CN110559312A - 一种伤口治疗的组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伤口治疗的组合物及其使用方法，组合物按照质量百分数包括：0.01‑0.3％聚合双胍，0.01‑2.0％表面活性剂，0.01‑1.0％螯合剂，水96.7‑99.97％；本发明通过聚合双胍和表面活性剂协同处理伤口，处理后的铜绿假单胞菌生物膜，金黄色葡萄球菌生物膜和大肠杆菌生物膜在24小时内没有再生长，白色念珠菌生物膜在48小时内没有再生长；由此抑制病菌在伤口形成生物膜，利于伤口愈合；在组合物中添加螯合剂，增强微生物对抗菌组合物的敏感性，有助于微生物去稳定化，从而更有效处理伤口微生物感染；螯合剂可以与金属蛋白酶活性必须的Zn离子结合，导致其失活，促进伤口愈合。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是一种伤口治疗的组合物及其使用方法。
背景技术
感染是延迟伤口愈合最重要的因素之一。美国疾控中心数据表明，65％～80％的伤口感染都与微生物生物膜有关。有研究者发现，慢性伤口中有60％以上存在生物膜。此外，生物膜还涉及牙周病，牙菌斑，移植感染，留置治疗装置(例如导管，假体)，可重复使用器械的感染。伤口由于可提供生物膜附着基质以及生长所需营养，为生物膜形成提供了理想环境，生物膜感染的最主要的特征为：宿主免疫系统无法清除持续感染以及对全身或局部抗菌药物具有抗药性。
目前市场的抗菌剂组合物，通常只是对微生物的抗菌效果进行评价，没有研究组合物在抗生物膜上的用途，以及未对组合物进行抗生物膜效果评价。临床在没有抗生物膜剂的情况下，只能通过频繁的清创术治疗生物膜；市场需要一种能够抑制病菌在伤口形成生物膜的组合物，本发明将解决这样的问题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种伤口治疗的组合物及其使用方法，通过聚合双胍和表面活性剂协同处理伤口，能够抑制病菌在伤口形成生物膜，利于伤口愈合。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种伤口治疗的组合物，按照质量百分数包括：0.01-0.3％聚合双胍，0.01-2.0％表面活性剂，0.01-1.0％螯合剂，水96.7-99.97％。
一种伤口治疗的组合物，按照质量百分数包括：0.01-0.3％聚合双胍，0.01-2.0％表面活性剂，0.01-1.0％螯合剂，0.01％～10％水溶性聚合物，水86.7-99.96％。
前述的一种伤口治疗的组合物，聚合双胍包括：聚六亚甲基双胍PHMB，聚氨基丙基双胍PAPB，葡萄糖酸氯已定CHG。
前述的一种伤口治疗的组合物，表面活性剂包括：阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂，两性表面活性剂。
前述的一种伤口治疗的组合物，螯合剂包括：乙二胺四乙酸EDTA，乙二胺四乙酸混合盐。
前述的一种伤口治疗的组合物，水溶性聚合物包含：羧甲基纤维素，羧乙基纤维素，羧丙基纤维素，细菌纤维素，透明质酸，透明质酸盐，淀粉，聚乙烯醇，聚乙二醇。
前述的一种伤口治疗的组合物，聚合双胍为聚六亚甲基双胍PHMB，表面活性剂为甜菜碱。
前述的一种伤口治疗的组合物，聚合双胍为聚六亚甲基双胍PHMB，表面活性剂为泊洛沙姆。
前述的一种伤口治疗的组合物，聚合双胍的质量百分数为0.01％。
前述的一种伤口治疗的组合物的使用方法，包括：将组合物溶液涂抹在伤口上或是将组合物溶液负载于伤口敷料内。
本发明的有益之处在于：
聚合物双胍和表面活性剂协同处理伤口，处理后的铜绿假单胞菌生物膜，金黄色葡萄球菌生物膜和大肠杆菌生物膜在24小时内没有再生长，白色念珠菌生物膜在48小时内没有再生长；
