CN110494172B - 用于防止术后粘连的喷雾屏障以及防止术后粘连的方法 - Google Patents
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Abstract
一种由壳聚糖和海藻酸钠的聚电解质复合物构成的生物学可接受的手术屏障材料。所述壳聚糖以约40％至约60％的量被脱乙酰化并且分子量(Mw)为50,000g/mol至375,000g/mol。所述屏障材料可通过混合两种成分的材料系统而形成，其中，一种成分包含壳聚糖，另一成分包含海藻酸钠，并且将这样的混合物朝向需要该材料的手术位点施用(例如，通过空气辅助的喷嘴)。从而，将在原位形成壳聚糖和海藻酸钠的聚电解质复合物。可在单个成分中提供合适的离子交联剂，例如，在壳聚糖成分中提供氯化钙并在海藻酸钠成分中提供三聚磷酸钠。
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本申请是基于并要求2017年4月6日提交的美国临时申请US62/482,294的优先权权益，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
政府权利
本发明是在NIH I期项目2 R44 GM074373-01，NIH II期项目2 R44 GM074373-02，NIH I期项目1 R43 GM105142-01和NIH II期项目5 R44 GM105142-03的政府支持下做出的。政府享有本发明的一些权利。
技术领域
本文公开的实施方式总体上涉及防止手术位点术后形成粘连的喷雾材料。
背景技术
手术、外伤、感染或其他形式的炎症中对组织的损伤将会引起伤口愈合的开始。如果伤口愈合的初始阶段沉积的纤维蛋白基质形成与邻近组织的永久接触，那么纤维蛋白基质可形成将会捕获成纤维细胞和间皮细胞的纤维链，直至该纤维链发育成坚固的血管化的粘连。术后(例如，腹部内手术)粘连的形成造成严重的健康风险并且被认为是小肠梗阻和女性不孕症的主要原因。防止这些粘连形成的方法目前仅限于效率较低的会被快速再吸收的液体治疗，或固体屏障膜，该固体屏障膜难以放置并且通常仅限于用于切口位点，这最终会留下大量未受到保护的腹部内含物。
因此，亟需一种能够有效防止在手术位点术后形成这样的组织粘连的屏障材料。本文公开的实施方式满足了这样的需求。
发明内容
总体上，本文公开的实施方式涉及喷雾水凝胶屏障，其粘附至例如患者的腹腔的内部组织，防止患病的体内表面发生粘连。本文公开的屏障凝胶主要基于两种天然生成的生物聚合物的相互作用，所述两种天然生成的生物聚合物一同形成聚电解质复合物并与离子交联剂连接以提高所得到的凝胶的整体性。本文公开的屏障凝胶既是生物相容性的也是生物可降解的，并且相对于目前商售的防粘连产品提供更完全的防护。所述屏障凝胶通过同时将两种组分喷在受伤组织或干组织上来施用。在相互作用之后，水凝胶开始形成，在不到1分钟的时间内发生离子交联。在施用过程中，由于喷雾成分中的一种具有颜色，所以，喷雾成分容易显现并且因此喷雾成分的使用可满足腹腔镜检查应用和开腹手术的需要。
在完全考虑了下文对优选的示例性的实施方式的具体描述之后，本发明的这些和其他方面将会变得更加明显。
附图说明
参考如下附图，其中：
图1是显示浸没在PBS或溶菌酶溶液中的水凝胶制剂样品的质量损失数据的图，其表明样品在28天窗口时间内完全降解。
