CN110545830A - 用于局部使用的包含精油的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含一种或多种精油的组合物，所述精油选自来自柑橘属水果、薰衣草或肉桂的油。所述组合物可以优选地局部施用。本发明的组合物可用于预防和/或治疗失眠和焦虑，以及用于降低食欲和刺激代谢。

Description

用于局部使用的包含精油的组合物

发明的技术领域

本发明涉及包含一种或多种精油的组合物，所述精油选自来自柑橘属水果、熏衣草(Lavandula officinalis)或肉桂(Cinnamomum cassia)的油，其可用于治疗失眠和焦虑症，以及用于降低食欲和刺激代谢。

现有技术

焦虑症、抑郁和肥胖是现代最常见的疾病，影响了从婴儿期到成年期的大部分人。

例如失眠、焦虑状态和轻度抑郁之类的功能障碍通常是由于应激、竞争和代谢紊乱导致的，它们的治疗需要使用特定的有效药物，由于其副作用和可能的依赖性风险，因此并不建议使用。

睡眠障碍在肿瘤学和手术前领域的发病率很高，并且会增加可能导致患者生活质量下降的问题。

焦虑和抑郁通常与代谢紊乱直接或间接相关，从而导致人际关系问题。

青春期之前和之后的超重以及通常情况下的肥胖症会造成严重的抑郁问题，这种问题是由于与异性接触或无法遵循预定的膳食而引起的。

超重也是主要的健康问题之一，因为它与许多严重疾病如心血管疾病、糖尿病和癌症的风险增加呈正相关。

在没有具体的精神障碍的情况下，焦虑、抑郁和失眠是相互关联的。

在成年男女中，失眠是一个非常普遍的问题，由于压力引起的焦虑，使个体疲倦且易怒，它影响到越来越多的在30至50岁的工作年龄的个体；因此，需要具有使人平静、诱导睡眠功能的非镇静性安定剂，其应尽可能以最生理的方式起作用。

睡眠，尤其是良好的睡眠质量，是良好的生活质量的基本要素之一，以维持个人的身体、社交、情感和功能健康。

睡眠是个人能量的主要来源之一，特别是在患有严重疾病的患者中，其已经因这种疾病而精疲力竭。

失眠是一种睡眠障碍，其特征在于即使身体在生理上真正需要睡眠也无法入睡。失眠可以定义为对于睡眠的开始、持续和巩固有困难的主观感觉，导致睡眠质量下降，其尽管有足够的休息机会仍会发生，并导致全天的损害。

这与白天的生活质量差有关，包括疲劳、学习和记忆困难以及对日常活动缺乏兴趣等症状。心理作用对人际关系的影响是巨大的，并且由此产生的烦躁使情况恶化。

除非另有说明，否则“失眠”是指已存在至少一个月的慢性失眠；否则，这种病症被称为急性或短暂性失眠，持续时间可从几天到几周不等。

失眠的症状可在约占33％至50％的成年人口中发现；当与应激或虚弱相关时，它们的发生率在病例的10％到15％之间，而与特定疾病相关的失眠影响病例的5％到10％之间。

引起失眠的风险因素包括衰老、女性、存在并发症(医疗、精神病等)、轮班工作以及破坏性的社会经济状况的发生。

失眠的主要疾病特征涉及入睡困难、夜间醒来时间长、睡眠无恢复性或质量差，具有与触发因素的开始、持续时间、频率和持久性的方法、目前和过去使用的治疗类型以及其功效有关的个体变量。

与失眠有关的常见问题是平均睡眠开始的潜伏期>30分钟，总持续时间超过30分钟的夜间醒来时间，以及每晚少于6个小时的睡眠时间。

为了确保治疗成功，有必要确认患者是否因为与呼吸道问题、不宁腿综合征、深眠状态、胃食管反流病等相关的不正常的行为或状态而遭受真正的失眠或睡眠不足。

一些患有睡眠过度的个体，即白天异常嗜睡的个体，会抱怨他们无法入睡且只能睡几分钟，并伴随焦虑，其随时间会变为慢性。

睡眠过度不是常见的状况，而慢性失眠则很常见且会改变自然睡眠周期，这很难恢复，部分原因是患者在白天可以睡觉时试图入睡，然后在夜晚保持清醒，从而破坏了昼夜节律。在这一点上，睡眠剥夺会导致严重到需要矫正药物的身体和精神问题；但是，像所有作用于中枢神经系统的药物一样，它们并非没有副作用。

长期失眠的风险与心血管、代谢和免疫缺陷有关。各种形式的失眠是自古以来就已知道的一个问题。在传统医学中，已经鉴定出许多植物，这些植物单独或以甚至是复合物、混合物的形式服用，似乎可以改善身心状态。实际上，与所有涉及神经系统的症状一样，安慰剂效应也很明显。