通过实验选择出最优组合；
在组合物中添加螯合剂，增强微生物对抗菌组合物的敏感性，有助于微生物去稳定化，从而更有效处理伤口微生物感染；螯合剂可以与金属蛋白酶活性必须的Zn离子结合，导致其失活，促进伤口愈合；
加入水溶性聚合物以增加组合物溶液粘度，也可将组合物溶液负载于伤口敷料内，延长组合物在伤口停留时间，增强组合物抑制病菌生物膜的效果。
附图说明
图1是本发明实验一中抗菌组合物抑制铜绿假单胞菌生物膜形成12h的处理效果图；(*p>0.05,**p>0.01,***p>0.001,ns:not significant(无显著差异))
图2是本发明实验一中抗菌组合物抑制铜绿假单胞菌生物膜形成24h的处理效果图；
图3是本发明实验一中抗菌组合物抑制大肠杆菌生物膜形成12h的处理效果图；
图4是本发明实验一中抗菌组合物抑制大肠杆菌生物膜形成24h的处理效果图；
图5是本发明实验一中抗菌组合物抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成12h的处理效果图；
图6是本发明实验一中抗菌组合物抑制金黄色葡萄球菌生物膜形成24h的处理效果图；
图7是本发明实验一中抗菌组合物抑制白色念珠菌生物膜形成24h的处理效果图；
图8是本发明实验一中抗菌组合物抑制白色念珠菌生物膜形成48h的处理效果图；
图9是本发明实验二中低浓度成分对铜绿假单胞菌生物膜早期吸附影响图；
图10是本发明实验二中高浓度成分对铜绿假单胞菌生物膜早期吸附影响图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
一种伤口治疗的组合物，按照质量百分数包括：0.01-0.3％聚合双胍，0.01-2.0％表面活性剂，0.01-1.0％螯合剂，水96.7-99.97％。聚合双胍包括：聚六亚甲基双胍PHMB，聚氨基丙基双胍PAPB，葡萄糖酸氯已定CHG；表面活性剂包括：阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂，两性表面活性剂；螯合剂包括：乙二胺四乙酸EDTA，乙二胺四乙酸混合盐；
一种伤口治疗的组合物，按照质量百分数包括：0.01-0.3％聚合双胍，0.01-2.0％表面活性剂，0.01-1.0％螯合剂，0.01％～10％水溶性聚合物，水86.7-99.96％。聚合双胍包括：聚六亚甲基双胍PHMB，聚氨基丙基双胍PAPB，葡萄糖酸氯已定CHG；表面活性剂包括：阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂，两性表面活性剂；螯合剂包括：乙二胺四乙酸EDTA，乙二胺四乙酸混合盐；聚合双胍包括：聚六亚甲基双胍PHMB，聚氨基丙基双胍PAPB，葡萄糖酸氯已定CHG；水溶性聚合物包含：羧甲基纤维素，羧乙基纤维素，羧丙基纤维素，细菌纤维素，透明质酸，透明质酸盐，淀粉，聚乙烯醇，聚乙二醇。
聚合双胍和表面活性剂协同处理伤口生物膜，广谱抗菌剂聚合双胍对伤口常见感染病原菌如金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌等有效。表面活性剂为一类具有两亲性的化合物，既具有亲水基又有疏水基，存在于两相界面之间，可以改变两相性质，降低物质表面张力，使得原本不互溶的物质相互溶解。在临床上，表面活性剂可以减少伤口床与液体(或两种液体之间)的表面张力，从而促进液体在伤口床上扩散，使松动失活组织的分离更为容易，同时，表面活性剂表面的电荷可能与带负电的生物膜相互作用，影响细胞外基质的结构与功能，导致细胞外基质瓦解。
