CN110506047A - 核酸导入用脂质衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种脂质颗粒以及用于形成该脂质颗粒的脂质，该脂质颗粒在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷，且能更高效地显现内包的药物的效果；通过由通式(1)[式中，R1以及R2相同或不同，表示链式烃基。m表示1或2。n表示1或2。p表示1～4的整数。]表示的磷脂以及含有其的脂质颗粒，从而解决课题。
Description
技术领域
本发明涉及核酸导入用脂质衍生物。
背景技术
近年来，关于以小干扰RNA(small interfering RNA、siRNA)为代表的RNA干扰剂，作为有魅力的药品原料(Pharmaceutical seeds)而备受期待。虽然一直以来陆续地发现了有力的原料，但是为了使得从外部给与的RNA在生物体内显现本来的活性，需要极其高效的传递系统。其原因在于，RNA迅速地受到酶解、基本上不通过细胞膜，等。因此，为了实现RNA干扰剂的实用化，必然地伴随着传递系统的开发。
关于RNA等药物的传递系统，已知将药物以封入脂质颗粒的状态进行给与。但是，在给与具有负电荷的核酸时，通常为了引起静电相互作用而使用具有正电荷的脂质，因而存在细胞毒性的担忧(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2016-023147号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明人着眼于，为在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷的脂质颗粒的情况下能够减低细胞毒性。
本发明的课题在于提供一种脂质颗粒以及用于形成该脂质颗粒的脂质，该脂质颗粒在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷、且能够使内包的药物更有效率地呈现出效果。优选的是，本发明的课题也在于进一步提供一种脂质颗粒以及用于形成该脂质颗粒的脂质，该脂质颗粒可更有效率地内封药物，且/或具有适于更有效率地送达药物的尺寸。
用于解决课题的方案
本发明人鉴于上述课题而进行了深入研究，结果发现了，由通式(1)表示的磷脂(phospholipid)可形成一种脂质颗粒，该脂质颗粒在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷，且能够使内包的药物更高效地呈现效果。
即，本发明包含下述方案。
项1.一种由通式(1)表示的磷脂：
[式中，R1以及R2相同或不同，表示链式烃基。m表示1或2。n表示1或2。p表示1～4的整数。]。
项2.根据项1所述的磷脂，其中，上述链式烃基为不饱和链式烃基。
项3.根据项1或2所述的磷脂，其中，上述链式烃基的碳原子数为12～24。
项4.根据项1～3中任一项所述的磷脂，其中，上述m以及上述n均为2。
项5.根据项1～4中任一项所述的磷脂，其中，上述p为1或2。
项6.一种脂质颗粒，其含有项1～5中任一项所述的磷脂(磷脂A)。
项7.根据项6所述的脂质颗粒，该脂质颗粒内包药物。
项8.根据项7所述的脂质颗粒，其中，上述药物为聚核苷酸。
项9.根据项6～8中任一项所述的脂质颗粒，其进一步含有胆固醇(cholesterol)。
项10.根据项6～9中任一项所述的脂质颗粒，其中，上述磷脂A为具有不饱和链式烃基的磷脂，且，进一步含有具有饱和链式烃基的磷脂(磷脂B)。
项11.根据项10所述的脂质颗粒，其中，相对于100摩尔上述磷脂A，上述磷脂B的含量为30～70摩尔。
项12.一种脂质颗粒的制造方法，其包含如下工序：将含有项1～5中任一项所述的磷脂的醇溶液与含有水溶性药物的酸性水溶液进行混合。
项13.根据项12所述的制造方法，其中，上述水溶性药物为聚核苷酸。
项14.根据项12或13所述的制造方法，其中，上述醇溶液是含有丁醇作为溶剂的溶液。
项15.一种医药，其含有脂质颗粒，所述脂质颗粒含有项1～5中任一项所述的磷脂以及药物。
发明的效果
根据本发明可提供一种脂质颗粒以及用于形成该脂质颗粒的脂质，所述脂质颗粒在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷，且能够使内包的药物更有效地呈现效果。由此，能够一边进一步降低细胞毒性，一边更有效率地发挥药物(例如，siRNA等聚核苷酸)的效果。
附图说明
图1所示为DOP-DD的合成方法(实施例1)的概要。
图2所示为实施例1中合成的DOP-DD的NMR图。
图3所示为DOP-TT的合成方法(实施例2)的概要。
图4所示为实施例2中合成的DOP-TT的NMR图。
图5所示为实施例3中测定出的脂质颗粒的粒径(Size)、粒径分布(PDI)、中性域中的电动电位(ζ-Potential)。
图6所示为实施例5中测定出的脂质颗粒的pKa的测定结果。纵轴表示源自TNS的荧光强度的相对值，横轴表示测定缓冲液的pH。
图7所示为实施例6中测定出的核纤层蛋白A/C(Lamin A/C)mRNA量的定量结果。纵轴表示核纤层蛋白A/C mRNA量的相对值。横轴表示样品的种类，对照表示阴性对照，2100以及3500表示脂质颗粒溶液(数字是脂质/siRNA摩尔比)。
图8所示为实施例7中测定出的核纤层蛋白A/C蛋白质量的定量结果。上段表示核纤层蛋白A/C蛋白质的条带(band)，下段表示作为对照的β-肌动蛋白(β-actin protein)的条带。照片下方表示样品的种类，对照表示阴性对照，3500表示脂质颗粒溶液(数字是脂质/siRNA摩尔比)。
图9所示为本发明的脂质颗粒的一优选方案的示意图。新型脂质(Novel Lipid)表示本发明的磷脂。在示出DPPC以及新型脂质的图形中，圆形部分表示亲水性部分，二根棒部分表示疏水性部分。
图10所示为实施例8的溶血性试验的结果。横轴中，DOP-DD LNP示出实施例8-1的脂质颗粒的结果，旧型脂质纳米颗粒示出实施例8-2的对照脂质颗粒的结果。
图11所示为实施例9的细胞毒性评价试验的结果。横轴中，阴性对照组示出在不使用脂质颗粒的情况下的结果，DOP-DD LNP示出实施例9-1的脂质颗粒的结果，旧型脂质纳米颗粒示出实施例9-2的对照脂质颗粒的结果，阳性对照组示出添加了裂解缓冲液(Lysisbuffer)的情况下的结果。