图2A和图2B是显示粘连评分(图2A)和成比例的粘连评分(图2B)的柱状图，其表明了使用空气辅助喷嘴局部施用喷雾水凝胶材料(在两个受伤位点上均包含水凝胶材料)使得初级粘连的发生率和强度在统计学上显著降低；其中，使用空气辅助喷嘴施用水凝胶使得初步粘连的发生率和强度在统计学上显著降低，并且在在先制剂中看到不再诱发二次粘连增加。上述结果体现了n＝10只大鼠/组的粘连分数(图2A)和成比例的粘连分数(图2B)。统计学上的显著性通过威尔科克森秩和检验(Wilcoxon Rank Sum Test)界定为p<0.05。
图3A和图3B是显示粘连评分(图3A)和成比例的粘连评分(图3B)的柱状图，其表明了喷雾水凝胶材料的完全施用(在受伤位点和邻近组织上施用水凝胶材料)相对于局部施用产生略微改善；其中，水凝胶的完全施用(包括围绕受伤组织的那些表面)产生略微改善，甚至与产品的局部施用相比。上述结果体现了n＝10只大鼠/组的粘连评分(图3A)和成比例的粘连评分(图3B)。统计学上的显著性通过威尔科克森秩和检验(Wilcoxon Rank SumTest)界定为p<0.05。
具体实施方式
本文公开的喷雾屏障材料必须包括壳聚糖成分和海藻酸钠成分。每个成分可单独提供并随后使用合适的雾化喷雾系统在施用于期望的组织位点之前立即混合。如果各个成分的混合通过雾化喷雾系统完成，那么大气或惰性气体(例如，二氧化碳(CO2))可在约5psi至约15psi(通常10psi(+/-3psi))的雾化压力下用作雾化介质。
喷雾屏障材料的每个成分将在下文进一步描述。
A.壳聚糖成分
壳聚糖是衍生自甲壳素的线性多糖，甲壳素是在虾和螃蟹的外骨骼中发现的生物聚合物并且也是由一些真菌来源生成的生物聚合物。壳聚糖由甲壳素通过N-乙酰基转化为氨基基团而生成并且在稀酸溶液中是可溶的。质子化的胺基赋予壳聚糖聚阳离子性质，该聚阳离子性质可促进对组织的粘膜粘附并且产生与带有负电荷的离子的受控的相互作用。
可用于实施本文公开的屏障材料的壳聚糖可为粉末形式，商业上购自多种来源。商业获得的壳聚糖经历了如下控制加工工艺，从而获得具有40％至60％的脱乙酰化的壳聚糖，进而提供所需的水溶性。
对于这种加工工艺而言，将壳聚糖悬浮于50％氢氧化钠溶液中，对该溶液进行氮气吹扫并加热至120℃持续2.5小时。随后过滤壳聚糖并进行漂洗至中性，得到95％脱乙酰化的壳聚糖。在这种脱乙酰化处理之后，壳聚糖可易于溶于2％w/v稀酸溶液(0.1摩尔)中。随后滴加0.75％v/v的乙酸酐并且搅拌一小时以诱导壳聚糖再乙酰化至40％至60％脱乙酰化。在添加3-4x体积的丙酮进行沉淀之后，对壳聚糖进行离心处理以从溶液中分离出壳聚糖并将颗粒化的处理后的壳聚糖产品冻干，从而生成水可溶的粉末。
脱乙酰化作用和再乙酰化作用的加工可使用高分子量(Mw＝310–
375kDa)，中等分子量(Mw＝190–310kDa)以及低分子量(Mw＝50–190kDa)的壳聚糖来完成。一阶导数紫外可见表征方法可用于定量壳聚糖处理过程中乙酰化的程度。尽管乙酰化的初始程度不同，但是已经确定了，首次脱乙酰话处理使得几乎所有壳聚糖样品达到95％脱乙酰化水平，此后0.75％的乙酸酐再乙酰化处理一致地产生脱乙酰化水平为40％至60％的壳聚糖样品。再乙酰化处理之后，低分子量壳聚糖难以沉淀和收集。中等分子量和高分子量壳聚糖通常易于收集。因为中等分子量的壳聚糖已表现出在以0.5％-1.5％w/v的浓度条件下溶于去离子水时形成具有最理想的性质的水凝胶，因此，优选地，中等分子量壳聚糖经历脱乙酰化-再乙酰化处理。壳聚糖产品应当具有50,000g/mol至375,000g/mol的分子量(Mw)。
