CN110530966A - 一种可视化阵列式高通量质谱检测装置及方法 - Google Patents

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蔡乐斯
夏梦婵
冯嘉欣
张新荣
张四纯
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Abstract

本发明公开了一种可视化阵列式高通量质谱检测装置及方法。所述可视化阵列式高通量质谱检测装置包括TOF‑SIMS质谱仪、基底和若干溶液混合容器；基底为栅格化硅片；基底固定于TOF‑SIMS质谱仪的样品托盘上；样品托盘与TOF‑SIMS质谱仪的进样系统相连通；TOF‑SIMS质谱仪包括计算机控制系统。本发明通过采用氧化石墨烯作为TOF‑SIMS基质，起到吸附富集溶液中样品，增强分子量较大样品整分子离子信号，辅助限定样品区域等作用，通过TOF‑SIMS检测样品组分的整分子离子并给出离子分布图，实现高通量分析并给出可视化结果。

Description

一种可视化阵列式高通量质谱检测装置及方法
技术领域
本发明涉及一种可视化阵列式高通量质谱检测装置及方法，属于质谱成像分析技术领域。
背景技术
质谱技术能提供被分析物的精确分子质量及分子式，获取化合物的结构信息来进行快速准确的定性定量分析，因其具有高灵敏度、高分辨率、多组分同时检测等优势，已被广泛应用于高通量快速检测分析，涉及食品检疫、环境监测、公共安全、药物筛选、生物医学研究等众多领域。高通量质谱检测技术的发展关乎国计民生。食品安全方面，利用气质联用GC-MS技术能快速检测到大米果蔬中上百种农药残留，药品保健品中几十种防腐剂和抗氧化剂；公共安全方面，利用反应解吸附电喷雾质谱技术可测定2,4,6-三硝基甲苯等3种爆炸物的氯化以及三氟乙酰化加和产物，可实现了对金属、塑料、纸、聚合物等表面的爆炸物的快速检测；利用高效液相色谱-高分辨率质谱联用(HPLC-LTQ Orbitrap MS)技术可建立准确、快速筛选和确证血液、尿液等体液中的精神药品、毒品、违禁药物等及其代谢物的方法，并应用在司法鉴定及刑侦检测中。随着技术发展和检测要求的不断提高，高效、快速、准确、简便、多功能化的高通量质谱检测技术亟待发展和更新。
在高通量检测工作中，样品通常数目繁多，处理过程复杂，后期数据处理及结果分析需要专业人员依据丰富的工作经验才能完成。发展数据结果可视化的高通量质谱检测技术将会极大提高工作效率、准确率，减轻工作负担。质谱成像技术在提供物质信息的基础上，还能提供图像信息，显示物质的空间分部情况。质谱成像技术发展迅速，已成为质谱的前言领域和研究热点之一。目前主要包括LA-ICP、DESI、MALDI、SIMS等。由于离子化方式不同，LA-ICP适用于元素及金属离子检测，MALDI适用于蛋白及多肽类分子量较大(最高达100kDa)的物质检测，DESI和SIMS技术则更适用于小分子物质的检测。其中，MALDI技术已广泛应用于高通量蛋白、药物筛选领域中，例如结直肠癌奥沙利铂耐药相关蛋白的筛选与鉴定，胰腺癌组织中差异表达蛋白的筛选与鉴定等。然而，MALDI由于激光衍射极限及基质结晶尺寸的影响，空间分辨率受到限制，通常在微米级以上。