图12所示为实施例10的稳定性试验的结果。横轴中，DOP-DD LNP示出实施例10-1的脂质颗粒的结果，旧型脂质纳米颗粒示出实施例10-2的对照脂质颗粒的结果。
图13所示为实施例11的基因抑制试验3的结果。横轴中，对照表示mock，DOP-DDLNP示出实施例11-1的脂质颗粒的结果。白柱表示使用了PLK1 siRNA作为siRNA的情况，黑柱表示使用了对照siRNA作为siRNA的情况。
图14所示为实施例12的基因抑制试验4的结果。在照片下方，对照表示使用了对照siRNA作为siRNA的情况，DOP-DD LNP表示使用了PLK1 siRNA作为siRNA的情况。在照片右侧，靶蛋白表示PLK1的检测结果，对照表示对照蛋白质的检测结果。
图15所示为实施例12的基因抑制试验4的结果。本图示出图14的上段的照片中的条带浓度的定量结果。
图16所示为实施例13的体内分布试验的结果。纵轴示出调查了分布的脏器或组织，横轴示出脂质颗粒的存在比例。DOP-DD LNP示出实施例13-1的脂质颗粒的结果，分别地示出PEG修饰比例(没有PEG修饰的表记的情况下，PEG修饰为0％)。
图17所示为实施例14的体内(in vivo)基因抑制试验的结果。横轴中，对照表示使用了对照siRNA作为siRNA的情况，DOP-DD LNP表示使用了PLK1 siRNA作为siRNA的情况。
具体实施方式
在本说明书中，关于“含有”以及“包含”这样的表述，包括“含有”、“包含”、“实质上包含”以及“仅仅包含”这样的概念。
1.磷脂
作为本发明的一个方案，涉及一种由通式(1)表示的磷脂(在本说明书中，有时也会表示为“本发明的磷脂”。)。
[式中，R1以及R2相同或不同，表示链式烃基。m表示1或2。n表示1或2。p表示1～4的整数。]。
以下，对其进行说明。
通式(1)中，关于由R1或R2表示的链式烃基，只要是一价的链式烃基即可，没有特别限制，也包括直链状以及支链状(优选为直链状)中的任一种。关于链式烃基的碳原子数，只要是可形成脂质颗粒的数即可，没有特别限制，例如为4～30，优选为8～26，更优选为12～22，进一步优选为14～20，更进一步优选为15～19。关于链式烃基，包含饱和链式烃基以及不饱和烃基中的任一种，优选为不饱和链式烃基，更优选为包含双键的不饱和链式烃基，进一步优选为仅具有1个双键的不饱和链式烃基。关于链式烃基，例如列举丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、9-十五烯基、十六烷基、十七烷基、cis-9-十七烯基、11-十七烯基、cis,cis-9,12-十七碳二烯基、9,12,15-十七碳三烯基、6,9,12-十七碳三烯基、9,11,13-十七碳三烯基、十九烷基、8,11-十九碳二烯基、5,8,11-十九碳三烯基、5,8,11,14-十九碳四烯基、二十一烷基、二十三烷基(Tricosyl)、cis-15-二十三碳烯基、二十五烷基、二十七烷基、二十九烷基等。
通式(1)中，R1以及R2中的至少一者优选为不饱和链式烃基，更优选两者为不饱和链式烃基。
m优选为2。
n优选为2。
m以及n优选均为2。
p优选为1或2。从细胞毒性的观点考虑，p更优选为1。另外，从药物的内封率的观点考虑，p更优选为2。
本发明的磷脂可利用各种各样的方法而合成。关于本发明的化合物，例如可按照或依照以下反应式合成：
[式中，R1、R2、m、n、以及p与上述相同。]。
在本反应中，通过在磷脂酶(phospholipase)D的存在下使通式(A)表示的化合物与通式(B)表示的化合物进行反应，从而可获得通式(1)表示的化合物。
关于由通式(B)表示的化合物的用量，从收率等观点考虑，相对于由通式(A)表示的化合物1摩尔，优选为2～20摩尔，更优选为5～16摩尔。
关于磷脂酶D的用量，从收率等观点考虑，相对于由通式(A)表示的化合物1摩尔，优选为100～1500U，更优选为400～1000U。予以说明的是，1U定义为：在最适条件(在温度30℃，化学反应最易进行的酸性度)下每分钟能够使1微摩尔(μmol)的底物进行转化的酶量(1微摩尔每分钟)。
本反应在溶剂的存在下进行。关于溶剂，只要是可发挥磷脂酶D的活性的溶剂即可，没有特别限制。作为溶剂，优选使用各种缓冲液。关于缓冲液，优选列举乙酸缓冲液。溶剂的pH优选为4～7，更优选为5～6。在本反应体系中，除了上述水系溶剂之外，为了溶解由通式(A)表示的化合物也可以包含各种有机溶剂(例如，乙酸乙酯等)。
关于本反应，典型地，通过将由通式(A)表示的化合物的有机溶剂溶液与由通式(B)表示的化合物的水系溶剂溶液进行混合，向其中添加磷脂酶D，从而进行。
在本反应中，除了上述成分以外，还可在不显著损害反应的进行的范围，适宜使用添加剂。
关于反应温度，只要是可发挥磷脂酶D的活性的温度即可没有特别限制，通常为20～50℃，优选为35～45℃。
关于反应时间，只要是可发挥磷脂酶D的活性的时间即可没有特别限制，通常为8小时～150小时，优选为24小时～100小时，更优选为36小时～90小时。
反应终止后，可将溶剂蒸馏去除，利用色谱法、再结晶法等通常方法将产物进行分离、纯化。另外，关于产物的结构，可利用元素分析、MS(FD-MS)分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等进行鉴定。
近年来，为了提高脂质纳米颗粒的安全性，开发出可离子化的(ionizable)脂质，进行了纳米颗粒化。可离子化的脂质在酸性下带正电，但是此时的实效电荷的变化为0→+1。另一方面，本发明的磷脂(电荷可逆性脂质(charge-reversible lipid))的实效电荷的变化可以是-1～+2的范围，着眼点是不同的。本发明的磷脂即使在中性条件下也进行离子化，物理化学性质可能与可离子化的脂质不同。关于本发明的脂质，即使在中性条件下也可以作为两亲性脂质，因此可期待更高的稳定性与更高的安全性。
通过使用本发明的磷脂，可形成一种脂质颗粒，该脂质颗粒在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷，且能使内包的药物更有效地呈现效果。
2.脂质颗粒
作为本发明的一个方案，涉及一种含有本发明的磷脂(在本说明书中，有时也会表示为“磷脂A”。)的脂质颗粒(在本说明书中，有时也会表示为“本发明的脂质颗粒”。)。以下，对其进行说明。