具有精神代谢作用的提取物也可用于调节食欲和体重，并产生心身反应。

广泛用于口服的产品是来自具有催眠作用的罂粟科(Papaveraceae)和败酱科(Valerianaceae)的植物，或含有镇静性黄酮类的植物家族，如西番莲花、山楂、洋甘菊，或富含精油的植物，薰衣草、柑橘等。

败酱科虽然没有许多其它常用植物的临床支持的活性，但仍被广泛使用。最近，一些以高剂量口服的精油，或在使用时设计为芳香疗法，已进入药物和营养保健品配方。

薰衣草精油最近以80毫克/单位的剂量在胶囊中作为抗焦虑药投放市场，并将其功效与著名的苯二氮卓类药物进行比较(Woelk.Phytomedicine 2010,12,94-99；Kasper,European Neuropsycopharmaclogy,2015,25,1960-67)。

但是，鉴于这些活性成分具有相当大的抗菌活性和相当高的刺激力，高剂量的精油并非没有胃肠道副作用，并且可能导致例如胃食管反流。从长远来看，持续口服大量精油会导致肾清除的问题，以至于必须停止治疗。

传统医学中已知焦虑和睡眠障碍的经典芳香疗法，其中将其使用留给使用者，使用者将油涂抹到身体的各个部位，例如太阳穴或脚上，或在沸水中洒几滴并吸入蒸气。但是，这些用途不是标准化的，特别是不容易应用。由于这些原因，传统医学中使用的方法尚未就其功效和用途得出明确的结论。引入高剂量口服给药来消除这些缺点，但这涉及上述的不良作用。

Navarra M.等人在Frontiers in Pharmacology，2015年3月2日，第6卷，第36条中公开了佛手柑(Citrus bergamia)精油在芳香疗法中的用途，并提到了其改善情绪和减轻应激障碍的轻度症状的能力。

Link,V.M.等人在Phytomedicine,16(2009)303-307中公开了在小鼠中通过汽化吸入芳樟醇诱导的镇静的用途。

De Sousa,D.P.等人在Molecules 2015,20,18620-18660中公开了通过吸入施用时芳樟醇和柠檬烯的镇静和抗焦虑活性。

Cheng,Bing-Ho等人在Journal of Traditional and Complementary Medicine,第5卷,第1册(2014),第27-34页中公开了当口服向小鼠施用时来自土肉桂(Cinnamomumosmopholeum)的芳樟醇的抗焦虑活性。

Katsuya N.等人在Autonomic neuroscience:Basic and Clinical 185(2014)29-35中综述了葡萄柚和薰衣草油的嗅觉刺激对自主神经活动和生理功能的影响以及其对降低食欲的作用。

然而，以上文件均未具体教导精油在鼻、鼻周或唇施用的组合物中的应用。

CN 106266963A公开了肉桂和酸橙(Citrus aurantium)在洗剂、软膏剂或粉末形式的组合物中用于治疗脂肪肝和高脂血症的用途。该文献没有提及精油及其在治疗焦虑症或降低食欲方面的用途。

因此，仍然需要确定可用于预防和/或治疗失眠和焦虑以及降低食欲以及代谢刺激的替代产品。

发明简述

本发明涉及包含一种或多种来自柑橘属水果、薰衣草(Lavandula officinalis)或肉桂(Cinnamomum cassia)的精油的组合物。

本发明还涉及所述组合物在预防和/或治疗失眠和焦虑、降低食欲以及代谢刺激、治疗超重和肥胖以及体重减轻中的用途。

发明详述

令人惊奇地发现，包含一种或多种精油的组合物可用于治疗失眠和焦虑、降低食欲以及代谢刺激，所述精油选自来自于柑橘属水果、熏衣草或肉桂中的精油。

所述精油优选获自佛手柑(Citrus bergamia)、柠檬(Citrus limon)、葡萄柚(Citrus paradisi)和薰衣草(Lavandula officinalis)的果实。所述油可以按传统上通过蒸汽蒸馏或用超临界气体萃取而获得。精油优选获自佛手柑(Citrus bergamia)。

佛手柑(Citrus bergamia)的精油可以通过压制制备，且优选包含35％的芳樟醇、30％的乙酸芳樟酯和20％的柠檬烯以及少量的其它萜类。

葡萄柚(Citrus paradisi)精油可以通过压制和蒸馏来制备。

薰衣草(Lavandula officinalis)的精油优选含有约相同比例的芳樟醇和乙酸芳樟酯，以及一小部分其它单萜类。

所述组合物可以包含单一的精油或所述精油的混合物。

或者，该组合物可包含在所述精油中所含的活性成分，例如芳樟醇、乙酸芳樟酯和柠檬烯。例如，该组合物可以包含芳樟醇、乙酸芳樟酯和柠檬烯，优选以1:1:1的重量比。

根据一个优选方面，所述组合物仅包含佛手柑(Citrus bergamia)的精油作为精油。

根据另一个优选的方面，所述组合物包含佛手柑(Citrus bergamia)的精油与薰衣草(Lavandula officinalis)的精油组合，优选以10:1的重量比。

