CN110496232A - 磁性-金二聚体多功能纳米探针及其制备方法、应用 - Google Patents

磁性-金二聚体多功能纳米探针及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磁性‑金二聚体多功能纳米探针，该纳米探针由一个聚乙二醇(PEG)修饰的金(Au)纳米粒子，和一个聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的四氧化三铁超顺磁纳米粒子，通过N‑乙酰‑L‑半胱氨酸(NAC)偶联组成，并且形状为葫芦形；还公开了一种磁性‑金二聚体多功能纳米探针及应用。本发明通过NAC交联剂将金纳米粒子和超顺磁纳米粒子偶联为二聚体，有可操作性强、可批量生产、重复性高等优点，具有很高的实用价值。

Description

磁性-金二聚体多功能纳米探针及其制备方法、应用
技术领域
本发明属于医用纳米材料和纳米生物医学技术领域，具体涉及一种磁性-金二聚体多功能纳米探针及其制备方法、应用。
背景技术
纳米材料由于具有宏观、介观尺度材料一系列不具备的光、电、磁、声性质，在医学、能源、机械、交通、航天、农业等领域具有重要的应用前景。近些年来，由于科学发展和技术进步，人们对微纳米尺度材料的操控能力越来越精准，一系列具有优异特性的先进功能材料也被不断开发出来。
在肿瘤诊疗领域，一个重要的研究领域就是对肿瘤细胞的精准监测和高效杀灭。目前，使用较多的是生物荧光标记来在细胞水平监测肿瘤的产生、转移。然而，现今采用的有机染料分子具有光化学稳定性差、生物相容性差等优点。另一方面，在肿瘤治疗领域，临床采用手术切除、放射治疗和化学治疗等主流技术手段。这些治疗方式均有各种各样的缺点，诸如副作用大、易复发、肿瘤细胞易转移等。因此，开发针对肿瘤细胞具有诊断、治疗多功能的纳米探针具有重要的灵床意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针及其制备方法、应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针，该纳米探针由一个聚乙二醇(PEG)修饰的金(Au)纳米粒子，和一个聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的四氧化三铁超顺磁纳米粒子，通过N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)偶联组成，并且形状为葫芦形。
上述方案中，所述聚乙二醇的分子量为100～10000；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为8000～1000000。
本发明实施例还提供一种根据据上述方案所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1，金纳米粒子的修饰：将金纳米粒子的分散液加入到PEG溶液中，搅拌反应，通过超滤膜过滤后，重新分散在PBS缓冲液中，获得Au-PEG的PBS分散液；
步骤2，磁性纳米粒子的修饰：将Fe3O4纳米粒子的分散液加入到PVP溶液中，搅拌反应，离心提纯，重新分散在PBS缓冲液中，获得Fe3O4-PVP的PBS分散液；
步骤3，金纳米粒子和磁性纳米粒子的偶联：将所述Au-PEG的PBS分散液和Fe3O4-PVP的PBS分散液逐次加入到NAC溶液中，搅拌反应，控制温度；通过超滤膜过滤后，重新分散在PBS缓冲液中，获得Au-Fe3O4二聚体的PBS分散液。
上述方案中，所述步骤1中，所述金纳米粒子的尺寸范围为5～100nm，表面基团为氨基、羧基、酰胺基；所述聚乙二醇的分子量为100～10000；是超滤膜的截留分子量(MWCO)为300～50000。
上述方案中，所述步骤1中，金纳米粒子分散液的浓度为1～20mmol/L；PEG溶液的浓度为0.01～20mol/L；所述金纳米粒子和PEG溶液混合时，金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:1～1:200；搅拌反应的时间为0.1～2h；所述Au-PEG的PBS分散液中，Au纳米粒子的浓度为1～100mmol/L。
上述方案中，所述步骤2中，Fe3O4纳米粒子的尺寸为15～150nm，表面基团羟基、羧基、氨基；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为8000～1000000；
上述方案中，所述步骤2中，Fe3O4纳米粒子分散液的浓度为1～20mmol/L；PVP溶液的浓度为0.1～200mol/L；Fe3O4纳米粒子和PVP溶液混合时，Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:1～1:100；搅拌反应的时间为0.5～10h；离心时转速范围为5000～10000rpm，时间为0.2～1h；所述Fe3O4-PVP的PBS分散液中，Fe3O4纳米粒子的浓度为1～100mmol/L。
上述方案中，所述步骤3中，NAC溶液的浓度为0.1～100mmol/L；所述超滤膜的截留分子量(MWCO)为300～50000。
上述方案中，所述步骤3中，Au-PEG的PBS分散液和Fe3O4-PVP的PBS分散液逐次加入到NAC溶液时，次序为Au-PEG先与NAC溶液混合搅拌，再加入Fe3O4-PVP混合搅拌；混合时，Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:0.01～1:100；Au-PEG与NAC的摩尔比为1:1～1:100；搅拌反应的温度为60～80℃，反应时间为0.5～10h。
本发明实施例还提供制备方法制备的磁性-金二聚体多功能纳米探针，作为磁共振成像造影剂、光热诊疗剂或者纳米载体的用途。
与现有技术相比，本发明通过NAC交联剂将金纳米粒子和超顺磁纳米粒子偶联为二聚体，有可操作性强、可批量生产、重复性高等优点，具有很高的实用价值。
附图说明
图1为本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备流程图；
图2为本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针的磁滞回线；
图3为本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针对正常乳腺细胞毒性图；
图4为本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针在光照和交变磁场下的温度变化曲线；