关于本发明的脂质颗粒，只要是包含本发明的磷脂作为颗粒构成脂质的颗粒即可，没有特别限制。脂质颗粒中所含的本发明的磷脂可以是单独1种，也可以是2种以上的组合。关于本发明的脂质颗粒，例如列举如下的颗粒，即，包含本发明的磷脂的两亲性脂质构成外层、且该脂质以亲水性部分朝向外侧的方式排列的颗粒。关于该颗粒，例如可以列举外层由脂质单层膜形成的颗粒、外层由脂质双层膜形成的颗粒，优选列举外层由脂质单层膜形成的颗粒；更优选列举在外层的脂质单层膜中两亲性脂质以亲水性部分朝向外侧的方式排列的颗粒。关于颗粒的内层，也可以是由水相或油相的均匀的相形成的内层，但是优选包含1个或多个反胶束(reversed micelles)。本发明的脂质颗粒的一优选方案如图9所示。
本发明的脂质颗粒的粒径没有特别限制。其粒径优选为纳米尺寸，具体而言例如为10～700nm，优选为20～500nm，更优选为40～250nm，进一步优选为60～200nm，更进一步优选为70～150nm，特别优选为80～120nm。
本发明的脂质颗粒在体液的pH(通常是中性域)下不具有正电荷。更具体而言，本发明的脂质颗粒在pH7.4的Tris-HCl缓冲液中的电动电位为-80～-1mV、-50～-1mV、-40～-1mV、-30～-1mV、-30～-10mV、-30～-15mV、-30～-20mV。
本发明的脂质颗粒的pKa优选为6以上且小于7。
关于本发明的脂质颗粒，除了本发明的磷脂以外，还可包含其它的脂质作为颗粒构成脂质。关于脂质的具体例子，例示出：磷脂、糖脂(glycolipid)、甾醇(sterol)、饱和或不饱和的脂肪酸等。
作为磷脂的具体例子，例示出：二月桂酰磷脂酰胆碱(dilauroyl phosphatidylcholine)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二亚油酰基磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基棕榈酰磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基硬脂酰磷脂酰胆碱、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱等磷脂酰胆碱；二月桂酰磷脂酰丙三醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰丙三醇、二棕榈酰磷脂酰丙三醇、二硬脂酰磷脂酰丙三醇、二油酰基磷脂酰丙三醇、二亚油酰基磷脂酰丙三醇、肉豆蔻酰基棕榈酰磷脂酰丙三醇、肉豆蔻酰基硬脂酰磷脂酰丙三醇、棕榈酰硬脂酰磷脂酰丙三醇等磷脂酰丙三醇；二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二亚油酰基磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酰基棕榈酰磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酰基硬脂酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰硬脂酰磷脂酰乙醇胺等磷脂酰乙醇胺；磷脂酰丝氨酸；磷脂酸(phosphatidic acid)；磷脂酰肌醇；鞘磷脂(sphingomyelin)；心磷脂(cardiolipin)；卵黄卵磷脂；大豆卵磷脂；以及它们的氢化物等。它们也可以由PEG等水溶性高分子进行了修饰。
作为糖脂的具体例子，例示出：二糖基甘油二酯(diglycosyl diglyceride)、二半乳糖基甘油二酯(digalactosyl diglyceride)、半乳糖基甘油二酯(galactosyldiglyceride)、糖基甘油二酯等甘油糖脂(glyceroglycolipid)；半乳糖基脑苷脂(galactosyl cerebroside)、神经节苷脂(ganglioside)等鞘糖脂(sphingoglycolipid)；硬脂基葡糖苷、酯化硬脂基糖苷等。
作为甾醇的具体例子，例示出：胆固醇、胆固醇琥珀酸单酯(cholesterylhemisuccinate)、羊毛甾醇(lanosterol)、二氢羊毛甾醇、链甾醇(desmosterol)、二氢胆固醇、植物甾醇(phytosterol)、植物甾醇(phytosterol)、豆甾醇(stigmasterol)、酵母甾醇(zymosterol)、麦角甾醇(ergosterol)、谷甾醇(sitosterol)、菜油甾醇(campesterol)、菜子甾醇(brassicasterol)等。特别是，对于该甾醇，具有使得脂质体膜(liposomemembrane)稳定化、或者调节脂质体膜的流动性的作用，因而优选作为脂质体膜的构成脂质而包含。
关于饱和或不饱和的脂肪酸的具体例子，例示出癸烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、二十二烷酸等碳原子数10～22的饱和或不饱和的脂肪酸。
上述脂质可单独使用1种，也可将2种以上进行组合而使用。
本发明的脂质颗粒优选包含除了本发明的磷脂以外的磷脂(在本说明书中，有时也会表示为“磷脂B”)与甾醇。本发明的磷脂为具有不饱和链式烃基的磷脂的情况下，磷脂B优选具有饱和链式烃基。关于磷脂B，优选列举磷脂酰胆碱，特别优选列举二棕榈酰磷脂酰胆碱。关于甾醇，优选列举胆固醇。
本发明的脂质颗粒含有磷脂B的情况下，关于其含量，相对于本发明的磷脂100摩尔，例如为15～100摩尔，优选为30～70摩尔，更优选为40～60摩尔，进一步优选为45～55摩尔。或者，关于其含量，相对于本发明的磷脂100摩尔，例如为5～70摩尔，优选为10～40摩尔，更优选为15～30摩尔，进一步优选为17～27摩尔。
本发明的脂质颗粒含有甾醇的情况下，关于其含量，相对于本发明的磷脂100摩尔，例如为30～200摩尔，优选为60～140摩尔，更优选为80～120摩尔，进一步优选为90～110摩尔，更进一步优选为95～105摩尔。