根据另一个优选方面，所述组合物仅包含葡萄柚(Citrus paradisi)的精油作为精油。

根据另一个优选方面，所述组合物包含葡萄柚(Citrus paradisi)的精油和肉桂(Cinnamomum cassia)的精油。

在另一个进一步优选的方面，所述组合物包含来自柑橘属果实的精油、薰衣草(Lavandula officinalis)的精油和肉桂(Cinnamomum cassia)的精油。

在本发明的组合物中，相对于组合物的总重量，所述一种或多种精油的范围可以为2％至25％w/w，并且优选为15％或20％w/w。

在佛手柑(Citrus bergamia)精油是唯一精油的组合物中，其量可以为5％至25％w/w，并且优选地为10％或15％w/w。

在葡萄柚(Citrus paradisi)精油为唯一精油的组合物中，其量可以为10％至25％w/w，并且优选地为18％或20％w/w。

本发明组合物可以每天给药1-3次，优选在鼻和鼻周区域施用10-50mg的组合物。

根据另一方面，可以经局部，例如经鼻、鼻周、唇或身体的其它合适部位施用所述组合物。

可以将组合物掺入半固体制剂中，例如软膏剂、凝胶剂或乳膏剂。除了一种或多种前述精油之外，此类制剂还包括适合于将油稀释至所需浓度并允许局部施用的其它成分或赋形剂。此类其它成分包括植物油和/或脂肪，例如蓖麻(Ricinus communis)籽油、鳄梨油、甜扁桃(Prunus amygdalus dulcis)油、牛油树脂(shea butter)；增稠剂；表面活性剂和抗氧化剂。

本发明组合物可按照常规技术配制，例如Remington’s PharmaceuticalHandbook,Mack Publishing Co.,N.Y.,USA中描述的那些。

本发明的组合物可用于治疗失眠和焦虑、降低食欲以及代谢刺激。

因此，降低食欲和/或刺激代谢的本发明组合物通常可用于减轻体重，特别是可用于治疗超重和肥胖症。

令人惊奇地发现，在唇、鼻周和鼻区域局部施用的本发明的组合物在失眠症(所述失眠症通常是焦虑依赖性的)患者中在短时间内以舒适的方式诱发睡眠，由于所施用的精油量少而无任何副作用。

此外，所述组合物的特征在于易于使用，即使在患者醒来的夜晚并且难以再次入睡的夜晚也是如此。

本发明的组合物在儿科中特别有用，因为苏醒/睡眠问题在成长中的儿童中特别显著。

精油还具有镇痛活性特征，其可用于焦虑和失眠状态，尤其是在老年人和长期肿瘤患者中伴有慢性疼痛的情况下，然后再进行适当的止痛治疗。活性成分的靶点主要是下丘脑的边缘系统，生化和神经元信息从该系统传输到特定位点。下丘脑-垂体-肾上腺轴参与代谢调节以及失眠。

首先在大鼠的基础上测试将要施用于人类的所述组合，在治疗之前和期间监测脑电图，并将实验动物置于活性成分的可控的气氛中，如在文献中所报道，以评估其在芳香疗法中的功效。

因此，本发明还涉及一种治疗失眠和焦虑，特别是与焦虑相关的失眠症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的组合物，优选以软膏、凝胶或乳膏的形式，所述组合物包含一种或多种精油，所述精油选自来自柑橘属水果、薰衣草或肉桂的精油。

在一个优选的方面，该方法是用于治疗与焦虑相关的失眠的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的仅包含佛手柑(Citrus bergamia)精油作为精油的组合物。优选地，该组合物还包含蓖麻(Ricinus communis)籽油、鳄梨油和甜扁桃(Prunusamygdalus dulcis)油。

本发明还涉及一种用于降低食欲和刺激代谢、用于治疗超重和肥胖症以及用于减轻体重的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的组合物，优选以软膏、凝胶或乳膏的形式，所述组合物包含一种或多种精油，所述精油选自来自柑橘属水果、薰衣草或肉桂的油。

在一个优选的方面，该方法是用于降低食欲、刺激代谢和减轻体重的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的仅包含葡萄柚(Citrus paradisi)精油作为精油的组合物。优选地，该组合物还包含蓖麻(Ricinus communis)油、鳄梨油和甜扁桃(Prunusamygdalus dulcis)油。

