CN110452214B - 一种可引发atrp聚合的环状碳酸酯单体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可引发atrp聚合的环状碳酸酯单体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可引发ATRP聚合的环状碳酸酯单体及其制备方法和应用；采用三羟甲基乙烷和丙酮制备(5‑甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基)甲醇；采用溴代异丁基酰溴与(5‑甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基)甲醇制备(5‑甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑5‑基)甲基‑2溴‑2‑甲基丙酸酯；在浓盐酸中处理制备2,2‑羟甲基溴代异丁酸丙酯；与氯甲酸乙酯反应得到甲基‑2‑溴‑2‑甲基丙酸(5‑(5‑甲基‑2‑羰基‑1，3‑二恶烷)基)酯。可以进行开环聚合，制备聚碳酸酯ATRP大分子引发剂，进一步用于引发烯类单体在聚碳酸酯骨架上的ATRP聚合，可制备多种功能性聚碳酸酯。

Description

一种可引发ATRP聚合的环状碳酸酯单体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新型的可引发原子转移自由基聚合(ATRP)的环状碳酸酯单体，甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯，及其制备方法和应用。本发明为新型功能性聚碳酸酯材料的开发提供了功能性新单体。
技术背景
脂肪族聚碳酸酯具有较好的生物相容性、生物可降解性和优良的机械性能，在生物医学领域得到广泛应用，如手术缝线、骨固定、药物释放以及抗菌等领域。但聚碳酸酯强的疏水性和不易功能化问题严重阻碍其应用，亟待开发聚碳酸酯功能化的方法。通过环状碳酸酯的开环聚合是目前制备脂肪族聚碳酸酯的重要方法，不仅具有聚合速率快、聚合条件温和等优点，还是制备功能性聚碳酸酯的有效方法。含有功能性反应基团的环状碳酸酯单体则是功能性聚碳酸酯制备的前提，目前有多种功能性环状碳酸酯单体被开发出来，如带有氨基、羟基、羧基、脲、聚乙二醇、二硫吡啶等活性官能团的环状碳酸酯，以便环状碳酸酯开环聚合后，通过这些反应性基团进一步键接功能单元，实现聚碳酸酯侧基的功能化。但这种提过侧链活性基团的接枝改性方法存在结构可控性差、难以精确设计以及仅限于活性基团间的反应等问题。
原子转移自由基聚合(ATRP)是一种可控聚合技术，可以合成分子量可控、分子量分布窄的各种聚合物。但由于缺乏可引发ATRP聚合的功能性环状碳酸酯单体，因此ATRP聚合方法还不能用于制备功能性聚碳酸酯。。因此，本发明提供了一种可引发ATRP的环状碳酸酯单体，甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯，给出了制备方法并证明该单体可引发ATRP聚合制备功能性聚碳酸酯的可行性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可引发ATRP的环状碳酸酯单体，甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯，以实现通过ATRP聚合使聚碳酸酯功能化，促进新功能性聚碳酸酯的开发和应用。
本发明是通过以下技术方案加以实现的：
一种可引发ATRP聚合的环状碳酸酯单体，所述的环状碳酸酯单体的结构如式I所示，为甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯，
Figure BDA0002124896050000021
所述的ATRP聚合是指原子转移自由基聚合。
本发明的环状碳酸酯单体的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用三羟甲基乙烷和丙酮反应制备(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇；
(2)采用溴代异丁基酰溴与(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇反应制备(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯；
(3)(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯在浓盐酸中处理制备2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯；
(4)2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯与氯甲酸乙酯反应得到甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯。
反应方程式如下式II：
Figure BDA0002124896050000022
每一步可以优选采用如下技术方案：