本发明的脂质颗粒含有磷脂B以及甾醇的情况下，关于磷脂B的含量，相对于甾醇100摩尔，例如为15～100摩尔，优选为30～70摩尔，更优选为40～60摩尔，进一步优选为45～55摩尔。或者，关于其含量，相对于本发明的磷脂100摩尔，例如5～70摩尔，优选为10～40摩尔，更优选为15～30摩尔，进一步优选为17～27摩尔。
关于本发明的磷脂与根据需要配合的其它脂质(优选的实施方式中，磷脂B以及甾醇)的总含量，相对于本发明的脂质颗粒构成脂质100摩尔％，例如为50摩尔％以上，优选为70摩尔％以上，更优选为90摩尔％以上，进一步优选为95摩尔％以上，更进一步优选为99摩尔％以上。
在本发明的脂质颗粒方面，优选磷脂的一部分由PEG等水溶性高分子修饰着。关于PEG修饰了的磷脂的含量，相对于本发明的脂质颗粒构成脂质100摩尔％，例如为1～50摩尔％，优选为2～30摩尔％，更优选为3～20摩尔％，进一步优选为4～15摩尔％。
本发明的脂质颗粒优选内包药物。药物没有特别限制，例如列举聚核苷酸、肽、蛋白质、糖、低分子化合物等。药物优选具有负电荷，另外优选为水溶性。作为这样的药物，可适宜地采用聚核苷酸。药物的对象疾病没有特别限制，例如列举癌(特别是，固形癌)。
关于聚核苷酸，只要是可发挥作为药物的功能即可，没有特别限制，例如列举siRNA、miRNA、反义(antisense)核酸、它们的表达载体、蛋白质的表达载体、基因组编辑用核酸(例如向导RNA、Cas蛋白质表达载体、TALEN表达载体等)、核酸疫苗等。
接着如例示的那样，也可对聚核苷酸实施公知的化学修饰。为了防止由核酸酶(nuclease)等水解酶导致的分解，可将各核苷酸的磷酸残基(磷酸酯)置换为例如硫代磷酸酯(phosophorothioate、PS)、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯(phosphorodithionate)等化学修饰磷酸残基。另外，也可将各核糖核苷酸(ribonucleotide)的糖(核糖)的2位的羟基置换为-OR(R例如表示CH3(2’-O-Me)、CH2CH2OCH3(2’-O-MOE)、CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2CONHCH3、CH2CH2CN等)。进一步，也可对碱基部分(嘧啶、嘌呤)实施化学修饰，例如列举：向嘧啶碱基的5位导入甲基和/或阳离子性官能团、或者将2位的羰基置换为硫代羰基(thiocarbonyl)等。进一步可列举：磷酸部分和/或羟基部分例如由生物素(biotin)、氨基、低级烷基胺基、乙酰基等进行了修饰的情况等，但是不限定于此。另外，也可优选使用BNA(LNA)等，该BNA(LNA)通过将核苷酸的糖部的2’氧与4’碳进行交联，从而将糖部的构象(conformation)固定为N型而得到。
药物优选包含于本发明的脂质颗粒的内层。在药物为聚核苷酸的情况下，药物优选包含于内层中的反胶束内。
关于本发明的脂质颗粒构成脂质与药物的摩尔比(本发明的脂质颗粒构成脂质/药物、mol/mol)，例如在药物为siRNA等聚核苷酸的情况下，例如为500以上，优选为1000以上，更优选为1500以上，进一步优选为1900以上，更进一步优选为2500以上，特别优选为3200以上。该摩尔比的上限没有特别限制，例如为10000、7000、5000。
除上述以外，本发明的脂质颗粒也可包含其它成分。作为其它成分，例如列举膜稳定化剂、带电物质、抗氧化剂、膜蛋白质、聚乙二醇(PEG)、抗体、肽、糖链等。
关于抗氧化剂，可为了防止膜的氧化而含有，根据需要而用作膜的构成成分。关于用作膜的构成成分的抗氧化剂，例如例示出丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、乙酸生育酚、浓缩混合生育酚、维生素E、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸(erythorbic acid)、柠檬酸等。
关于膜蛋白质，可以为了向膜添加功能或使得膜的结构稳定化而含有，根据需要作为膜构成成分而使用。关于膜蛋白质，例如，列举膜外在蛋白质、膜内在蛋白质、白蛋白、重组白蛋白等。
关于其它成分的含量，相对于本发明的脂质颗粒100质量％，例如为10％以下，优选为5％以下，更优选为2％以下，进一步优选为1％以下。
关于本发明的脂质颗粒，可按照或依照脂质颗粒的公知的制造方法而制造。本发明的脂质颗粒优选通过包含如下工序的方法而制造：将含有本发明的磷脂的醇溶液与含有水溶性药物的酸性水溶液进行混合的工序(工序1)。
关于为醇溶液溶剂的醇，只要是可溶解磷脂的醇即可，没有特别限制。从溶解性的观点考虑，关于醇，优选列举丁醇，更优选列举叔丁醇。
关于酸性水溶液，除了水溶性药物与作为溶剂的水之外，还通常包含酸。作为酸，例如列举有机酸以及无机酸，优选列举有机酸。作为有机酸，例如，列举马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、叶酸、异丁酸、戊酸(valeric acid)、异戊酸(isovaleric acid)、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酮戊二酸、己二酸、乳酸、酒石酸、富马酸、草酰乙酸(oxaloaceticacid)、苹果酸、异柠檬酸、柠檬酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、1,2,3-苯三甲酸(hemimellitic acid)、偏苯三酸(trimellitic acid)、均苯三酸(trimesic acid)、1，2，3，5-苯四甲酸(mellophanic acid)、连苯四酸(prehnitic acid)、均苯四酸(pyromellitic acid)、苯六酸(mellitic acid)、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯亚磺酸、苯亚磺酸等，优选列举柠檬酸。作为无机酸，列举盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、硼酸(boric acid)、硼酸(boronic acid)、氟氢酸、次氯酸、亚氯酸、氯酸、过氯酸(perchloricacid)、次溴酸、亚溴酸、溴酸、过溴酸、次碘酸、亚碘酸、碘酸、过碘酸、亚磷酸、磷酸、聚磷酸、铬酸、高锰酸、Amberlyst。酸可单独使用1种，也可将2种以上进行组合而使用。