此外，在组合物中添加螯合剂可增强微生物对抗菌组合物的敏感性，螯合剂能够螯合一价或多价金属离子，如钠，锂，铷，钙，镁，铁，锌等，微生物细胞外表面通常带有负电荷，通常由二价阳离子如Mg2+和Ca2+稳定，螯合剂还有助于微生物去稳定化，从而更有效处理伤口微生物感染。由于慢性伤口中金属蛋白酶水平升高，金属蛋白酶可以通过分解伤口处胶原蛋白阻碍组织形成并延迟伤口愈合，螯合剂可以与金属蛋白酶活性必须的Zn离子结合，导致其失活，促进伤口愈合。
组合物的使用方法是：将组合物直接作为清创溶液涂抹在伤口上或者将组合物成分负载于伤口敷料内；伤口敷料以液体，乳膏，凝胶和气溶胶形式存在，材质包括纤维素类，泡沫类，聚合物膜类，导管类，藻酸盐类，水胶体类。
验证实验：聚合双胍和表面活性剂在抑制病菌的生物膜形成具有协同作用：
实验过程：
细菌生物膜培养以及检测条件的建立：微生物通常在基础培养基中易于形成生物被膜，且在实验过程中发现，PHMB与含有蛋白胨的丰富培养基形成沉淀，干扰生物被膜的检测。因此在实验中，使用丰富培养基(LB，LBNS，TSB，YPD)用于培养致病菌(铜绿假单胞菌PAO1，大肠杆菌Ecoli，金黄色葡萄球菌S.a，白色念珠菌C.a)种子液，使用基础培养基(Jensen’s培养基，M9，RPMI-1640)用于生物被膜的培养及检测。丰富培养基过夜培养的菌以1:100转接至新鲜基础培养基中，37℃，200rpm振荡培养至OD600～0.5，以1:100浓度按100μL/孔接菌于96孔PVC检测板中。实施生物膜形成抑制试验时，先在检测板中添加相应浓度的抗菌物质，然后在30℃静置培养12h和24h后检测，白色念珠菌生物膜由于生长缓慢，培养24小时和48小时后使用结晶紫染色法检测；实施生物膜解离试验时，先在检测板中培养铜绿假单胞菌(PAO1)生物膜24h，然后再在检测板中添加不同浓度的抗菌物质，在30℃静置培养24h后使用结晶紫染色法检测。将检测板内菌液吸弃，使用生理盐水洗涤2次，每孔加入100μL、10％甲醇固定15分钟，吸弃甲醇，每孔加100μL结晶紫染液，室温放置20分钟，轻轻甩去染色液，用蒸馏水洗涤各孔，室温干燥各孔；测定前，每孔加100μL、33％乙酸溶解，混匀后在560nm处测定吸光度值(OD)。每个样本做3个复孔，每次试验重复3遍。
实验结果：
1、抗菌组合物对铜绿假单胞菌生物膜形成处理效果
原始数据如表1，结果如图1、2所示：
表1
结果分析：PHMB对于PAO1的生物膜有着显著的抑制能力。甜菜碱和泊洛沙姆也对PAO1的生物膜有较好的抑制作用。PHMB与甜菜碱或泊洛沙姆联合施用，抑制作用同样显著，优于各组分单独作用。其中PHMB与泊洛沙姆联合使用对PAO1的生物膜的抑制效果较优于PHMB与甜菜碱的联合使用。
2、抗菌组合物对大肠杆菌生物膜形成处理效果；
原始数据如表2,结果如图3、4所示：
表2
结果分析：PHMB，甜菜碱和泊洛沙姆对于E.coli的生物膜形成有着持续稳定的抑制作用。PHMB与甜菜碱或PHMB和泊洛沙姆联合使用作用持久稳定，优于其各组分单独使用。另外，PHMB与甜菜碱联合使用对E.coli的生物膜的抑制效果较优于PHMB与泊洛沙姆联合使用。
3、抗菌组合物对金黄色葡萄球菌生物膜形成处理效果；
原始数据如表3所示，结果如图5、6所示：
表3
结果分析：PHMB,甜菜碱和泊洛沙姆均对于S.a的生物膜形成有着持续稳定的抑制作用。PHMB与甜菜碱或PHMB和泊洛沙姆联合使用作用持久稳定，优于各组分单独使用。另外，PHMB与甜菜碱联合使用对S.a的生物膜的抑制效果较优于PHMB与泊洛沙姆联合使用。
4、抗菌组合物对白色念珠菌生物膜形成处理效果；
原始数据如表4所示，结果如图7、8所示：
表4
结果分析：PHMB，甜菜碱和泊洛沙姆均对C.a的生物膜形成有着持续稳定的抑制作用。PHMB与甜菜碱或PHMB和泊洛沙姆联合使用作用持久稳定，优于各组分单独使用。另外，PHMB与甜菜碱联合使用对C.a的生物膜的抑制效果较优于PHMB与泊洛沙姆联合使用。
综上实验结果：优选PHMB与甜菜碱的联合使用。
实验二：验证浓度对效果的影响；
