰的高低和面积大小,可 对化合物进行定量分析。具有效能高、灵敏度高、选择性强、分析速度快、应 用广泛、操作简便等特点。适用于易挥发有机化合物的定性、定量分析。对非 挥发性的液体和固体物质,可通过高温裂解,气化后进行分析。
GC-MS是指气相色谱-质谱联用仪,这是一种测量离子荷质比(电荷-质量 比)的分析仪器。
薄层色谱法(TLC),系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上, 成一均匀薄层。待点样、展开后,根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所 得的色谱图的比移值(Rf)作对比,用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测 定的方法。薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技 术,也用于跟踪反应进程。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例, 对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以 解释本发明,并不用于限定本发明。基于本发明中的实施例,本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明的 保护范围。此外,下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要 彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
实施例
(一)、操作过程:
在圆底烧瓶中依次加入磁子,0.5mmol醇,0.05mmol的钯催化剂,1毫升 的氯苯,0.6mmol的碱,将烧瓶内的气氛换成氢气,随后在1个大气压氢气氛 下室温搅拌反应,TLC或者GC监测反应。原料反应完全之后,反应液过滤, 滤液减压浓缩后即可得纯产物,或进一步柱层析纯化得纯产物,如果产物是低 沸点化合物,用GC-MS做标准曲线计算产率。
(二)、底物拓展实验:
醋酸钯为钯催化剂,氯苯为添加剂,一个大气压的氢气为氢源,叔丁醇钾 做碱,按照(一)中的步骤进行,以多种醇为原料进行碳氢键构建反应,结果 如表4:
表4:
在室温下,一个大气压氢气做氢源条件下,本发明所述的方法具有非常好 的底物适用性,无论是一级醇二级醇还是大位阻的三级醇都能取得较高的反应 产率;
(三)、碳-氘键构建实验
醋酸钯为钯催化剂,氯苯为添加剂,一个大气压的氘气为氢源,叔丁醇钾 做碱,按照(一)中的步骤进行,得到醇脱羟基构建碳-氘键产物。结果如表5:
表5:
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“另一些实 施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描 述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。 在本说明书中,对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。 而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例 或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例 是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在不脱离本 发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修 改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种构建碳氢键的方法,包括醇与氢气在金属催化剂和卤代芳烃的存在下,醇羟基被氢替代后构建碳氢键;
其中,
醇为氧醇或硫醇;醇羟基为氧羟基或巯基;
当式(II)碳氢键为碳氕键时,氢气为氕气;
当式(II)碳氢键为碳氘键时,氢气为氘气;
当式(II)碳氢键为碳氚键时,氢气为氚气;
所述金属催化剂为钯催化剂或铂催化剂。
2.根据权利要求1所述的构建碳氢键的方法,所述醇为式(I)所示的化合物,所述醇羟基为式(I)中的A-H,所述的醇羟基被氢替代后构建的碳氢键为式(II)中的C-H;
其中,
A是O或S;
当式(II)碳氢键为碳氕键时,氢气为氕气;
当式(II)碳氢键为碳氘键时,氢气为氘气;
当式(II)碳氢键为碳氚键时,氢气为氚气;
R1为氢、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基;R2和R3各自独立的为氢、卤素、硝基、烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基;
或R1、R2和R3中任意两个,与他们共同相连的碳原子一起,任意的形成环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、稠环基、桥环基或螺环基;
或R1、R2和R3,与他们共同相连的碳原子一起,任意的形成稠环基或桥环基;
其中,所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、稠环基、稠环基烷基、桥环基、桥环基烷基、螺环基或螺环基烷基可任意的被一个或多个选自羟基、氰基、硝基、卤素的取代基取代。
3.根据权利要求1所述的构建碳氢键的方法,所述的醇为如下结构之一:
4.根据权利要求1所述的构建碳氢键的方法,包括醇与氢气在金属催化剂、卤代芳烃以及碱的存在下,醇羟基被氢替代,构建碳氢键。
5.根据权利要求4所述的构建碳氢键的方法,其中,所述的碱为碱金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物碱金属醋酸盐。
6.根据权利要求4所述的构建碳氢键的方法,其中,所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、甲醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾中的一种或多种组合。
7.根据权利要求1所述的构建碳氢键的方法,其中,所述的钯催化剂为醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯或钯/碳;所述的铂催化剂为碳/铂或二氧化铂。
8.根据权利要求1所述的构建碳氢键的方法,其中,所述的卤代芳烃为氯代芳烃;优选地,所述卤代芳烃为氯苯、对氯甲苯或二氯苯中的一种或多种组合。
9.根据权利要求1所述的构建碳氢键的方法,其中,构建碳氢键在室温下进行。
10.根据权利要求1-9任一项所述的构建碳氢键的方法,其中,醇∶金属催化剂的物质的量比为1∶(0.01~0.5);当所述的构建碳氢键的方法还包括加入碱时,则醇∶金属催化剂∶碱的物质的量比为1∶(0.01~0.5)∶(1.05~3);氢气为0.8~1个大气压或1个大气压以上;
当所述构建碳氢键的方法中,不额外添加反应溶剂时,卤代芳烃的量为反应所需溶剂的量;
当所述构建碳氢键的方法中,还包括添加惰性反应溶剂时,卤代芳烃:醇的物质的量比大于等于0.8。
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