壳聚糖成分和/或海藻酸钠成分可带有合适的添加剂，例如，抗真菌剂，着色剂，交联剂，治疗剂等等。例如，苯甲酸钠优选地被包括在两种成分中以防止溶液中的霉菌生长。
氯化钙也可包括在壳聚糖成分溶液中以作为离子交联剂，从而改善混合后的屏障材料的凝胶化。钙离子不与溶液中的壳聚糖发生相互作用，但是在与海藻酸钠成分混合之后，随后钙将充当海藻酸盐的相对较强的离子交联剂。该离子交联产生带有在愈合过程中使得受伤组织物理上彼此分隔所必需的物理性质的凝胶。存在于壳聚糖成分溶液中的氯化钙的量为基于总溶液重量低于2wt％，例如，0至2wt％，约1wt％至约1.5wt％氯化钙含量对于实现用于凝胶物理性质而不阻碍合适时间窗(例如，14天至28天)内的降解的最佳交联而言尤其优选。
B.海藻酸盐成分
海藻酸钠是海藻酸的钠盐，通常称为海藻酸盐，其是在海藻的细胞壁中发现的阴离子多糖。海藻酸盐是线性共聚物，其是水可溶的并且与钙联合形成离子交联的聚合物网络。海藻酸盐作为增稠剂广泛用于食品和药物工业。海藻酸盐应当具有约75,000g/mol至约500,000g/mol的分子量。
海藻酸盐和壳聚糖彼此联合形成聚电解质复合物，其中，壳聚糖中的胺基基团上的正电荷与海藻酸盐上的带有负电的羧基基团联合形成多聚联合以及凝胶化反应。壳聚糖成分溶液中包括的离子交联剂(例如，与海藻酸盐发生相互作用的氯化钙)以及海藻酸盐成分溶液中包含的三聚磷酸钠(例如，与壳聚糖发生相互作用)用于进一步加强所得到的凝胶的整体性。海藻酸钠以0-2％w/v的浓度在略微加热和搅拌条件下易于溶解于水。在溶液中存在的海藻酸钠成分的量为约0.25％w/v至约0.5％w/v时，已发现作为增稠剂的海藻酸钠成分是这些溶液中最可用于期望的喷雾应用的。
三聚磷酸钠(NaTPP)是聚磷酸戊阴离子的钠盐。在存在有多个阴离子电荷的情况下，NaTPP充当壳聚糖的强离子交联剂，但是在喷雾施用之前其不与溶液中的海藻酸盐发生相互作用。已确定基于海藻酸盐成分溶液的总重量的约0.5wt.％至约1.5wt.％的NaTPP浓度形成具有期望的整体性的凝胶。
亚甲基蓝是在溶于水时产生蓝色溶液的深绿色粉末。亚甲基蓝是常用处方泌尿镇痛药/抗感染药物的成分并且其已被表明有助于防止手术后粘连形成。亚甲基蓝用于喷雾屏障材料中，作为视觉辅助，使得外科医生能够从视觉上确定在哪些地方喷涂有凝胶而哪些组织仍然未受到保护。用作海藻酸盐成分溶液中的视觉标志物的亚甲基蓝的量通常小于约0.01wt.％(基于溶液总重量)。在该水平下，提供使喷涂的凝胶显现所需的足够的蓝色。还可使用满足需求的其他生物学可接受的着色剂，例如，二甲基-亚甲基蓝，其提供较浅的紫色。
实施例
下表1显示的下列制剂可用于获得根据本发明的喷雾凝胶屏障材料。
如上表1所示，制剂中最终壳聚糖含量为0.25％至0.75％，海藻酸盐含量为0.5％至0.125％，氯化钙含量为5％至0.25％，三聚磷酸钠含量为5％至0.25％并且亚甲基蓝含量为0.05％至0.005％。其他添加剂包括二甲基亚甲基蓝和苯甲酸钠。在下文讨论的动物模型中进一步测试了表1中的制剂12-959-124,53-989-06,和54-1089-37。