优选步骤(1)取1份质量的三羟甲基乙烷和3～4倍质量的丙酮，置于圆底烧瓶中，加入0.180～0.025倍质量的对甲基苯磺酸作为催化剂；常温下搅拌反应20～24h，待反应结束后，向溶液中加入0.04倍质量的三乙胺；随后，旋蒸除去未参加反应的丙酮；最后，在70～80℃条件下，减压蒸馏得到(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇；
优选步骤((2)取一份质量的(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和0.45～0.6倍质量的三乙胺，溶于4～5倍质量的四氢呋喃(THF)中，置于圆底烧瓶中；取0.75倍质量的溴代异丁基酰溴溶于1.25～1.5倍质量的THF中，在冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗将其逐滴滴入烧瓶中；随后，常温搅拌反应过夜；待反应结束后，用布氏漏斗抽滤除去沉淀。通过旋蒸的方法除去溶剂。最后，减压蒸馏得到(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯；
优选步骤(3)取一份质量的(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯和2.5倍质量的浓盐酸，置于圆底烧瓶中。常温条件下搅拌6～8h，旋蒸除去水后，减压蒸馏得到2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯；
优选步骤(4)取一份质量的2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯和等摩尔质量的氯甲酸乙酯，溶于5～7倍质量的THF中，置于圆底烧瓶中；冰水浴条件下，加入0.05倍质量的三乙胺，随后，在冰水浴条件下继续反应4～6h。反应结束后，用旋蒸的方法除去溶剂，然后用乙醚重结晶，得到(5-甲基-2-羰基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯(MTC-Br)。
所述环状碳酸酯单体MTC-Br可以进行开环聚合，制备聚碳酸酯ATRP大分子引发剂，进一步用于引发不同功能性的烯类单体在聚碳酸酯骨架上的ATRP聚合，便可制备功能性聚碳酸酯。
该环状碳酸酯单体开环聚合形成的聚碳酸酯ATRP大分子引发剂，用于引发阳离子烯类单体在聚碳酸酯骨架上的ATRP聚合，可制备阳离子型聚碳酸酯，用于药物、基因递送以及抗菌领域。
附图说明
图1：为MTC-Br的氢谱。从图中可见，δ＝1.16ppm为d(-CH3C(CH2O)2)甲基质子峰；δ＝1.96ppm为a(BrCHCH3)甲基质子峰；δ＝4.2ppm为b(CCH2O)为亚甲基质子峰；δ＝4.36ppm为c(-CH3C(CH2O)2)的亚甲基质子峰。
图2为MTC-Br的碳谱。从图中可见3-2(b)的碳谱上，δ＝17.09ppm为d(-CH3C(CH2O)2)季碳的化学位移；δ＝30.83ppm为h(BrCHCH3)伯碳的化学位移；δ＝32.85ppm为c(-CH3C(CH2O)2)伯碳化学位移；δ＝54.97ppm为g(CBr(CH3)2)季碳的化学位移；δ＝66.25ppm为e(OCH2(CCH2O)2)仲碳化学位移；δ＝73.16ppm为b(-CH3C(CH2O)2)仲碳化学位移；δ＝147.37ppm为a(OCOO)的碳化学位移；δ＝170.96ppm为f(OCO)的碳化学位移。以上结果表明，成功合成了MTC-Br。
图3：为P(MTC-co-MTC-Br)的1H-NMR谱图。P(MTC-co-MTC-Br)的特征峰在核磁谱图中都有所体现。其中，δ＝3.6ppm为聚乙二醇中亚甲基的质子峰；δ＝4.3ppm为聚碳酸酯链中亚甲基的质子峰；δ＝1.98ppm为MTC-Br中甲基的质子峰。结果表明，2-羰基-1,3-二恶烷(MTC)与MTC-Br成功开环共聚，为后面获得接枝聚合物提供了ATRP大分子引发剂。
图4为GMDM的1H-NMR谱图。图中除了P(MTC-co-MTC-Br)的核磁出峰，PDMAEMA的核磁峰也出现在图中。其中，δ＝2.2ppm为PDMAEMA中甲基的质子峰，证明GMDM的成功合成。
图5是用琼脂糖凝胶电泳法测试的GMDM纳米粒对siRNA的负载图。一定电压的作用下，siRNA会在琼脂糖凝胶电泳中移动形成白色条带，如果siRNA被绑定后，siRNA就不会移动，相应地，也就没有条带。如图5所示，当N/P≥5，GMDM-2纳米粒和GMDM-3纳米粒就可以完全负载siRNA。GMDM-1在N/P≥10时能完全负载siRNA。说明随着PDMAEMA长度的增加，GMDM聚合物的负载能力增强。
图6是GMDM/siRNA纳米复合物对荧光素酶的表达的抑制效率图。三个GMDM/siRNA纳米复合物均具有较高的抑制效率，在N/P＝15时，基因抑制效率都高于市售转染试剂Lipo。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。需要指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇的合成
取50g(0.33mol)三羟甲基乙烷和200ml丙酮，置于500ml的圆底烧瓶中。随后向烧瓶中加入1g对甲基苯磺酸作为催化剂。常温下搅拌反应24h。待反应结束后，向溶液中加入2ml三乙胺。随后，旋蒸除去未参加反应的丙酮。最后，在80℃条件下，减压蒸馏得到(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇。