图5为本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针在光照下的温度变化曲线；
图6为本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针的磁共振(T2-weight)成像效果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针，由一个聚乙二醇(PEG)修饰的金(Au)纳米粒子，和一个聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的四氧化三铁超顺磁纳米粒子，通过N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)偶联组成，并且形状为葫芦形。
所述聚乙二醇的分子量为100～10000，；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为8000～1000000。
本发明提供的多功能纳米探针具有金纳米粒子的光热治疗、荧光增强、拉曼增强和吸收增强效果，以及四氧化三铁纳米粒子的超顺磁性、磁热和光热效果，可以同时实现磁共振成像造影、磁热治疗、光热治疗；如果将本纳米探针作为载体，进一步可以实现荧光增强、药物输送等功能；
此外，本发明提供的二聚体多功能纳米探针具有优良的生物相容性，可以用于生物医学研究和应用。
本发明实施例还提供一种磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
(1)金纳米粒子的修饰：
将金纳米粒子的分散液加入到PEG溶液中，搅拌反应，使用超滤膜过滤，重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-PEG的PBS分散液；
具体地，将浓度为1～20mmol/L的金纳米粒子(尺寸为5～100nm，表面基团为氨基、羧基、酰胺基)分散液加入到浓度为0.01～20mol/L的PEG溶液中(分子量为100～10000)，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:1～1:200，搅拌，反应时间为0.1～2h；使用截留分子量(MWCO)为300～50000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为1～100mmol/L。
(2)磁性纳米粒子的修饰：
将Fe3O4纳米粒子的分散液加入到PVP溶液中，搅拌反应，离心提纯，重新分散在PBS缓冲液中，得到Fe3O4-PVP的PBS分散液；
具体地，将浓度为1～20mmol/L的Fe3O4纳米粒子(尺寸为15～150nm，表面基团羟基、羧基、氨基)分散液加入到浓度为0.1～200mol/L PVP溶液中(分子量为8000～1000000)，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:1～1:100，搅拌，反应时间为0.5～10h；使用离心机(转速5000～10000rpm)离心0.2～1h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为1～100mmol/L。
(3)金纳米粒子和磁性纳米粒子的偶联：
将Au-PEG的PBS分散液和Fe3O4-PVP的PBS分散液逐次加入到NAC溶液中，搅拌反应，控制温度；然后使用超滤膜过滤，重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体的PBS分散液。
具体地，将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到浓度为0.1～100mmol/L的NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:1～1:100，控制温度为60～80℃，搅拌反应时间为0.5～10h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:0.01～1:100，搅拌反应时间为0.5～10h；使用截留分子量(MWCO)为300～50000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
以下通过实施例对优选实施方式作具体阐述。
实施例中，所选的Au纳米粒子的尺寸为40nm左右，四氧化三铁的尺寸为40nm左右；未修饰之前，Au纳米粒子分散液的浓度为1mmol/L，Fe3O4纳米粒子分散液的浓度为5mmol/L；PEG的分子量为400，PVP的分子量为10000，NAC的浓度为10mmol/L。
实施例1：
(1)将金纳米粒子(表面基团为氨基、羧基、酰胺基)分散液加入到浓度为0.01～20mol/L的PEG溶液中，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:1～1:200，搅拌，反应时间为0.1～2h；使用截留分子量(MWCO)为300～50000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为1～100mmol/L。
(2)将Fe3O4纳米粒子(表面基团羟基、羧基、氨基)分散液加入到浓度为0.1～200mol/L PVP溶液中，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:1～1:100，搅拌，反应时间为0.5～10h；使用离心机(转速5000～10000rpm)离心0.2～1h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为1～100mmol/L。
(3)将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:1～1:100，控制温度为60～80℃，搅拌反应时间为0.5～10h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:0.01～1:100，搅拌反应时间为0.5～10h；使用截留分子量(MWCO)为300～50000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
实施例2：