实施例1——体外测试：
对于各个测试制剂的第一轮分析而言，将样品注射至塑料称量皿中并使其在分析前进行凝胶化和交联持续1分钟。随后，通过倾斜称量皿并向形成的凝胶中戳入镊子来分析凝胶的粘着性质和粘附性质。
通过将凝胶喷涂至两片温热至37℃的新鲜牛肝脏上来评价组织粘附性质。使凝胶交联1分钟，随后使两个涂覆有凝胶的表面彼此接触。因为上面一片组织相对于下面一片组织的表面侧向滑动，所以将轻微的压力施加于上表面。对两层凝胶之间的相互作用进行分析以评价凝胶对其自身的粘着以及凝胶对施加了该凝胶的组织的粘附。已测定，虽然高浓度(1.5％)的交联剂提供带有更大的粘着力的更强的凝胶，但是其无法刺激组织粘附增加，凝胶会在压力作用下从肝脏表面脱落并集中形成较大的凝结块。通过更好的喷涂施用的较稀的制剂大部分仍然留在原来的位置，所施用的凝胶的至少较薄的涂层仍然留在每个组织表面上。
两种未发生反应的成分的细胞相容性，喷涂和凝胶化之后混合的未发生反应的成分流走，得到最终凝胶制剂12-959-124(1.5％MMW RA-DA壳聚糖+1.5％CaCl2,0.5％海藻酸盐+0.01％亚甲基蓝+1.5％NaTPP,以及0.5％海藻酸盐+0.1％苯甲酸钠+1.5％NaTPP)。在测试之前通过过滤对溶液进行灭菌。将500μL的每个溶液样品注射至含有L929小鼠成纤维细胞的六孔平板的中心，所述L929小鼠成纤维细胞的浓度为100,000个细胞/孔，在注入溶液样品前24小时接种。为了产生凝胶，将250μL的各个溶液注射至微离心管中并将得到的凝胶使用灭菌镊子放置在接种有细胞的孔的中心。在加入各个成分之后4天对细胞进行成像，已确定，与最终凝胶接触的细胞发生汇合并易于生长，而与单独的海藻酸盐成分接触的那些细胞令人惊讶地稀少。尽管在未发生反应的海藻酸盐样品中缺乏细胞的这种汇合，但是没有迹象显示这些样品中存在固有毒性。
通过将3mL凝胶注射至含有PBS(对照)或1.5μg/mL溶菌酶溶液的锥形管中测试制剂12-959-124的降解。将样品储存在37℃下并在28天的过程中每周分析质量损失。如图1的图所表明的，预期在28天内发生降解并从体内清除。
实施例2——体内测试：
在活体动物上进行体内实验之前，在先前宰杀的猪体内使用体外实验中被认为是最有望的制剂进行初步测试。简言之，暴露先前实验宰杀的猪的胃表面并涂覆各种不同的测试制剂。使凝胶溶液静置1至2分钟，随后使胃表面与邻近组织进行摩擦以模拟正常蠕动。在接触周围组织之后，定性评估凝胶保留在原位的能力。
在第一轮猪测试之后，选择制剂12-959-124用于进一步的大鼠模型的体内测试。使用喷雾施用器组件施用所述制剂，所述喷雾施用器组件是设计为施用生物药物材料的组件并可商业上购自Nordson Corporation，其设置有合适的喷嘴(即，使用混合喷嘴SA-3674的人工施用器系统或使用混合喷嘴SA-3652的空气辅助施用系统)。
(i)动物模型操作规程：