实施例2(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯的合成
取40g(0.13mol)(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和19g(0.17mol)三乙胺，溶于200ml THF，置于500ml的圆底烧瓶。取30g(0.13mol)溴代异丁基酰溴溶于50mlTHF中，在冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗将其逐滴滴入烧瓶中。随后，常温搅拌反应过夜。待反应结束后，用布氏漏斗抽滤除去沉淀。通过旋蒸的方法除去溶剂。最后，在120℃条件下，减压蒸馏得到(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯。
实施例3 2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯的合成
取40g(0.13mol)(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯和100ml浓盐酸，置于250ml圆底烧瓶。常温条件下搅拌6h，旋蒸除去水后，在140℃条件下，减压蒸馏得到2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯。
实施例4甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯(MTC-Br)的合成取15g(0.056mol)2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯和6g(0.056mol)氯甲酸乙酯，溶于100mlTHF，置于250ml圆底烧瓶中。在冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗向烧瓶中加入1ml三乙胺，随后，在冰水浴条件下继续反应4h。反应结束后，用旋蒸的方法除去溶剂，然后用乙醚重结晶，得到(5-甲基-2-羰基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯(MTC-Br)。核磁共振方法表征MTC-Br结构，如附图1,2，证明MTC-Br的成功制备。
实施例5 MTC-Br开环聚合制备阳离子聚碳酸酯，聚乙二醇-b-聚碳酸酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N-二甲基)氨基乙酯(GMDM-1)
Figure BDA0002124896050000051
按照式III所示的路线合成，具体方法如下：
取1g(0.5mmol)PEG2k、2.0g(19.6mol)2-羰基-1,3-二恶烷和441mg(5-甲基-2-羰基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯，置于10ml schlink管中。抽真空充入氩气后向其中加入50mg辛酸亚锡。然后继续抽真空充氩气，循环三次之后将反应管置于130℃油浴锅中反应12h。待反应结束后，用5ml二氯甲烷溶解反应物。随后，将其滴加进200ml冰乙醚中。滴加结束后，用布氏漏斗抽滤得到沉淀并将其置于真空烘箱中烘干，得聚碳酸酯ATRP大分子引发剂P(MTC-co-MTC-Br)(GDM)(附图3)。
取2g(0.3mmol)GDM、7.06g(45mmol)DMAEMA、5ml DMF，并将其置于25ml schlink管中，随后向反应液中加入100μl N,N,N',N”,N”-五甲基二乙烯基三胺，抽真空充入氩气后向其中加入50mg溴化亚铜。然后继续抽真空充氩气，循环三次之后将反应管置于60℃油浴锅中反应24h。用蒸馏水透析后，冻干，得到聚合物GMDM-1，结构表征见附图4。
实施例6,7
按照实施例5的方法，改变DMAEMA用量，即可制备出不同长度侧链阳离子段的聚碳酸酯GMDM-2和GMDM-3。
核磁共振表征GMDM的结构，如图4及表1。
表1 GMDM聚合物的结构信息
Figure BDA0002124896050000052
a.Mw由GPC测得
实施例8 GMDM/siRNA纳米复合物制备
称取10mg GMDM-1(或GMDM-2、GMDM-3)溶于1ml THF中，在磁力搅拌条件下，采用蠕动泵以0.5ml/h的速度将1ml溶液缓慢的滴加到10ml的PBS溶液中，滴加结束后在常温条件下继续搅拌直至THF完全挥发为止。然后将纳米粒溶液定容为1mg/ml，并于4℃条件下储存待用。
取一定量的siRNA，按照既定的N/P取定量的GMDM纳米粒溶液，将两者迅速混合，充分混匀后静置15min，置于4℃条件下存储待用。其中，N/P是指聚合物中的N摩尔含量与siRNA中P摩尔含量之比。
实施例9琼脂糖凝胶电泳的测定
取200μg的siRNA，按N/P＝1、3、5、10、15取定量的GMDM纳米粒溶液，将其配制成GMDM/siRNA复合纳米粒溶液，随后用无酶水将其稀释定量至20μl。取1g琼脂糖和5μl EB并在加热的条件下将其溶于100ml的TAE缓冲液中，随后将溶液倾倒至模板中冷却形成琼脂糖凝胶板。将20μl GMDM/siRNA纳米复合物溶液加入制备好的琼脂糖凝胶胶孔中。在120V电压下持续加电20min。随后，将胶板置于紫外照相系统中拍摄得到电泳图谱，如图5。