在成像质谱中，飞行时间-二次离子质谱(TOF-SIMS)具有极高的空间分辨率，可达到亚微米级别，最高可达几十到几百纳米级别。TOF-SIMS是一种具有高灵敏、出色的检出限、高质量分辨、高空间分辨的表面分析工具，已被广泛应用于半导体、微电子、聚合物薄膜以及生物样品等的物质检测及成像分析。TOF-SIMS的基本原理是利用带有几千至几十千电子伏特能量的一次离子束轰击固体样品表面，通过检测经过物理相互作用而使样品表面产生二次离子，对固体样品表面成分进行定性定量分析。高速一次离子束撞击到样品表面时导致碎片在撞击区域产生，这些碎片中大部分是中性碎片，还有带正电荷和带负电荷的碎片。这些带电荷的碎片离子被称为二次离子。高空间分辨是TOF-SIMS的一大优势，但常受限于检测低分子量小分子(<500Da)，高能量和高强度撞击使分子碎片化程度高，样品处理方法对信号采集影响极大。SIMS的一次离子束容易聚焦，但要得到很小的离子束斑，必须提高一次离子束的能量和减少一次离子束的束流，这往往使得分子量较高的化合物分子离子化效率较低，信号弱，导致图像实际分辨率达不到理论值。因此，需要开发一种基于TOF-SIMS质谱技术的新型检测手段，能够显著提高在高分子量段的分子离子信号强度，扩大可鉴定物质的种类范围，同时不损失高空间分辨成像优势，最终实现可视化的高通量质谱检测。
发明内容
本发明的目的是提供一种可视化阵列式高通量质谱检测装置及方法，本发明基于氧化石墨烯可增强多种类型待测物整分子离子信号，并形成阵列化图样的特点，TOF-SIMS质谱可进行多组分同时测定以及高空间分辨成像的特点，能够实现上百种待测物的同时、高通量、免标记分析，实现结果快速、可视化、多功能分析；本发明有望在食品安全、公共安全、药物筛选、生物医学研究等领域的快速高通量质谱检测中发挥积极的作用。
本发明所提供的可视化阵列式高通量质谱检测装置，包括TOF-SIMS质谱仪、基底和若干溶液混合容器；
所述基底为栅格化硅片；
所述基底固定于所述TOF-SIMS质谱仪的样品托盘上；
所述样品托盘与所述TOF-SIMS质谱仪的进样系统相连通；
所述TOF-SIMS质谱仪包括计算机控制系统。
所述质谱检测装置还包括数量相等的若干氧化石墨烯溶液储存容器和若干待测样品溶液储存容器，用于分别配制并盛放均匀分散的氧化石墨烯溶液和待测样品溶液，将氧化石墨烯溶液和待测样品溶液移至所述溶液混合容器中进行混合得到氧化石墨烯和待测样品的混合液；
所述溶液混合容器的数量不小于所述待测样品溶液储存容器的数量。
上述的质谱检测装置中，所述计算机控制系统利用数据分析软件“SurfaceLab”对所述TOF-SIMS质谱仪采集的数据进行分析及成像。
所述数据分析软件包括两种分析模式，可任意选择，分析模式1可对任意样品点即任意编号样品进行多组分同时分析鉴定；分析模式2可对特定分子量离子即选定物质进行快速成像，得到所有含有该物质的样品编号。
上述的质谱检测装置还包括超声装置，用于对所述氧化石墨烯溶液进行超声分散，使氧化石墨烯在溶液中均匀分散。
上述的质谱检测装置还包括干燥装置，如通风超净台，用于对样品-氧化石墨烯混合物进行干燥，进而送入TOF-SIMS真空系统。
利用本发明质谱检测装置进行可视化阵列式高通量质谱检测时，可按照下述步骤进行：
(1)阵列化样品的制备
1)将氧化石墨烯溶液和待测样品溶液加入至所述质谱检测装置中的所述溶液混合容器中混合；
2)重复步骤1)，于若干所述溶液混合容器中均得到所述氧化石墨烯溶液与所述待测样品溶液的混合溶液；
3)在所述栅格化硅片上标记序号，如横向为A、B、C……，纵向为1、2、3……；按照顺序将所述溶液混合容器中的所述混合溶液滴于所述栅格化硅片的栅格中(控制液滴大小，不可超过栅格边界)，并标记待测样品信息，得到阵列化样品；
(2)利用所述TOF-SIMS质谱仪对所述阵列化样品进行质谱成像检测。
上述的检测方法中，制备阵列化样品时，可首先在所述石墨烯溶液储存容器中配制所述氧化石墨烯溶液，在所述待测样品溶液储存容器中配制所述待测样品溶液，然乎先后移取所述氧化石墨烯溶液储存容器中的所述氧化石墨烯溶液和所述待测样品溶液储存容器中的所述待测样品溶液于所述溶液混合容器中混合，可采用移液枪吹吸混合10～20次以混合均匀。