(1)将金纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.01mol/L的PEG溶液中，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:10，搅拌，反应时间为1h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为10mmol/L。
(2)将Fe3O4纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.1mol/L PVP溶液中，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:20，搅拌，反应时间为1h；使用离心机(转速8000rpm)离心0.5h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为5mmol/L。
(3)将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:10，控制温度为60℃，搅拌反应时间为0.5h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:1.1，搅拌反应时间为0.5h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
实施例3：
(1)将金纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.2mol/L的PEG溶液中，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:10，搅拌，反应时间为1h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为10mmol/L。
(2)将Fe3O4纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.2mol/L PVP溶液中，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:20，搅拌，反应时间为1h；使用离心机(转速8000rpm)离心0.5h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为5mmol/L。
(3)将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:10，控制温度为60℃，搅拌反应时间为0.5h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:1.1，搅拌反应时间为0.5h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
实施例4：
(1)将金纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.02mol/L的PEG溶液中，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:15，搅拌，反应时间为1h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为10mmol/L。
(2)将Fe3O4纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.2mol/L PVP溶液中，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:20，搅拌，反应时间为1.5h；使用离心机(转速8500rpm)离心0.5h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为5mmol/L。
(3)将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:10，控制温度为60℃，搅拌反应时间为0.5h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:1.1，搅拌反应时间为0.5h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
实施例5：
(1)将金纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为1mol/L的PEG溶液中，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:15，搅拌，反应时间为1h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为10mmol/L。
(2)将Fe3O4纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为1mol/L PVP溶液中，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:10，搅拌，反应时间为1.5h；使用离心机(转速8500rpm)离心1h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为5mmol/L。
(3)将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:10，控制温度为60℃，搅拌反应时间为0.5h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:1.1，搅拌反应时间为0.5h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
实施例6：
(1)将金纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.02mol/L的PEG溶液中，控制金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:8，搅拌，反应时间为1h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，使Au-PEG的浓度为10mmol/L。
(2)将Fe3O4纳米粒子(表面基团羧基)分散液加入到浓度为0.2mol/L PVP溶液中，控制Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:12，搅拌，反应时间为1.5h；使用离心机(转速8500rpm)离心0.5h；产物分散在PBS缓冲液中，使Fe3O4-PVP的浓度为5mmol/L。