实施例10 GMDM/siRNA纳米复合物的基因沉默效率
首先，将稳定表达Luciferase蛋白HepG2-luc细胞按5×104个细胞/孔的密度接种到24孔板中并向每个细胞孔中加入1ml DMEM，待细胞密度长至5×105个细胞/孔时，将孔中的DMEM吸出并向每孔中加入500μl Opti-MEM减血清培养基。然后，将100μl不同N/P的ETGN/1μg siRNA复合物溶液加入细胞孔中并将其置于培养箱中培养4h。之后，向每个细胞孔中再加入1ml DMEM并继续培养20h。待培养结束后，通过一定处理后检测每个孔的荧光强度。每个样品设3个复孔。阳性对照组为商品化试剂Lipofectamine 2000(Lipo 2000)。结果如图6。
本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种可引发ATRP聚合的环状碳酸酯单体，其特征是所述的环状碳酸酯单体的结构如式I所示，为甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯，
Figure FDA0003512160190000011
所述的ATRP聚合是指原子转移自由基聚合。
2.权利要求1所述的环状碳酸酯单体的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)采用三羟甲基乙烷和丙酮反应制备(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇；
(2)采用溴代异丁基酰溴与(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇反应制备(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯；
(3)(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯在浓盐酸中处理制备2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯；
(4)2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯与氯甲酸乙酯反应得到甲基-2-溴-2-甲基丙酸(5-(5-甲基-2-羰基-1，3-二恶烷)基)酯。
3.如权利要求2所述的环状碳酸酯单体的制备方法，其特征是所述步骤(1)方法是：取1份质量的三羟甲基乙烷和3～4倍质量的丙酮，置于圆底烧瓶中，加入0.180～0.025倍质量的对甲基苯磺酸作为催化剂；常温下搅拌反应20～24h；待反应结束后，向溶液中加入0.04倍质量的三乙胺；随后，旋蒸除去未参加反应的丙酮；最后，在70～80℃条件下，减压蒸馏得到(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇。
4.如权利要求2所述的环状碳酸酯单体的制备方法，其特征是所述步骤(2)方法是：取一份质量的(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲醇和0.45～0.6倍质量的三乙胺，溶于4～5倍质量的四氢呋喃(THF)中，置于圆底烧瓶中；取0.75倍质量的溴代异丁基酰溴溶于1.25～1.5倍质量的THF中，在冰水浴条件下，用恒压滴液漏斗将其逐滴滴入烧瓶中；随后，常温搅拌反应过夜；待反应结束后，用布氏漏斗抽滤除去沉淀； 通过旋蒸的方法除去溶剂；最后，减压蒸馏得到(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯。
5.如权利要求2所述的环状碳酸酯单体的制备方法，其特征是所述步骤(3)方法是：取一份质量的(5-甲基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯和2.5倍质量的浓盐酸，置于圆底烧瓶中；常温条件下搅拌6～8h，旋蒸除去水后，减压蒸馏得到2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯。
6.如权利要求2所述的环状碳酸酯单体的制备方法，其特征是所述步骤(4)方法是：取一份质量的2,2-羟甲基溴代异丁酸丙酯和等摩尔质量的氯甲酸乙酯，溶于5～7倍质量的THF中，置于圆底烧瓶中；冰水浴条件下，加入0.05倍质量的三乙胺，随后，在冰水浴条件下继续反应4～6h；反应结束后，用旋蒸的方法除去溶剂，然后用乙醚重结晶，得到(5-甲基-2-羰基-1,3-二恶烷-5-基)甲基-2溴-2-甲基丙酸酯。
7.如权利要求1所述的环状碳酸酯单体的应用，特征是环状碳酸酯单体进行开环聚合，制备聚碳酸酯ATRP大分子引发剂，用于引发烯类单体在聚碳酸酯骨架上的ATRP聚合，制备功能性聚碳酸酯。
8.如权利要求7所述的环状碳酸酯单体的应用，特征是环状碳酸酯单体开环聚合形成的聚碳酸酯ATRP大分子引发剂，用于引发阳离子烯类单体在聚碳酸酯骨架上的ATRP聚合，制备阳离子型聚碳酸酯，用于药物、基因递送以及抗菌领域。
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