实验流程：过夜培养的PAO1以1:100转接至新鲜Jensen’s培养基中，37℃，200rpm振荡培养至OD600～0.5，接菌至96孔PVC检测板中，添加不同浓度的抗菌成分，30℃静置培养30min，结晶紫染色法检测吸附能力。
原始数据如表5、6所示，结果如图9、10：统计分析结果表示*p>0.05,**p>0.01,***p>0.001,ns:not significant(无显著差异)
表5(低浓度成分)
表6(高浓度成分)
结果分析：PHMB按0.01％浓度即可显著抑制铜绿假单胞菌生物膜形成。按0.3％浓度施加后(用量提高30倍)，抑制效果无显著加强。甜菜碱无论0.01％浓度还是2.0％浓度都没有明显的抑制作用。泊洛沙姆与甜菜碱效果相似，两种浓度均没有显著的抑制效果。
聚合物双胍和表面活性剂协同处理伤口，处理后的铜绿假单胞菌生物膜，金黄色葡萄球菌生物膜和大肠杆菌生物膜在24小时内没有再生长，白色念珠菌生物膜在48小时内没有再生长；在组合物中添加螯合剂，增强微生物对抗菌组合物的敏感性，有助于微生物去稳定化，从而更有效处理伤口微生物感染；螯合剂可以与金属蛋白酶活性必须的Zn离子结合，导致其失活，促进伤口愈合；加入水溶性聚合物以增加溶液粘度或者将组合物成分直接负载于伤口敷料内，延长组合物在伤口停留时间，增强组合物抑制病菌生物膜的效果。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种伤口治疗的组合物，其特征在于，按照质量百分数包括：0.01-0.3％聚合双胍，0.01-2.0％表面活性剂，0.01-1.0％螯合剂，水96.7-99.97％。
2.一种伤口治疗的组合物，其特征在于，按照质量百分数包括：0.01-0.3％聚合双胍，0.01-2.0％表面活性剂，0.01-1.0％螯合剂，0.01％～10％水溶性聚合物，水86.7-99.96％。
3.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，聚合双胍包括：聚六亚甲基双胍PHMB，聚氨基丙基双胍PAPB，葡萄糖酸氯已定CHG。
4.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，所述表面活性剂包括：阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂，两性表面活性剂。
5.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，所述螯合剂包括：乙二胺四乙酸EDTA，乙二胺四乙酸混合盐。
6.根据权利要求2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，水溶性聚合物包含：羧甲基纤维素，羧乙基纤维素，羧丙基纤维素，细菌纤维素，透明质酸，透明质酸盐，淀粉，聚乙烯醇，聚乙二醇。
7.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，所述聚合双胍为聚六亚甲基双胍PHMB，所述表面活性剂为甜菜碱。
8.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，所述聚合双胍为聚六亚甲基双胍PHMB，所述表面活性剂为泊洛沙姆。
9.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物，其特征在于，所述聚合双胍的质量百分数为0.01％。
10.根据权利要求1或2所述的一种伤口治疗的组合物的使用方法，其特征在于，包括：将组合物溶液涂抹在伤口上或是将组合物溶液负载于伤口敷料内。
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