酸性水溶液的pH优选为3～5。
关于酸性水溶液与醇溶液的混合比(酸性水溶液/醇溶液、v/v)，例如为1.5～10，优选为2～8，更优选为3～7，进一步优选为4～6，更进一步优选为4.5～5.5。
关于混合，只要是本发明的磷脂与药物可混合的方式就没有特别限制，但通常利用漩涡混合器(vortex)等进行激烈搅拌。关于混合时间，因混合方式而不同，例如为10秒～2分钟，优选为15秒～1分钟。
关于工序1，通常在加温下实行。工序1的温度例如为30℃～50℃，优选为35℃～45℃。
优选在工序1后将所获得的混合液进行静置。
静置时间例如为30秒～5分钟，优选为1分钟～3分钟。
静置温度例如为30℃～50℃，优选为35℃～45℃。
关于上述工序1，也可利用使用了微流路的反应体系而实施。在该情况下，关于各种条件，可根据该反应体系而适当调整。
3.脂质颗粒的用途
作为本发明的一个方案，涉及一种医药(在本说明书中，有时也会表示为“本发明的医药”)，其含有内包药物的本发明的脂质颗粒。另外，内包药物的本发明的脂质颗粒也可用作试剂。
本发明的脂质颗粒能够一边进一步降低细胞毒性，一边更有效率地发挥药物(例如，siRNA等聚核苷酸)的效果。由此，本发明的脂质颗粒可优选用作药物的载体。
关于本发明的医药中的有效成分(＝药物)的含量，可通过考虑对象疾病的种类、目标的治疗效果、施予方法、治疗期间、患者的年龄以及患者的体重等而适当设定。例如，以本发明的医药整体为100重量份时，本发明的医药中的有效成分的含量可为0.0001重量份～100重量份左右。
关于本发明的医药的施予方式，只要可获得所期望的效果就没有特别限制，可利用口服给药以及非口服给药(例如静脉注射、肌肉注射、皮下给药、直肠给药、经皮给药、局部给药)中的任一个给药路径而施予给包括人在内的哺乳类。施予方式优选为非口服给药，更优选为静脉注射。适于口服给药以及非口服给药的剂型及其制造方法对于本领域技术人员而言是公知的，可通过将有效成分与药学上容许的载体等进行混合等等，按照常规方法进行制造。
用于非口服给药的剂型，可以举出注射用制剂(例如，点滴注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂)、外用制剂(例如，软膏剂、巴布剂(cataplasm)、洗剂(lotion))、栓剂、吸入剂、眼剂、眼软膏剂、点鼻剂、点耳剂、脂质体剂等。例如，关于注射用制剂，通过将本发明的脂质颗粒溶解于注射用蒸馏水而制备，可根据需要而添加溶解辅助剂、缓冲剂、pH调整剂、等张化剂、无痛化剂、保存剂以及稳定剂等。医药也可制成使用时制备用的冷冻干燥制剂。
关于本发明的医药，也可进一步含有对于疾病的治疗或预防而言是有效的其它药剂。关于本发明的医药，也可根据需要而配合灭菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维生素类以及氨基酸等成分。
对于本发明的医药的制剂化中使用的载体，可使用本技术领域中通常使用的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂(corrigent)和/或、根据需要的稳定化剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调整剂、防腐剂、抗氧化剂、增量剂、湿润化剂、表面活化剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、溶解辅助剂、无痛化剂等。
关于本发明的医药的施予量，例如，可根据施予路径、疾病种类、症状程度、患者年龄、性别、体重、疾病严重度、药物动态以及毒物学的特征等药理学的见解、药物送达体系的有无利用、以及是否作为其它药物的组合的一部分而施予、等各种因素，由临床医生进行确定。关于本发明的医药的施予量，例如，可设为每一天1μg/kg(体重)～10g/kg(体重)左右。关于本发明的医药的施予方案，也可通过考虑与其施予量同样的主要因素从而确定。例如，可以按照上述每1天的施予量，在1天～1月施予1次。
实施例
以下，基于实施例详细说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1-1.二油酰基磷酸酯-二亚乙基二胺结合物(dioleoylphosphate-
diethylenediamine conjugate)(DOP-DD或DOP-DEDA)的合成1
按照以下的合成线路合成DOP-DEDA。合成方法的概要示于图1。
向将1.0g(1.3mmol)的DOPC溶解于乙酸乙酯而得到的混合物中，加入溶解有1.84g的2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(17.8mmol)的pH5.5的0.5M乙酸缓冲液，加热到40℃。加热后，加入PLDP(Asahi Kasei Pharma Corporation制造，磷脂酶D)(600U)，搅拌了48小时。搅拌至能够通过TLC分析而确认DOPC的消耗。需要说明的是，1单元定义为：在最适条件下(在温度30℃，化学反应最易进行的酸性度)每分钟能够使1微摩尔(μmol)底物转化的酶量(1微摩尔每分钟)。
由氯仿：甲醇＝6：1将反应混合物进行稀释，用1％盐酸、20％食盐水进行清洗。将反应混合物进行减压浓缩，使其浓缩干固。获得了0.72g浓缩物。将所得的反应粗制物之中的0.36g溶解于4ml二氧杂环己烷，滴加2ml的二氧杂环己烷/4M HCl，在室温下进行搅拌。在进行冰冷却之后加入丙酮，搅拌1小时之后，将析出了的白色结晶用丙酮进行3次悬浮清洗。将所获得的结晶进行一夜真空干燥，获得0.20g的白色结晶(收率40％)。NMR图如图2所示。
实施例1-2.二油酰基磷酸酯-二亚乙基二胺结合物(dioleoylphosphate-
diethylenediamine conjugate)(DOP-DD或DOP-DEDA)的合成2
按照与实施例1-2同样的合成线路而合成DOP-DEDA。
向将30.06g(38.2mmol)的DOPC溶解于乙酸乙酯而得到的混合物中，加入溶解有55.21g的2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(904mmol)的pH5.5的0.5M乙酸缓冲液，加热到40℃。加热后，加入PLDP(Asahi Kasei Pharma Corporation制造，磷脂酶D)(14400U)，搅拌了21小时。搅拌至能够通过TLC分析而确认到DOPC消耗。