上述的检测方法中，所述氧化石墨烯为单层氧化石墨烯粉末，片径为0.5～5μm，厚度为0.8～1.2nm；
采用水配制所述氧化石墨烯溶液；
所述氧化石墨烯溶液的浓度为0～10mg/mL，但不为零。
上述的检测方法中，所述待测样品为磷脂样品或血浆磷脂提取物；
采用三氯甲烷溶解所述待测样品；
所述待测样品溶液的浓度为0～10mg/mL，但不为零
上述的检测方法中，所述待测样品为大环内酯或其他类型抗生素样品；
采用甲醇溶解所述待测样品；
所述待测样品溶液的浓度为0～10mg/mL，但不为零。
上述的检测方法中，步骤(2)中，按照下述步骤进行质谱成像检测：
1)采用液态金属离子枪发射能量为10～30keV的一次离子束Bi3 +，正离子模式，采用“2D-Large”大面积成像检测模式，检测面积为1cm×1cm～3.5cm×3.5cm；
2)待全面积扫描结束，重复扫描1～5层，收集全质谱图，以及各个可识别离子峰的SIMS图像。
上述的检测方法中，按照下述步骤对所述SIMS图像进行可视化结果分析：
1)通过对指定样品点(以总离子成像图像为参考，划定提取区域)进行质谱指纹图谱提取，得到一个指定样品点的完整TOF-SIMS质谱图；还可进一步对指定样品进行多组分定性及相对定量分析；
2)通过分析标样确认目标分子的分子离子峰；在阵列化样品检测中成像目标分子的分子离子峰，即可快速可视化指认所有包含目标分子的待测混合样品，记录样品编号。
本发明通过采用氧化石墨烯作为TOF-SIMS基质，起到吸附富集溶液中样品，增强分子量较大样品整分子离子信号，辅助限定样品区域等作用，通过TOF-SIMS检测样品组分的整分子离子并给出离子分布图，实现高通量分析并给出可视化结果。
本发明具有如下优点：
1、本发明可实现任意样品快速、多组份检测。可任意选择检测样品溶液与氧化石墨烯溶液混合，制样；并利用氧化石墨烯对溶液中样品的吸附富集能力，提高检测灵敏度；基于氧化石墨烯增强效应的普适性，可根据增强的分子离子峰信号，对任意样品中的组分，特别是分子量在500Da以上的物质进行鉴定指认。
2、利用氧化石墨烯增强信号效应，不仅能通过检测到的较大分子量整分子离子确认物质分子量，还可同时得到具有诊断意义的碎片离子，用于区分鉴定整分子离子量相同的物质的同分异构体。
3、由于TOF-SIMS质谱仪具有优异的高质量分辨率、多组分同时检测及高空间分辨成像能力，能得到样品组分的精准质量数分析，并提供可视化数据结果，易于工作人员在检测工作中的结果分析及记录。此方法在食品安全、公共安全和生物医药研究等领域对高通量检测和精准快速分析等方面发挥积极的作用。
4、本发明可以实现高通量检测，适用于样品种类、数量繁多、成分复杂的检测工作，通过一次性进样、检测、成像，结合阵列化样品制备方式，可以对上百个不同样品进行同时、同批次检测分析，实现高通量检测，大大缩短整体检测时间，减少人力，提高工作效率。
附图说明
图1为本发明阵列式高通量质谱检测装置的结构示意图。
图中各标记如下：
1栅格化硅片、2移液枪、3氧化石墨烯溶液存储容器A、4待测样品溶液存储容器B、5混合溶液储存容器C、6TOF-SIMS质谱仪、7计算机控制系统、8数据分析软件“SurfaceLab”。
图2为本发明方法的流程示意图。
图3为本发明实施例2得到的阵列式高通量质谱检测可视化结果图样及质谱图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、阵列式高通量质谱检测装置