以下实施例进一步说明本发明。

实施例1-基于佛手柑(Citrus bergamia)精油制成的鼻周软膏剂

制备组合物，其包含(％w/w):

实施例2

制备组合物，其包含(％w/w):

实施例3

制备组合物，其包含(％w/w):

实施例4

制备组合物，其包含(％w/w):

实施例5

制备组合物，其包含(％w/w):

实施例6-功效试验

本发明的组合物在临床药理学中的功效是通过与诱发的焦虑、抑郁和体液情绪参数有关的检测参数进行评估，通过已知的临床方法评估在唾液中测得的循环皮质醇的量来评估。

在调节与焦虑相关的失眠中，治疗了36名因各种原因引起的焦虑状态而失眠的女性患者。用安慰剂(不含精油的制剂)或实施例1的制剂对用类似的植物神经系统特征随机分组的患者进行治疗，在唇、鼻周或鼻近端区域给药2周。他们被要求在睡觉前施用该制剂，优选总是在同一时间施用。每天早上，要求每位患者填写一份调查表，报告入睡速度、治疗后的任何镇静效果、睡眠质量以及夜间阈值知觉事件的频率。所使用的评估标准是Leeds睡眠评估问卷(SEQ)，它是设计为评估精神药物对睡眠的影响的工具，该工具包括采用可视模拟技术的自我评估。SEQ探究睡眠的10个方面，包括以下四个方面：

-入睡(GTS),

-睡眠质量(QOS),

-睡眠中苏醒(AFS),

-清醒后行为(BFW).

与安慰剂相比，用实施例1的制剂进行治疗产生35％的调节总体差异(mediatedglobal difference)，与基线值相比具有72±21％的差异。

根据统计分析，实施例1的组合物的功效比安慰剂高出很多。

实施例7-功效试验

在食欲调节和代谢刺激的情况下，按照以下方法。

白天，在进餐时间(早餐、午餐和晚餐)每天施用3次相同量的制剂对患者进行治疗。施用后15分钟评估唾液中皮质醇的含量，以提供产品摄入的生化证据。

对于依照强制性低热量饮食的BMI>30的超重患者的食欲控制，施用葡萄柚(Citrus paradisi)油，并用Haber量表对患者进行监测。

在一项临床双盲试验中，对42例患者(主要是女性)施用了实施例3的制剂；随机分组后，将患者分为两组，用安慰剂或实施例3的制剂治疗60天，在主餐前10分钟在鼻周施用制剂。为了根据饱腹感和随后的食欲进行功效评估，使用了Haber量表，该量表以食欲为主要终点，以身心参数为次要终点。Haber量表是从-10到+10的可视量表，其中-10表示最大饥饿感，+10表示最大饱腹感。要求患者在午饭前表明他们的饥饿感。

为了确保根据Haber量表对每个饱腹感变化的最佳识别，两组均建立了相同的监测时间，并使用非参数弗里德曼检验进行统计评估，评估基线与每组建立的六个时间段之间的饱腹感。在使用实施例3的制剂组中，Haber试验的平均值显著地更高(弗里德曼检验41.49，p<0.0001)，从负值变为正值。具体而言，表示饱腹感的评分值与每次后续检查的基线分值有很大不同。相反，安慰剂组(弗里德曼检验9.62，p＝0.14)显示出较弱、但不显著的初始增加。

因此，实施例3的制剂在功效方面明显优于安慰剂。使用实施例3的组合物的食欲降低和身体代谢刺激通过体重的降低来反映。

Claims (12)

1.包含一种或多种来自柑橘属水果、薰衣草(Lavandula officinalis)或肉桂(Cinnamomum cassia)的精油的组合物。

2.如权利要求1所述的组合物，其包含佛手柑(Citrus bergamia)的精油与薰衣草的精油的组合。

3.如权利要求2所述的组合物，其中佛手柑的精油与薰衣草的精油的重量比是10:1。

4.如权利要求1所述的组合物，其包含葡萄柚(Citrus paradisi)的精油和肉桂的精油。

5.如权利要求1-4中所述的组合物，其中所述精油被所述精油中包含的一种或多种活性成分代替，所述活性成分选自芳樟醇、乙酸芳樟酯和/或柠檬烯。

6.如权利要求1-5中所述的组合物，其中所述组合物经局部途径施用。

7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物在鼻和/或鼻周和/或唇区域施用。

8.如权利要求1-7中所述的组合物，其用于治疗失眠症。

9.如权利要求1-7中所述的组合物，其用于治疗焦虑症。

10.如权利要求1-7中所述的组合物，其用于降低食欲和/或刺激代谢。

11.如权利要求1-7中所述的组合物，其用于治疗超重和肥胖。

12.如权利要求1-7中所述的组合物在减轻体重中的用途。