以氯仿：甲醇＝6：1将反应混合物进行稀释，用1％盐酸、20％食盐水进行了清洗。将反应混合物进行减压浓缩，使其浓缩干固。获得了28.83g的浓缩物。将所得的反应粗制物之中的5.00g溶解于55ml二氧杂环己烷，在进行了冰冷却之后，滴加27.5ml的二氧杂环己烷/4M HCl，搅拌了30分钟。进行搅拌之后，将析出了的淡黄色结晶进行过滤，将结晶用丙酮进行了3次悬浮清洗。将所获得的结晶进行一夜真空干燥，获得了3.10g的淡黄色结晶。将所得的淡黄色结晶之中2.80g溶解于THF 55ml，进行了冰冷却之后，滴加140ml丙酮，在冰浴内搅拌了30分钟。将在搅拌后所析出的淡黄色结晶进行过滤，将结晶用丙酮进行了5次悬浮清洗。将所获得的结晶进行一夜真空干燥，获得2.61g淡黄色结晶(收率56％)。
实施例2.二油酰基磷酸酯-三亚乙基三胺结合物(dioleoylphosphate-
triethylenetriamine conjugate)(DOP-TT或DOP-TETA)的合成
按照以下的合成线路，合成DOP-TETA。合成方法的概要示于图3。
向将1.0g(1.3mmol)的DOPC溶解于乙酸乙酯而得到的混合物中，加入溶解有1.53g的羟乙基二亚乙基三胺(10.4mmol)的pH5.5的0.1M乙酸缓冲液，加热到40℃。加热后，加入PLDP(810U)，搅拌了72小时。搅拌至通过TLC分析而确认DOPC的消耗。
用乙酸乙酯将反应混合物进行稀释，用1％盐酸、20％食盐进行了清洗。将反应混合物进行减压浓缩，使其浓缩干固。获得了0.80g的浓缩物。利用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇/水＝60/30/5)将浓缩物进行纯化，将对应的馏分进行浓缩，使其溶解于3ml二氧杂环己烷。接着，一边对浓缩物二氧杂环己烷溶液进行冰冷却，一边加入5ml二氧杂环己烷/4M HCl，加入13ml的丙酮，将析出了的白色蜡状物质进行抽滤，进行了减压干燥。获得了33mg的对应的白色蜡状物质(收率3％)。NMR图如图4所示。
实施例3.脂质颗粒的制造以及各种物性值的测定
＜实施例3-1.脂质颗粒的制造＞
将siRNA添加于1mM柠檬酸缓冲液(pH4.0)，制备出siRNA酸性水溶液(40℃、siRNA浓度：571nM)。另一方面，将脂质(DOP-DD或DOP-TT、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)以及胆固醇(Chol))以2：1：2的摩尔比(DOP-DD或DOP-TT：DPPC：Chol)添加于叔丁醇，制备出磷脂的醇溶液(40℃、脂质浓度：10mM)。添加相对于磷脂醇溶液为3或5倍容量的siRNA酸性水溶液，立即用漩涡混合器运行30秒。将所得的混合物在40℃培育2分钟，获得脂质颗粒。最后通过透析而去除叔丁醇。
＜实施例3-2.各种物性值的测定＞
利用RNase-free水将脂质颗粒稀释20倍，然后使用Zetasizer Nano ZS(Malvern公司制造)，测定出粒径与多分散指数(PDI)。另外，利用10mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4)将脂质纳米颗粒稀释20倍，然后测定出电动电位(ζ-Potential)。
结果示于图5。如图5所示，使用DOP-DD或DOP-TT而获得的磷脂颗粒在粒径以及粒径分布方面良好。另外，在生理条件下(中性域)的电动电位为正的情况下，对细胞的毒性的担忧变高，然而所得的磷脂颗粒在中性域中的电动为负，从这一观点考虑也良好。
实施例4.脂质颗粒的制造以及内包率的测定
＜实施例4-1.脂质颗粒的制造＞
相对于磷脂醇溶液添加5倍容量的siRNA酸性水溶液，将siRNA：脂质的摩尔比设为1：700，除此以外，与实施例3-1同样地操作而制造了脂质颗粒。
＜实施例4-2.内包率的测定＞
使用RNA定量试剂(RiboGreen试剂、Thermo Fisher SCIENTIFIC公司制造)进行。具体而言如下进行。相对于脂质颗粒溶液而添加了2％Triton-X 100或RNase-free水。将所获得的溶液、RNase-free水以及RiboGreen试剂混合于96孔黑板的孔中。将板振荡了5分钟，然后测定出各孔的荧光强度。基于测定得到的荧光强度，通过以下式子，算出了siRNA在脂质颗粒中的内包率。
内包率(％)＝(全部siRNA的荧光强度-游离的siRNA的荧光强度)/(全部siRNA的荧光强度)
其结果，使用DOP-DD作为磷脂时的内包率为96.4％，使用DOP-TT作为磷脂时的内包率为99.4％。
实施例5.脂质颗粒的制造以及pKa的测定
＜实施例5-1.脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DD、DPPC以及Chol作为脂质，与实施例3-1同样地操作而制造了脂质颗粒。
＜实施例5-2.pKa的测定＞
制备测定缓冲液(组成：20mM磷酸钠、25mM柠檬酸、20mM乙酸铵、150mM氯化钠)。针对测定缓冲液的pH进行调节，使其为4.5、5.0、6.0、6.5、7.0、7.4、8.0、8.5、9.0或9.5。将脂质颗粒添加于测定缓冲液中使脂质颗粒的浓度为20μM，进而，添加TNS(2-(对甲苯氨基)萘-6-磺酸)使其浓度为6μM，然后测定出荧光强度(λex＝321nm、λem＝431nm)。
结果示于图6。根据图6可知，6.0＜pKa＜7.0。由此明显可知，通过使用DOP-DD而获得的磷脂颗粒在生理的条件下(中性域)不具有正电荷(正电荷存在对细胞产生毒性的担忧)。
实施例6.脂质颗粒的制造以及基因抑制试验1
＜实施例6-1.脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DD、连结有细胞膜透过肽(精蛋白(protamine)-13：RRRRRRGGRRRRG)的二油烯基磷脂酰乙醇胺(PD-13)、DPPC以及Chol(摩尔比为37.7：5.7：18.9：37.7(DOP-DD：PD-13：DPPC：Chol))作为脂质，使用针对于核纤层蛋白A/C的siRNA作为siRNA，将siRNA：脂质的摩尔比设为1：2100或1：3500，除此以外，与实施例3-1同样地制造脂质颗粒。