如图1所示，为本发明任意组合式免疫多组份检测装置的结构示意图，它包括栅格化硅片基底1、氧化石墨烯溶液储存容器A3、待测样品溶液储存容器B4、氧化石墨烯溶液和样品溶液的混合溶液储存容器C5。用量程2.5μL移液枪2取适量混合溶液储存容器C5中溶液于硅片栅格中心，经过干燥后得到阵列化样品。
承载阵列化样品硅片固定于TOF-SIMS样品托上与TOF-SIMS质谱仪6的进样系统相连通。TOF-SIMS质谱仪6中液态金属离子枪LMIG发射能量为30keV的一次离子束Bi3 +，轰击样品溅射出二次离子，所用检测器为飞行时间分析器。使用计算机控制系统7选择检测系统为“2D Large”成像模式，极性选择为正离子模式。本发明针对检测任务和检测对象的不同，通过数据分析软件“SurfaceLab”8操作，可任意选择分析模式，分析模式1可对任意样品点即任意编号样品进行多组分同时分析鉴定；分析模式2可对特定分子量离子即选定物质进行快速成像，得到所有含有该物质的样品编号。
本发明检测装置还包括超声装置，以实现氧化石墨烯粉末在水溶液中溶解分散。
上述的检测装置，所用存储容器A3、B4和C5的个数可根据检测需要进行调控。
实施例2、抗生素类样品及磷脂样品混合阵列检测
1、阵列化样品制备
(1)配制1mL浓度为6mg/mL的氧化石墨烯水溶液备用。
取单层氧化石墨烯粉末(片径：0.5～5μm厚度：0.8～1.2nm)6mg于氧化石墨烯溶液储存容器A3中，加入1mL超纯水，进行涡旋振荡5min，至于超声水浴锅中超声分散20min，再进行涡旋振荡5min，得到1mL的6mg/mL氧化石墨烯水溶液备用。
(2)配制待测样品溶液备用。
配制抗生素类药物标准品甲醇溶液，单组分标准品：阿奇霉素(azithromycin)、双氟沙星盐酸盐(difloxacin hydrochloride)、克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰乐菌素(tylosin)、红霉素(erythromycin)、林可霉素盐酸盐(lincomycin hydrochloride)、维吉霉素M1(virginiamycin M1)、二甲氧甲基苯氨嘧啶(ormetoprim)、盐酸克林霉素(clindamycin hydrochloride)、磷酸竹桃霉素(oleandomycin phosphate)、替米考星(tilmicosin)、维吉霉素S1(virginiamycin S1)、吉他霉素(leucomycins，混合物)；浓度均为100μg/mL。抗生素混合组分标品，各组分浓度均为100μg/mL。磷脂标准品氯仿溶液，单组分标准品：磷脂phosphatidylcholine-PC 32:0、磷脂phosphatidylcholine-PC 34:0、磷脂phosphatidylcholine-PC 34:1，磷脂phosphatidylcholine-PC 36:2，浓度均为100μg/mL。磷脂混合组分标品，各组分浓度均为100μg/mL。
(3)先取10μL氧化石墨烯溶液于混合溶液储存容器C5中，再取10μL待测样品溶液加入混合溶液储存容器C5中，用移液枪上下吹吸混合溶液10～20次，混合均匀，取氧化石墨烯相混合溶液10μL滴于硅片栅格中央，每个样品重复三次滴样。
其中，记录各编号栅格对应样品如下：