(3)将步骤(1)得到的Au-PEG的PBS分散液加入到NAC溶液中，控制Au-PEG与NAC的摩尔比为1:10，控制温度为60℃，搅拌反应时间为0.5h；然后加入步骤(2)得到的Fe3O4-PVP的PBS分散液，控制Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:1.1，搅拌反应时间为0.5h；使用截留分子量(MWCO)为4000的超滤膜过滤，产物重新分散在PBS缓冲液中，得到Au-Fe3O4二聚体纳米探针的PBS分散液。
实施例7：
以与实施例1基本相同的方式，不同之处在于，将步骤(3)中的搅拌温度换成65℃。
所述磁性-金二聚体多功能纳米探针的性能测试：
使用振动样品磁强计对实施例1得到的探针进行磁化强度测试，结果如图2所示。可以看到，探针的磁滞回线矫顽力为0，显示了超顺磁性；且其饱和磁化强度大于1emu/g，具有优良的超顺磁性。
采用本领域公知的方法对实施例2得到的探针进行细胞毒性测试，结果如图3所示；可以看到，在使用浓度不高于3.2μmmol/L的探针与乳腺细胞孵育24h后，细胞的存活率高于80％，表明探针具有优良的生物相容性。
采用本领域公知的方法，用交变电磁场发生仪(400KHz,6.3kA/m)处理实实施例3得到的探针，测试其温度变化，结果如图4所示。当处理时间超过20min时，温度上升45℃，说明本发明得到的纳米探针具有良好的磁热效果。
测试实施例4得到的磁性纳米探针的光照下的升温曲线，结果如图5所示。在光照20min之后，温度上升25℃，说明本发明得到的纳米探针具有良好的光热效果。
采用本领域公知的方法对实施例5制得的探针的磁共振T2成像，结果如图6所示。可以看到本发明得到的磁性纳米探针具有良好的磁共振成像造影功能。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种磁性-金二聚体多功能纳米探针，其特征在于，该纳米探针由一个聚乙二醇(PEG)修饰的金(Au)纳米粒子，和一个聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的四氧化三铁超顺磁纳米粒子，通过N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)偶联组成，并且形状为葫芦形。
2.根据权利要求1所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为100～10000；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为8000～1000000。
3.一种根据据权利要求1或2所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1，金纳米粒子的修饰：将金纳米粒子的分散液加入到PEG溶液中，搅拌反应，通过超滤膜过滤后，重新分散在PBS缓冲液中，获得Au-PEG的PBS分散液；
步骤2，磁性纳米粒子的修饰：将Fe3O4纳米粒子的分散液加入到PVP溶液中，搅拌反应，离心提纯，重新分散在PBS缓冲液中，获得Fe3O4-PVP的PBS分散液；
步骤3，金纳米粒子和磁性纳米粒子的偶联：将所述Au-PEG的PBS分散液和Fe3O4-PVP的PBS分散液逐次加入到NAC溶液中，搅拌反应，控制温度；通过超滤膜过滤后，重新分散在PBS缓冲液中，获得Au-Fe3O4二聚体的PBS分散液。
4.根据权利要求3所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述金纳米粒子的尺寸范围为5～100nm，表面基团为氨基、羧基、酰胺基；所述聚乙二醇的分子量为100～10000；是超滤膜的截留分子量(MWCO)为300～50000。
5.根据权利要求3或4所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，金纳米粒子分散液的浓度为1～20mmol/L；PEG溶液的浓度为0.01～20mol/L；所述金纳米粒子和PEG溶液混合时，金纳米粒子和PEG的摩尔比为1:1～1:200；搅拌反应的时间为0.1～2h；所述Au-PEG的PBS分散液中，Au纳米粒子的浓度为1～100mmol/L。
6.根据权利要求5所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，Fe3O4纳米粒子的尺寸为15～150nm，表面基团羟基、羧基、氨基；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为8000～1000000。
7.根据权利要求6所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，Fe3O4纳米粒子分散液的浓度为1～20mmol/L；PVP溶液的浓度为0.1～200mol/L；Fe3O4纳米粒子和PVP溶液混合时，Fe3O4纳米粒子和PVP的摩尔比为1:1～1:100；搅拌反应的时间为0.5～10h；离心时转速范围为5000～10000rpm，时间为0.2～1h；所述Fe3O4-PVP的PBS分散液中，Fe3O4纳米粒子的浓度为1～100mmol/L。
8.根据权利要求7所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，NAC溶液的浓度为0.1～100mmol/L；所述超滤膜的截留分子量(MWCO)为300～50000。
9.根据权利要求8所述的磁性-金二聚体多功能纳米探针的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，Au-PEG的PBS分散液和Fe3O4-PVP的PBS分散液逐次加入到NAC溶液时，次序为Au-PEG先与NAC溶液混合搅拌，再加入Fe3O4-PVP混合搅拌；混合时，Au-PEG与Fe3O4-PVP纳米粒子的摩尔比为1:0.01～1:100；Au-PEG与NAC的摩尔比为1:1～1:100；搅拌反应的温度为60～80℃，反应时间为0.5～10h。
10.如权利要求3～9任意一项制备方法制备的磁性-金二聚体多功能纳米探针，作为磁共振成像造影剂、光热诊疗剂或者纳米载体的用途。
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