＜实施例6-2.基因抑制试验＞
将Hela细胞接种于6孔板(1.5×105cells/孔)，在37℃培养了24小时。将脂质颗粒溶液(包含siRNA 60pmol)与siRNA的复合体溶液(包含siRNA 80pmol)滴加于各孔，在37℃培养了24小时。使用TRIzol试剂(Thermo Fisher SCIENTIFIC公司制造)，从细胞中提取了总RNA。由总RNA合成了cDNA。将cDNA作为模板，利用实时荧光定量PCR(real-time PCR)对核纤层蛋白A/CmRNA量进行了定量。
结果示于图7。可知，通过使用DOP-DD获得的磷脂颗粒，能够有效率地进行基因敲除(gene knockdown)。
实施例7.脂质颗粒的制造以及基因抑制试验2
将siRNA导入后的细胞在0.1％SDS中进行溶解，提取蛋白质，利用蛋白免疫印迹法(western blotting)对核纤层蛋白A/C的蛋白质量进行定量，除此以外，与实施例6同样地操作而进行。
结果示于图8。可知，通过使用DOP-DD而获得的磷脂颗粒，能够有效率地进行基因敲除。
实施例8.脂质颗粒的制造以及pH变化时的溶血性试验
＜实施例8-1.脂质颗粒的制造＞
将siRNA添加于1mM柠檬酸缓冲液(pH4.0)，制备siRNA酸性水溶液(40℃、siRNA浓度：571nM)。另一方面，将脂质(DOP-DD、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、以及胆固醇(Chol))以45：10：45的摩尔比(DOP-DD：DPPC：Chol)添加于叔丁醇中，制备脂质的醇溶液(40℃、脂质浓度：10mM)。相对于磷脂醇溶液添加5倍容量的siRNA酸性水溶液，立即将漩涡混合器进行30秒。其后，通过使用超纯水进行透析从而将叔丁醇去除，获得了脂质颗粒。
＜实施例8-2.对照脂质颗粒的制造＞
将脂质(二油基磷脂酰二亚乙基三胺(DOP-DETA)、DPPC以及Chol)以2：1：2的摩尔比计添加于叔丁醇，制备出脂质的醇溶液。其它操作与实施例8-1同样地设定而制造了脂质颗粒。
＜实施例8-3.pH变化时的溶血性试验＞
通过将牛保存血液(Nippon Bio-Test Laboratories Inc.)500μL与1×PBS 1mL进行搅拌，然后进行离心分离(10,000×rpm、10min、4℃)，除去上清，进行清洗。将此清洗操作反复进行了5次。将沉淀红细胞由PBS(pH＝7.4或5.5)240μL进行了再悬浮。将此红细胞溶液20μL与脂质颗粒进行混合(混合后的脂质纳米颗粒的总脂质浓度为0.2mM)，使用各pH的PBS进行稀释使最终容积为1mL。利用ThermoMixer C(eppendorf公司)将上述样品进行振荡(1,400rpm、1h、37℃)，其后进行了离心分离(10,000×rpm、10min、25℃)。将上清50μL与超纯水150μL混合于96孔透明板(clear plate)的孔内，利用541nm的吸收波长而测定出血红蛋白的吸光度。
结果示于图10。可知，通过使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒，与旧型的脂质颗粒不同，在生理的条件下不显现溶血性。
实施例9.脂质颗粒的制造以及细胞毒性评价试验
＜实施例9-1.脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DD、DPPC以及Chol作为脂质，与实施例8-1同样地制造了脂质颗粒。
＜实施例9-2.脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DETA、DPPC以及Chol作为脂质，与实施例8-2同样地制造了对照脂质颗粒。
＜实施例9-3.细胞毒性评价试验＞
将MDA-MB-231人乳腺癌细胞接种于24孔板(6.0×104cells/孔)，在37℃培养了24小时。将脂质颗粒溶液(包含siRNA 15pmol)滴加于孔中，在37℃培养了24小时。关于脂质颗粒的细胞毒性，使用Cytotoxicity LDH Assay Kit-WST(同仁化学研究所)进行了评价。向阳性对照组用的孔中滴加裂解缓冲液50μL，在37℃培育30分钟。将各孔的上清100μL移入96孔透明板，然后添加工作试剂(Working Reagent)液50μL，在室温下培育30分钟。其后加入终止液(Stop solution)50μL，测定吸光度。
结果示于图11。可知，使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒与旧型的脂质颗粒不同，在生理的条件下不显现细胞伤害性。
实施例10.脂质颗粒的制造以及稳定性试验
＜实施例10-1.脂质颗粒的制造＞
将作为脂质的DOP-DD、DPPC、Chol以及聚乙二醇(M.W.6,000)键合二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG6000、添加量相对于总脂质量而言为0、5或者10摩尔％)添加于叔丁醇，制备脂质的醇溶液。其它操作与实施例8-1相同，制造出脂质颗粒。
＜实施例10-2.对照脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DETA、DPPC以及Chol作为脂质，与实施例8-2同样地制造了对照脂质颗粒。
＜实施例10-3.脂质颗粒的稳定性试验＞
将未灭活胎牛血清100μL或者RNase-free水100μL、脂质颗粒80μL以及10×PBS 20μL进行混合(混合后的脂质颗粒的总脂质浓度为1mM)，使用ThermoMixer C(eppendorf公司)进行了振荡(1,000rpm、1h、37℃)。使用SmartSpecTM3000(BIO-RAD公司)测定出600nm处的吸光度。
结果示于图12。可知，使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒与旧型的脂质颗粒不同，即使在血清存在下也显现高稳定性。另外也可知，使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒稳定，与有无PEG修饰无关。