A1-B1-C1：罗红霉素；D1-E1-F1:克拉霉素；G1-H1-I1:二甲氧甲基苯氨嘧啶；A2-B2-C2：红霉素；D2-E2-F2:阿奇霉素；G2-H2-I2:双氟沙星盐酸盐；A3-B3-C3：林可霉素盐酸盐；D3-E3-F3:吉他霉素；G3-H3-I3:替米考星；A4-B4-C4：泰乐菌素；D4-E4-F4:维吉霉素S1；G4-H4-I4:磷酸竹桃霉素；A5-B5-C5：盐酸克林霉素；D5-E5-F5:维吉霉素M1；G5-H5-I5:六类抗生素混合物1：阿奇霉素、双氟沙星盐酸盐、罗红霉素、红霉素、二甲氧甲基苯氨嘧啶、吉他霉素(混合物)；A6-B6-C6：六类抗生素混合物2：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、替米考星、维吉霉素S1；D6-E6-F6:克拉霉素、罗红霉素；G6-H6-I6:克拉霉素、泰乐菌素；A7-B7-C7：罗红霉素、红霉素；D7-E7-F7:克拉霉素、红霉素；G7-H7-I7:红霉素、泰乐菌素；A8-B8-C8：PC 32:0；D8-E8-F8:PC 34:0；G8-H8-I8:磷脂混合物PC 34:1、PC 34:0；A9-B9-C9：磷脂混合物PC 32:0、PC 34:0；D9-E9-F9:磷脂混合物PC 32:0、PC 34:1、PC 34:0；G9-H9-I9:磷脂混合物PC 34:0、PC 34:1、PC 36:2；A10-B10-C10：磷脂混合物PC 32:0、PC 34:0、PC34:1；D10-E10-F10:磷脂混合物PC 32:0、PC 34:0、PC 36:2；G10-H10-I10:磷脂混合物PC32:0、PC 34:0、PC 34:1、PC 36:2；J1-J7:氧化石墨烯水-甲醇混合溶液；J8-J10：氧化石墨烯水-氯仿混合溶液。
(4)将承载阵列化样品硅片置于洁净通风橱中，室温自然干燥20-30min，完成阵列化样品制备。
2、高通量检测及结果可视化分析
通过TOF-SIMS质谱仪对阵列化样品进行质谱成像检测，得到总离子图像阵列化图样，确认样品点排布独立、规整，样品点间无互溶、混合现象。
采用分析模式1，提取兴趣样品点质谱图，得到所有包含组分的分子离子峰。分别以兴趣样本点A6、D6为例，如图3所示，提取D6质谱峰中含克拉霉素分子离子峰，质荷比m/z748.5、罗红霉素分子离子峰，质荷比m/z 837.5；提取A6质谱峰中含红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、维吉霉素S1、罗红霉素、替米考星分子离子峰，质荷比分别为m/z 716.5([M-H2O]+)、m/z 748.5、m/z 749.5、m/z 824.5、m/z 837.5、m/z 869.5。经单组分标样比对，确认混合物中测得各组分分子离子的质量数准确。检测结果与记录对应编号样品所含组分吻合，验证分析模式1的准确性，证明了本发明方法的有效性。
采取分析模式2，对目标分子PC 32:0、克拉霉素、PC 34:0的分子离子峰m/z734.5、m/z 748.5、m/z762.5分别进行成像，得到SIMS 2D图像，如图3所示，可得含PC 32:0的样品编号为：A8、B8、C8、A9、B9、C9、D9、E9、F9、A10、B10、C10、D10、E10、F10、G10、H10、I10；含克拉霉素的样品编号为：D1、E1、F1、A6、B6、C6、D6、E6、F6、G6、H6、I6、D7、E7、F7；含PC 34:0的样品编号为：D8、E8、F8、G8、H8、I8、A9、B9、C9、D9、E9、F9、G9、H9、I9、A10、B10、C10、D10、E10、F10、G10、H10、I10。检测结果与记录对应编号样品所含组分吻合，验证了分析模式2的准确性，证明了本发明方法的有效性。

Claims (10)