体内测试由弗吉尼亚大学(University of Virginia)的有经验的动物外科医生使用已有的检测受伤腹壁与盲肠表面之间的粘连形成的操作规程来进行。使用氯胺酮/异氟烷(Ketamine/Xlyazine)对大鼠进行麻醉并在腹壁和盲肠表面建立匹配的损伤。通过除去1cm x 2cm区域内的腹膜和相关的肌肉纤维建立腹壁损伤。通过使用纱布片进行100次擦拭在匹配的1cm x 2cm区域内除去浆膜鞘而形成盲肠损伤。受伤的区域暴露于空气15分钟而变干，并且随后留下未治疗的动物(对照)或使用根据本发明的水凝胶制剂喷涂各个受伤位点直至达到视觉上的覆盖而进行治疗的动物。在闭合之前，使得凝胶进行交联大约1分钟。治疗之后，将盲肠放置于腹壁受伤位点附近并且通过缝合和订书针关闭切口。包扎大鼠并分开圈养直至进行分析。
第七天宰杀动物并基于下表2所列的粘连评分系统进行分析。
对宰杀的动物的分析通过仔细地打开腹腔以防止破坏可能已形成的任何粘连而进行。通过宏观观察植入位点来表明凝胶滞留，组织反应性，炎症响应以及盲肠、腹壁和周围肠系膜，内脏和脂肪之间的粘连形成。虽然模型被设计为仅检测腹壁和盲肠表面之间的粘连形成(Ab-Cec，初步粘连)，但是还评估了腹壁和其他内部组织之间产生的粘连(Ab-Int)以及盲肠对其他内部组织的粘连(Cec-Int)，其称为二次粘连。每对组织的粘连根据受伤表面的覆盖程度(评分0-4)，所形成的粘连的粘性(评分0-3)以及所形成的粘连的类型(0-4)来表征。因此，每个组织对的组合的最大评分可为11。还检测了每组组织的“成比例的粘连评分”，其中，将由粘连覆盖的受伤表面的实际百分数(0-1)乘以粘连的粘性评分(0-3)。该分析结果产生每组组织的0-3的连续评分系统并且能够产生对各种不同的治疗组所形成的粘连的实际尺寸和强度的全面理解。
(ii)初步体内测试：
使用带有混合喷嘴SA-3674的来自Nordson Corporation的人工喷雾施用器，将制剂12-959-124(1.5％MMW 1xDA-RA壳聚糖/1.5％氯化钙和0.5％海藻酸钠/0.01％亚甲基蓝/1.5％三聚磷酸钠的1:1混合物)喷涂于受伤组织表面来进行初步动物测试。在动物的每个受伤位点上喷涂1-3mL每种凝胶。在七天的测试期间没有出现对植入产品的免疫反应或组织反应迹象。
未治疗的对照动物表现出持续形成初步粘连。对照组的平均初步粘连分数为5.75±2.43，并且平均总粘连分数为7.63±3.50。由根据本发明的喷雾水凝胶制剂治疗的那些样品表现出统计学上显著降低的初步粘连形成，平均初步粘连分数为1.63±2.60。然而，在受伤的盲肠表面出现显著增加的二次粘连形成，分数为3.50±2.19。治疗的动物的总粘连分数为5.44±2.63。所有这些分数在下表3中列出。
表3中列出的数据表明，采用根据本发明的喷雾水凝胶的治疗降低了腹壁和盲肠受伤位点之间形成的粘连的发生率和严重性。如前文所述，在盲肠表面和其他体内组织之间观察到二次粘连发生率的提高。假设这是由于大多数对照动物在腹壁和盲肠受伤位点之间形成初步粘连，使得这些组织因受伤位点已被占据而无法形成二次粘连。通过施用水凝胶材料有效防止初步粘连的形成，该表面自由形成二次粘连。没有合适的对照用于二次粘连形成。
(ii)二次体内测试：
在10psi条件下使用空气辅助喷嘴SA-3652可递送仅0.5mL至1.5mL的水凝胶并仍然可提供对两种受伤位点的充分覆盖。保护受伤组织表面所需的水凝胶总量的减少(从2-6mL降低至0.5-1.5mL)成功地使初步粘连形成减少并且盲肠表面上形成二次粘连的可能性不再增加，这是体内初步测试过程中的典型在先施用。如图2A和图2B显示的统计学分析所显示的，初步和总粘连的总粘连分数和成比例的粘连分数的降低是统计学上显著的。