实施例11.脂质颗粒的制造以及基因抑制试验3
＜实施例11-1.脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DD、DPPC以及Chol作为脂质，与实施例8-1同样地制造了脂质颗粒。
＜实施例11-2.基因抑制试验3＞
将HT1080人纤维肉瘤细胞接种于6孔板(1.5×105cells/孔)，在37℃培养了24小时。将脂质颗粒溶液(包含siRNA 60pmol)滴加于孔中，在37℃培养了24小时。使用TRIzol试剂(Thermo Fisher SCIENTIFIC公司制造)，从细胞中提取总RNA。使用First-strand cDNASynthesis Kit(GE Healthcare公司制造)由总RNA合成了cDNA。将cDNA作为模板，通过实时荧光定量PCR对PLK1 mRNA量进行了定量。
结果示于图13。可知，对于使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒，即使是低浓度的siRNA也显示出优异的RNA干扰效果。
实施例12.脂质颗粒的制造以及基因抑制试验4
＜实施例12-1.脂质颗粒的制造＞
使用DOP-DD、DPPC以及Chol作为脂质，与实施例8-1同样地制造了脂质颗粒。
＜实施例12-2.基因抑制试验4＞
与实施例11-2同样地，将siRNA导入细胞。将siRNA导入后的细胞用0.1％SDS进行溶解从而提取蛋白质，利用蛋白免疫印迹法对PLK1的蛋白质量进行了定量。
将结果示于图14以及15。可知，对于使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒，即使是低浓度的siRNA也显示出优异的RNA干扰效果。
实施例13.RI标识脂质颗粒的制造以及体内分布试验
＜实施例13-1.RI标识脂质颗粒的制造＞
作为脂质将DOP-DD、DPPC、Chol、DSPE-PEG6000(添加量相对于总脂质量而言为0、5或者10摩尔％)以及3H标识胆固醇基十六烷基醚(cholesteryl hexadecyl ether)(74kBq/小鼠)添加至叔丁醇，制备出脂质的醇溶液。其它的操作与实施例8-1同样，从而制造脂质颗粒。
＜实施例13-2.体内分布试验＞
将MDA-MB231细胞悬浮液(1.0×107cells/100μL PBS)皮下移植于BALB/c nu/nu小鼠，饲养至肿瘤体积成为200mm3。从小鼠尾静脉给与脂质颗粒溶液(包含siRNA 2μg以及[3H]-胆固醇基十六烷基醚74kBq)，饲养了24小时。其后，摘出了血液·心脏·肺·肝脏·脾脏·肾脏·癌的各脏器。用1mL的Solvable使这些脏器溶解后，添加作为消泡剂的异丙醇500μL与作为脱色剂的过氧化氢500μL并且静置了一夜。进而，添加闪烁液(scintillator)(Hionic Fluor、PerkinElmer)10mL使其充分反应，在暗处静置一夜并且使磷光稳定化。利用液体闪烁计数器(LSC-7400、Hitachi Aloka Medical)对3H辐射活性进行了测定。
结果示于图16。可知，使用本发明的磷脂而获得的脂质颗粒，通过进行PEG化从而使得朝向肿瘤的集聚性提高。
实施例14.脂质颗粒的制造以及体内的基因抑制试验
＜实施例14-1.脂质颗粒的制造＞
将作为脂质的DOP-DD、DPPC、Chol以及DSPE-PEG6000(添加量相对于总脂质量而言为10摩尔％)添加于叔丁醇，制备出脂质的醇溶液。其它操作与实施例8-1相同，从而制造脂质颗粒。
＜实施例14-2.体内的基因抑制试验＞
将MDA-MB-231人乳腺癌细胞悬浮液(1.0×107cells/100μL PBS)移植于BALB/cnu/nu小鼠皮下，饲养至肿瘤体积成为150mm3。从小鼠尾静脉给与脂质颗粒溶液(包含siRNA20μg)，饲养了96小时。摘出肿瘤，使用TRIzol试剂(Thermo Fisher SCIENTIFIC公司制造)，提取总RNA。由总RNA合成了cDNA。将cDNA作为模板，利用实时荧光定量PCR对PLK1 mRNA量进行了定量。
结果示于图17。可知，使用本发明的磷脂获得的脂质颗粒在肿瘤中诱导RNA干扰效果。
Claims (15)
1.一种由通式(1)表示的磷脂，
式中，R1以及R2相同或不同，表示链式烃基，m表示1或2，n表示1或2，p表示1～4的整数。
2.根据权利要求1所述的磷脂，其中，所述链式烃基为不饱和链式烃基。
3.根据权利要求1或2所述的磷脂，其中，所述链式烃基的碳原子数为12～24。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的磷脂，其中，所述m以及所述n均为2。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的磷脂，其中，所述p为1或2。
6.一种脂质颗粒，其含有权利要求1～5中任一项所述的磷脂，即磷脂A。
7.根据权利要求6所述的脂质颗粒，其内包药物。
8.根据权利要求7所述的脂质颗粒，其中，所述药物为聚核苷酸。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的脂质颗粒，其进一步含有胆固醇。
10.根据权利要求6～9中任一项所述的脂质颗粒，其中，所述磷脂A为具有不饱和链式烃基的磷脂，并且，进一步含有具有饱和链式烃基的磷脂，即磷脂B。
11.根据权利要求10所述的脂质颗粒，其中，相对于100摩尔所述磷脂A，所述磷脂B的含量为30～70摩尔。
12.一种脂质颗粒的制造方法，其包含如下工序：
将含有权利要求1～5中任一项所述的磷脂的醇溶液与含有水溶性药物的酸性水溶液进行混合。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，所述水溶性药物为聚核苷酸。
14.根据权利要求12或13所述的制造方法，其中，所述醇溶液是含有丁醇作为溶剂的溶液。
15.一种医药，其含有脂质颗粒，所述脂质颗粒含有权利要求1～5中任一项所述的磷脂以及药物。
Applications Claiming Priority (3)
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