1.一种可视化阵列式高通量质谱检测装置，包括TOF-SIMS质谱仪、基底和若干溶液混合容器；
所述基底为栅格化硅片；
所述基底固定于所述TOF-SIMS质谱仪的样品托盘上；
所述样品托盘与所述TOF-SIMS质谱仪的进样系统相连通；
所述TOF-SIMS质谱仪包括计算机控制系统。
2.根据权利要求1所述的质谱检测装置，其特征在于：所述计算机控制系统利用数据分析软件SurfaceLab对所述TOF-SIMS质谱仪采集的数据进行分析及成像。
3.根据权利要求1或2所述的质谱检测装置，其特征在于：所述质谱检测装置还包括数量相等的若干氧化石墨烯溶液储存容器和若干待测样品溶液储存容器；
所述溶液混合容器的数量不小于所述待测样品溶液储存容器的数量。
4.一种可视化阵列式高通量质谱检测方法，包括如下步骤：
(1)阵列化样品的制备
1)将氧化石墨烯溶液和待测样品溶液加入至权利要求1-3中任一项所述质谱检测装置中的所述溶液混合容器中混合；
2)重复步骤1)，于若干所述溶液混合容器中均得到所述氧化石墨烯溶液与所述待测样品溶液的混合溶液；
3)在所述栅格化硅片上标记序号；按照顺序将所述溶液混合容器中的所述混合溶液滴于所述栅格化硅片的栅格中，并标记待测样品信息，得到阵列化样品；
(2)利用所述TOF-SIMS质谱仪对所述阵列化样品进行质谱成像检测。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于：步骤(1)中制备阵列化样品时，在所述石墨烯溶液储存容器中配制所述氧化石墨烯溶液，在所述待测样品溶液储存容器中配制所述待测样品溶液，然乎先后移取所述氧化石墨烯溶液储存容器中的所述氧化石墨烯溶液和所述待测样品溶液储存容器中的所述待测样品溶液于所述溶液混合容器中混合。
6.根据权利要求4或5所述的检测方法，其特征在于：所述氧化石墨烯为单层氧化石墨烯粉末，片径为0.5～5μm，厚度为0.8～1.2nm；
采用水配制所述氧化石墨烯溶液；
所述氧化石墨烯溶液的浓度为0～10mg/mL，但不为零。
7.根据权利要4-6中任一项所述的检测方法，其特征在于：所述待测样品为磷脂样品或血浆磷脂提取物；
采用三氯甲烷溶解所述待测样品；
所述待测样品溶液的浓度为0～10mg/mL，但不为零；
所述待测样品为大环内酯或其他类型抗生素样品；
采用甲醇溶解所述待测样品；
所述待测样品溶液的浓度为0～10mg/mL，但不为零。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的检测方法，其特征在于：步骤(2)中，按照下述步骤进行质谱成像检测：
1)采用液态金属离子枪发射能量为10～30keV的一次离子束Bi3 +，正离子模式，采用“2D-Large”大面积成像检测模式，检测面积为1cm×1cm～3.5cm×3.5cm；
2)待全面积扫描结束，重复扫描1～5层，收集全质谱图，以及各个可识别离子峰的SIMS图像。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于：按照下述步骤对所述SIMS图像进行可视化结果分析：
1)通过对指定样品点进行质谱指纹图谱提取，得到一个指定样品点的完整TOF-SIMS质谱图；还可进一步对指定样品进行多组分定性及相对定量分析；
2)通过分析标样确认目标分子的分子离子峰；在阵列化样品检测中成像目标分子的分子离子峰，即可快速可视化指认所有包含目标分子的待测混合样品，记录样品编号。
10.权利要求1-3中任一项所述质谱检测装置在可视化阵列式高通量检测中的应用。
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