为了更好地模拟体内实际施用，已测试了水凝胶的“完全施用”。在完全施用中，将水凝胶材料以1-2mL水凝胶总体积/动物的量喷涂(使用空气辅助喷嘴)至两种受伤表面和就在每个受伤位点周围的表面。施用的这种增加使得对腹壁的保护得到改善，降低了二次粘连的发生率并且维持了初步粘连的发生率和强度的统计学上的显著降低。与对照相比，对盲肠表面的二次粘连仍然是统计学上未发生改变的，并且总粘连分数再次显著降低(参见图3A至图3B)。
虽然已根据目前被认为是最实际的且优选的实施方式对本发明进行了描述，但是，应当理解的是本发明并不限于所公开的实施方式，相反，本发明意在涵盖本发明的实质和范围内所包括的各种不同的改良和等同布置。
Claims (11)
1.一种喷雾生物学可接受的手术屏障材料系统，其由以下构成：
(a)第一溶液，包括：
(a1)水溶性壳聚糖，所述壳聚糖以40％至60％的量被脱乙酰化，和
(a2)作为第一离子交联剂的氯化钙，以及
(b)第二溶液，包括：
(b1)海藻酸钠，和
(b2)作为第二离子交联剂的三聚磷酸钠，其中，
当所述第一溶液和第二溶液混合后，形成所述壳聚糖和海藻酸钠的聚电解质复合物，以及
所述第二溶液中的海藻酸钠通过所述第一溶液中的第一离子交联剂交联，并且所述第一溶液中的壳聚糖通过所述第二溶液中的第二离子交联剂交联。
2.如权利要求1所述的手术屏障材料系统，其中，所述壳聚糖的分子量Mw为50,000g/mol至375,000g/mol。
3.如权利要求1所述的手术屏障材料系统，其还包含着色剂。
4.如权利要求1所述的手术屏障材料系统，其中，所述第二溶液包括0.25％w/v至0.5％w/v的海藻酸钠，所述海藻酸钠的分子量为75,000g/mol至500,000g/mol。
5.如权利要求4所述的手术屏障材料系统，其中，所述第二溶液包含基于所述第二溶液总重量的0.5wt％至1.5wt％的三聚磷酸钠。
6.如权利要求3所述的手术屏障材料系统，其中，所述第二溶液包含所述着色剂，且基于所述第二溶液的总重量，其中所述着色剂以0.005wt％至0.05wt％的量存在于所述第二溶液中，所述着色剂为亚甲基蓝。
7.如权利要求1所述的手术屏障材料系统，其中，基于所述第一溶液的总重量，所述第一溶液包含1～2wt％的作为所述第一离子交联剂的氯化钙。
8.如权利要求7所述的手术屏障材料系统，其中，基于所述第二溶液的总重量，所述第二溶液包含0.5～1.5wt％的作为所述第二离子交联剂的三聚磷酸钠。
9.如权利要求1所述的手术屏障材料系统，其中，所述手术屏障材料系统还包括第一和第二注射器，其中所述第一和第二溶液的各自总量分别容纳在所述第一和第二注射器内。
10.如权利要求9所述的手术屏障材料系统，其中，所述手术屏障材料系统还包括与所述第一和第二注射器相关的混合末端，其中所述第一和第二溶液的各自总量可通过混合末端，从而在其中混合所述第一和第二溶液，从而形成壳聚糖和海藻酸钠的可喷雾聚电解质水凝胶复合物。
11.如权利要求10所述的手术屏障材料系统，其中，所述手术屏障材料系统还包括用于将所述壳聚糖和海藻酸钠的可喷雾聚电解质水凝胶复合物从所述混合末端向手术部位排出的装置。
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