CN110526916A - 氘代Capmatinib化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氘代Capmatinib化合物及其用途，具体公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1‑R16分别独立选自H、D，且不全为H。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备抗癌活性和更好的代谢稳定性和药代动力学性质，应用前景优良。

Description

氘代Capmatinib化合物及其用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及氘代Capmatinib化合物及其用途。
背景技术
Capmatinib(INC280)是瑞士诺华与Incyte合作研发的高选择性口服小分子MET抑制剂，结构式为：用于治疗MET阳性(突变、扩增或高表达)的实体瘤。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期可能会延长。
但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery andDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
本发明期望通过对Capmatinib化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种代谢稳定性和药代动力学性能更佳的有效、安全的治疗癌症的药物。
本发明首先提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，R1-R16分别独立地选自H、D，且不全为H。
进一步地，所述化合物具有式(II)所示结构：
其中，R4-R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(III)所示结构：
其中，R4-R8、R11-R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(IV)所示结构：
其中，R4-R7、R9-R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(V)所示结构：
其中，R4-R7、R11-R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VI)所示结构：
其中，R4-R13、R15、R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VII)所示结构：
其中，R4-R6、R8-R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VIII)所示结构：
其中，R1-R6、R8-R13、R15、R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物具有式(VIII)所示结构：
其中，R4-R6、R8-R13、R15、R16分别独立地选自H、D。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
进一步地，所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐，优选为盐酸盐。
本发明还公开了上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
进一步地，所述癌症选自肺癌、结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，胶质母细胞瘤，实体瘤，非小细胞肺癌，乳头状肾细胞癌，黑色素瘤。
本发明还提供了上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备c-MET酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种治疗癌症的药物，它是以上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，包括但并不限于：
磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
进一步地，药学上可接受的盐为盐酸。
本文所述活性成分，是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构。
本文所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实
具体实施方式
本发明所用原料、仪器均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、化合物1的合成
方法1：采用以下合成路线，制得化合物1。
(1)2-氟-N-Boc-N-甲基-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(1-2)的合成：
化合物1-1(Capmatinib，购自上海瀚香生物科技有限公司，60mg,0.15mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，183mg,1.5mmol)，Boc酸酐(229mg,1mmol)加入到4mL的二氯甲烷/氯仿(1：1)混合溶剂中。40℃搅拌过夜，反应液浓缩，制备薄层层析纯化，得到30mg目标产物，收率39％。MS m/z(ESI):513.2(M+H)+。
(2)2-氟-N-(氘代甲基-d3)-4-[7-[(喹啉-6-基)甲基]咪唑并[1,2-B]-[1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(1)的合成：
化合物1-2(30mg,0.06mmol)，氘代甲胺盐酸盐(42mg,0.6mmol)加入到1mL的乙腈中。有白色不溶物，再加入DBU(137mg,0.9mmol)，固体溶解。室温搅拌72h，点板，显示原料反应完全。反应液浓缩，制备薄层层析纯化，得到23mg目标产物(化合物1)，收率92％。
MS m/z(ESI):416.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.88(s,1H),8.30(t,J＝8.1Hz,1H),8.10(t,J＝9.3Hz,2H),7.94(s,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.77–7.68(m,2H),7.42(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.79(d,J＝12.1Hz,1H),4.61(s,2H).
方法2：采用以下合成路线，制得化合物1。
依照上述的合成方法，采用与各目标产物对应的原料，即可制备得到化合物2-10。
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物的肝微粒体代谢稳定性实验
1、实验方法
(1)准备母溶液：高纯水，磷酸盐缓冲液(100mM)，MgCl2溶液(5mM)；
(2)向孵化实验中加还原型辅酶II(NADPH)和肝微粒体；
(3)向对照试验中加入阳性对照物Verapamil，向测试实验中加入测试化合物，测试化合物的最终浓度为2μM；
(4)在0，15，30，45和60分钟的时间点由反应溶液中取样，经处理后再离心处理。取上层清液加高纯水稀释后用LC-MS/MS分析；
(5)数据分析：从提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定。
体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：in vitro t1/2＝-(0.693/k)
体外内在清除率(in vitro CLint，以μL/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：
放大内在清除率(Scale up CLint，以mL/min/kg为单位)通过使用以下式(重复测定的平均值)由体外t1/2(分钟)换算：
2、实验结果
大鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果见表1：
表1、大鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果
如上表所示，本发明化合物1在两个种属的肝微粒体中的代谢稳定性比非氘代化合物Capmatinib显著提高。表明本发明化合物具有更好的药代动力学性质，具有更好的安全性和有效性。
综上，本发明提供的氘代化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，能够作为MET抑制剂，用于制备抗癌药物，并且，与未氘代的对照化合物Capmatinib相比，本发明的化合物的代谢稳定性显著提高，具有更好的药代动力学性质，应用前景优良。

Claims (15)

1.式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，R1-R16分别独立地选自H、D，且不全为H。
2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(II)所示结构：
其中，R4-R16分别独立地选自H、D。
3.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(III)所示结构：
其中，R4-R8、R11-R16分别独立地选自H、D。
4.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(IV)所示结构：
其中，R4-R7、R9-R16分别独立地选自H、D。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(V)所示结构：
其中，R4-R7、R11-R16分别独立地选自H、D。
6.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(VI)所示结构：
其中，R4-R13、R15、R16分别独立地选自H、D。
7.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(VII)所示结构：
其中，R4-R6、R8-R16分别独立地选自H、D。
8.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(VIII)所示结构：
其中，R1-R6、R8-R13、R15、R16分别独立地选自H、D。
9.根据权利要求8所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(VIII)所示结构：
其中，R4-R6、R8-R13、R15、R16分别独立地选自H、D。
10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
11.根据权利要求1～10任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐，优选为盐酸盐。
12.权利要求1～11任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述癌症选自肺癌、结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，胶质母细胞瘤，实体瘤，非小细胞肺癌，乳头状肾细胞癌，黑色素瘤。
14.权利要求1～11任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备c-MET酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
15.一种治疗癌症的药物，其特征在于：它是以权利要求1～11任一项所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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